Podcasts about ein einfluss

Elsäßer, Fabianwww.deutschlandfunk.de, CorsoDirekter Link zur Audiodatei

Limitless In dieser digitalisierten Welt erscheint die Anzahl der Möglichkeiten schier unbegrenzt. Diese Grenzenlosigkeit spiegelt sich beim Einkauf von Lebensmitteln, Kleidung, technischen Geräten oder auch in der Wahl eines Berufes wieder. Permanent und auf sämtlichen Kanälen werden Internetnutzer beschallt, bezirzt und mit Angeboten aller Art konfrontiert. Konzerne und Firmen geben sich die größte Mühe, dass eigene Unternehmen hip und ansprechend darzustellen. Gefühlt jeder zweite Spot greift die selben Themen auf und versucht sich am aktuellen Zeitgeist zu bedienen. Wir leben in einer entgrenzten und digitalisieren Gesellschaft. Alles und jeder ist potentielle Werbefläche. Wir werden andauernd, geradezu therapiert mit Werbung. Sich diesen Strukturen zu entziehen ist ein schwieriges Unterfangen, möchte man weiterhin im Netz agieren. Jedoch gibt es Mittel & Wege dieser Dauerbeschallung zu entgehen. Dafür muss man sich aber erst einmal über die unterbewusst stattfindende Manipulation bewusst werden. Welchen Effekt die Clips, Banner und Sprüche auf unser Bewusstsein allgemein haben, lässt sich schwierig bemessen und teilweise auch nur erahnen. Ein Einfluss ist aber auf jeden Fall vorhanden und darüber sollte man sich im klaren sein, wenn man unbeschwert durch die Weiten des Internets surft. Unser heutiger Gast ist Matchy. Bei ihm handelt es sich um eine wahre Szenegröße. Die Discographie dieses Berliner DJs & Produzenten zieren unzählige Releases auf namenhaften Labels und Plattformen. Auch im Live Geschäft ist Matchy eine angesagte Nummer. Dabei bespielt er Festivals und Clubs in ganz Deutschland und auch international ist er ein viel-gefragter Akt. Für seinen KataHaifisch Podcast hat Matchy nur das Beste vom besten zusammen gesammelt. Das Set versprüht einen frischen Wind, macht Lust auf mehr und ist wie geschaffen für letzten Sommertage dieses Jahres. Dankeschön

HINTERGRUND: Krebserkrankungen sind nach kardiovaskulären Erkrankungen die zweithäufigste Krankheitsgruppe überhaupt in der Medizin. Nach dem aktuellen Stand der Forschung entstehen Tumoren durch Fehlregulation von Proliferation und Differenzierung einzelner Zellen. Diese Vorgänge können in Tiermodellen nachgebildet werden. Eine besonders hohe Aussagekraft haben dabei Tiermodelle, bei denen durch Verwendung eines hybriden Onkogens spontan ein Tumor entsteht. Ein hybrides Onkogen ist aus einem organspezifischen Promotor und einem bekannten Onkogen zusammengesetzt und führt zur Tumorentwicklung in einem bestimmten Organ. Ein Beispiel hierfür sind CEA424/SV 40 large T-Antigen – transgene Mäuse, sie entwickeln reproduzierbar einen Tumor im Antrum des Magens. ZIELSETZUNG: An diesem Tiermodell sollten die Faktoren der organselektiven Entwicklung des Tumors aufgeklärt werden. Hypothesen hierzu waren einerseits, dass dies durch die Integration des Transgens verursacht ist, andererseits, dass im betroffenen Organ spezifische Stimulatoren wirken. Zudem sollte auf der Grundlage von Genexpressionsdaten der Phänotyp der Tumorzellen identifiziert werden. METHODEN: Zunächst wurde mit Walking-PCR die Integrationsstelle identifiziert. Darüber hinaus wurde mit RT-PCR gezielt die Expression von Genen untersucht, welche an der Regulation von Proliferation und Differenzierung des Magens beteiligt sind. Mikroarray-Analysen und ihre computergestützte Auswertung dienten zudem zur Erstellung von Genexpressionsprofilen für verschiedene Zeitpunkte der Tumorentwicklung. ERGEBNISSE: Das Transgen wurde auf dem Chromosom 4 der transgenen Mäuse lokalisiert. Ein Einfluss der Integrationsstelle auf die organspezifische Tumorentstehung konnte dabei nicht gesehen werden. Die Genexpressionsanalyse ergab, dass im Verlauf der Tumorentwicklung die Wnt-Signalkaskade hochreguliert ist. Dieser Signalweg ist als wichtiger Stimulator der Proliferation vor allem in Stammzellmilieus des Gastrointestinaltraktes bekannt. Weiterhin zeigte sich für die Differenzierungsfaktoren Ihh, Notch1 und Pdx1 sowie für das Hormon Gastrin mit fortschreitender Tumorentwicklung eine verminderte Expression, was auf einen Verlust bestimmter Differenzierungswege im Tumorgewebe schließen lässt. In den Genexpressionsprofilen zeigte sich ein neuroendokriner Phänotyp der Tumorzellen.

Die allogene Knochenmarks- bzw. Stammzelltransplantation wird seit den späten 70er Jahren als kurativer Behandlungsansatz bei myeloproliferativen Syndromen wie Leukämien und Lymphomen etabliert. Eine schwere und häufige (25-45%) Komplikation dieser Transplantation ist die Wirt-gegen-Spender-Erkrankung bzw. Graft-versus-Host Disease (GvHD). Die Erkrankung ist mit einer hohen Letalität von etwa 30% unter moderner Therapie verbunden und manifestiert sich häufig zunächst an der Haut. Eine zuverlässige und rasche Diagnosesicherung ist für die Früherkennung und adäquate Therapie der GvHD entscheidend. Leider ist die akute, das heißt binnen 100 Tagen nach Transplantation auftretende GvHD (aGvHD) von akuten Arzneimittelreaktionen (AR) klinisch und histologisch schwer zu unterscheiden. Etablierte Kriterien für diese Differentialdiagnostik existieren nicht. Die Feststellung des histologischen Schweregrads der aGvHD ist bislang eher untersucherabhängig, die des klinischen Schweregrads ist dermatologisch sehr grob und zur Verlaufskontrolle eher ungeeignet. Diese Punkte zu optimieren und einen Beitrag zur Aufklärung der Immunpathologie der aGvHD zu leisten waren die Hauptziele der vorliegenden Dissertation. Zwanzig Patienten mit klinisch gesicherter aGvHD nach allogener Knochenmarks- oder Blutstammzelltransplantation und dreizehn Patienten mit klinisch verifizierter AR wurden in die Studie aufgenommen. Die klinischen Befunde wurden nach dem etablierten Glucksberg-Score sowie dem neu entwickelten klinischen GvHD-Schweregrad-Score (GvHSco) klassifiziert. Zusätzlich wurden Hautproben entnommen und histopathologisch sowie immunhistochemisch (Expression von CD1a, CD2, CD11c, CD20, CD25, CD34, CD68, CD197, CD206, CD207, CD 208, CD209, CD303 und S100) analysiert. Klinische und histologische Ergebnisse wurden einzeln analysiert und miteinander korreliert. Zur besseren Beschreibung des klinischen Schweregrades der kutanen GvHD wurde der klinische GvHSco a priori entwickelt. Er bietet durch die Standardisierung und die hundertteilige Skala im Vergleich zum Glucksberg Score Vorteile bezüglich der individuellen Verlaufskontrolle. Als histologische Schweregradkriterien korrelierten epidermotrope lymphozytäre Infiltration und Kontinuitätsverluste der Basalmembran (Epidermolyse) am deutlichsten mit dem klinischen Schweregrad. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde auf der Basis des histologischen Scores nach Lerner durch Ergänzung des Kriteriums Epidermolyse und durch besondere Gewichtung des Kriteriums Lymphozyteninfiltration der Modifizierte Histologische Score zur Abschätzung des Schweregrads akuter GvHD (GvHiScore) entwickelt. Die Vorteile dieser modifizierten Klassifikation sind die genaue, Untersucher-unabhängige Definition und die feinere Stratifizierung der Schweregrade. So wird eine bessere inter- und intraindividuelle Differenzierbarkeit erreicht. Als differentialdiagnostische Parameter sprachen hohe Zahlen reifer T-Zellen (CD2+, CD45RA+) und Makrophagen (CD68+), Epidermolyse, Basalzellballonierung, junktionales lymphozytäres Infiltrat differentialdiagnostisch für aGvHD, eosinophiles Infiltrat jedoch gegen eine aGvHD. Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen wurde der differentialdiagnostische Test DSHIG („Differentialdiagnostischer Score mittels Histopathologie und Immunhistochemie für akute Graft versus Host Disease“) entwickelt. Der Test errechnet sich aus der Addition sieben dichotomer Kriterien. Die retrospektive Analyse des DSHIG ergibt eine Testspezifität und -sensitivität von 95% für die Differentialdiagnose „Akute GvHD“ versus „Akutes Arzneiexanthem“. Der differentialdiagnostisch vielversprechende DSHIG sollte prospektiv validiert werden. Bei der Lupusband-positiven akuten GvHD zeigte sich ein histologisch besonders schweres Bild mit ausgeprägter Epidermolyse. Ein Einfluss quoad vitam oder auf den klinischen Schweregrad ließ sich nicht zeigen. Die Lupusband-positiven Fälle traten bevorzugt in der späteren Phase von aGvHD auf. Für den klinischen Schweregrad und das Ein-Jahres-Überleben bei aGvHD günstig waren hohe Zellzahlen von IDEC (CD206+/CD11c+), plasmazytoiden Dendritischen Zellen (BDCA-2+) und Mastzellen. Diese Zusammenhänge wurden bislang nicht an Hautbiopsien gezeigt und könnten klinisch bedeutsam sein. Die in dieser Arbeit an Hand einer kleineren Fallzahl retrospektiv erstellten Scores sollten in zukünftigen Untersuchungen mit höherer Patientenzahl unabhängig prospektiv validiert werden. Die Dynamik der kutanen GvHD könnte darüber hinaus mit weitern Methoden wie durchflußzytometrischer Analyse und Gewinnung von sequentiellen Hautproben im zeitlichen Verlauf analysiert werden.

Mit der vorliegenden Studie wurde am Beispiel der diabetischen Nephropathie und der Nephropathie beim Alport-Syndrom die Rolle des Chemokins "macrophage chemoattractant protein-1" (Mcp-1) bei der Progression der chronischen Niereninsuffizienz untersucht, da es die damit assoziierte Rekrutierung von Makrophagen in die Niere vermittelt und in Korrelation zum Erkrankungsstadium verstärkt exprimiert bzw. verstärkt im Urin ausgeschieden wird. Mcp-1-defiziente diabetische Mäuse zeigen zudem eine verlangsamte Progression. Eine therapeutische Blockade von Mcp-1 sollte daher die Infiltration von Makrophagen reduzieren und mit geringerer Nierenschädigung einhergehen. Mcp-1 wurde bei uninephrektomierten db/db-Mäusen mit fortgeschrittener diabetischer Nephropathie und bei Kollagen-IV-a3-defizienten Mäusen mit autosomal-rezessiver Alport-Nephropathie mit einem neuartigen Antagonisten, dem Spiegelmer mNOX-E36-3’PEG blockiert. Bei uninephrektomierten db/db-Mäusen führte die achtwöchige Behandlung mit dem Spiegelmer zu einer Reduktion der glomerulären Makrophagen um 40 % und der tubulointerstitiellen Makrophagen um 53 %. Dies war assoziiert mit einer signifikanten Reduktion glomerulärer und tubulointerstitieller Schäden sowie einer Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Daneben konnte die Expression von Mcp-1 und Ccr2 in der Niere signifikant reduziert werden. Bei Kollagen-defizienten Mäusen führte die sechs- bzw. dreiwöchige Behandlung zu einer Reduktion der glomerulären Makrophagen um 50 % und der tubulointerstitiellen Makrophagen um 30 %. Dies war jedoch weder mit einer Reduktion der Nierenschädigung oder der Expression von Mcp-1 und Ccr2, noch mit einer Verlängerung des Überlebens assoziiert. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die spät begonnene therapeutische Blockade von Mcp-1 durch das Spiegelmer mNOX-E36-3’PEG bei der db/db-Maus einen Schutz vor Glomerulosklerose bietet, die tubulointerstitielle Schädigung reduziert und die Nierenfunktion verbessert. Die Therapie mit anti-Mcp-1-Spiegelmeren könnte demnach das derzeitige Behandlungsregime der Diabetes-assoziierten chronischen Niereninsuffizienz um einen neuen Therapieansatz ergänzen und so die Progression verlangsamen. Beim Alport-Syndrom konnte die therapeutische Blockade von Mcp-1 durch das Spiegelmer mNOX-E36-3’PEG nicht vor Glomerulosklerose schützen, die tubulointerstitielle Schädigung nicht reduzieren, die Nierenfunktion nicht verbessern und das Überleben nicht verlängern. Ein Einfluss auf die Progression des Alport-Syndroms konnte nicht nachgewiesen werden. Die Therapie mit anti-Mcp-1-Spiegelmeren bietet demnach keine zusätzliche Behandlungsoption bei der hereditären Alport-Nephropathie.

Die vorliegende prospektive Studie stellt eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Schulterendoprothetik am Universitätsklinikum München Großhadern dar. Während eines Beobachtungszeitraumes von 11 Jahren (1994–2005) wurden 102 Patienten mit einem anatomischen Schulterprothesendesign der dritten Generation vom Typ Aequalis versorgt. 64-mal wurde eine Hemiprothese implantiert, bei 38 Patienten wurde auch das Glenoid ersetzt. Das durchschnittliche Alter der Studienteilnehmer betrug 65,8 Jahre. Die Prothesenstandzeit belief sich im Mittel auf 44,5 Monate, bei einem Follow-up von 1,3 bis 126,8 Monaten. Alle Indikationen, die zu einem Gelenkersatz der Schulter führen können, wurden berücksichtigt. 42-mal wurde die Diagnose einer Omarthrose gestellt, 24 Patienten litten an der Folge einer alten Oberarmkopffraktur. Die Ätiologie einer Humeruskopfnekrose trat in 10 Fällen auf. 8-mal wurde eine Rheumatoide Arthritis diagnostiziert. 7 Patienten erlitten ein akutes Trauma des Humeruskopfes. Der Befund einer Instabilitätsarthropathie lag bei 4 Studienteilnehmern vor, die Sparte der Rotatorenmanschetten- Defektarthropathie war einmal besetzt. Insgesamt wurden 6 Revisionsoperationen durchgeführt. Die Patienten wurden sowohl klinisch als auch radiologisch nachuntersucht und mit den etablierten Scores nach Constant und Wülker bewertet. Es konnte bei allen Studienteilnehmern eine signifikante Verbesserung in den Score-Wertungen und im Bewegungsausmaß bewiesen werden. Im Adjusted Score nach Constant bedeutet dies einen Anstieg von 50,7 % auf 88,4 %. 134 Eine Gegenüberstellung der Hemi- und der Totalendoprothesen zeigte bei einem Glenoidersatz die besseren Ergebnisse. Im Constant-Score erlangten die Patienten mit Totalprothese 68,6 Punkte, die mit einer Hemiprothese versorgten Patienten 61,2 Punkte. Im Adjusted Constant- Score bedeutet dies einen Unterschied von 92,9 % für die TEP-Gruppe und 85,7 % für die Gruppe mit Teilimplantat. Es konnte zudem bei den Studienteilnehmern ohne Glenoidersatz die Ausbildung einer sekundären Glenoidarthrose beobachtet werden. Mit Auftreten dieses Pfannendefektes nahm auch die Wertung in den Scores und im Bewegungsausmaß zum Teil signifikant ab (Wülker-Score, Abduktion). Diese Resultate führen zu dem Schluss, die Indikation einer Totalendoprothese künftig großzügiger zu stellen, wenn auch die Implantation des Glenoidersatzes derzeit die größte Herausforderung darzustellen scheint. Beim direkten Vergleich der Patientengruppen mit akut erlittenem Trauma und veralteter Fraktur des Humeruskopfes schnitt die Kategorie der frischen Verletzung in allen Rubriken besser ab. Sie erreichte im Adjusted Constant-Score im Mittel Werte von über 100 %, also eine altersgerechte Funktion. Die Erstversorgung einer Humeruskopffraktur mit einer anatomischen Schulterprothese scheint nach diesen Erkenntnissen eine gute Option. Die Unterteilung der Patientengruppe mit veraltetem Trauma zeigte ein deutlich besseres Abschneiden derjenigen Patienten, die eine niedrige Kategorie nach Boileau belegten. Eine vorangegangene Malposition der Tuberkula oder eine Pseudarthrose führen demnach zu weniger guten Resultaten im Bewegungsausmaß und in den Score-Wertungen als bei Patienten, die präoperativ weniger anatomische Fehlstellungen aufweisen. In den Gruppen ohne traumatische Genese berechneten sich vor allem für die Omarthrose und die Humeruskopfnekrose sehr gute Resultate. Aber auch die Patientengruppe mit Polyarthritis konnte sich im Vergleich mit den präoperativ erreichten Wertungen signifikant verbessern. Für das Outcome der Patienten mit nichttraumatischer Indikationsstellung ist eine zufriedenstellende präoperative Funktion ausschlaggebend. 135 Bei der Behandlung von Erkrankungen des Schultergelenkes ist an eine frühe Implantation einer Prothese zu denken, um die Lebensqualität längstmöglich zu erhalten. Radiologisch diagnostizierte Lysezonen und Subluxationsstellungen blieben bis auf einen Fall einer Glenoidlockerung ohne klinische Konsequenz. Ein Einfluss der Prothesenstandzeit konnte ebenso wenig nachgewiesen werden wie ein Einfluss des Patientenalters zum Zeitpunkt der Operation. Die eingangs gestellten Fragen wurden mit der vorliegenden Arbeit umfassend untersucht und beantwortet. Im Allgemeinen decken sich die guten Resultate der hier vorgestellten Studie mit den Erfahrungen und Veröffentlichungen anderer Autoren. Insgesamt konnte auch in dieser Untersuchung eine sehr große Patientenzufriedenheit bestätigt werden, was in Zukunft auf eine erhöhte Akzeptanz des Schulterersatzes in der Bevölkerung wie auch in der Ärzteschaft hoffen lässt. Nach Erörterung der oben gestellten Fragen lässt sich schlussfolgern, dass die moderne Schulterendoprothetik bei einem berechenbaren Komplikationsrisiko eine erfolgreiche Intervention in der Versorgung von traumatischen wie auch nicht verletzungsbedingten Schultergelenksveränderungen darstellt und mit einer deutlichen Verbesserung der Schultergelenksfunktion bei allen Indikationen einhergeht.

Sowohl normale als auch deutlich verminderte Knochendichtewerte wurden bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM) beschrieben. Die Faktoren, die die sog. diabetische Osteopenie beeinflussen, sind nicht bekannt. Um mögliche Auswirkungen der chronischen Stoffwechselerkrankung auf das muskuloskelettale System (MSS) aufzeigen zu können wurde bei 88 T1DM-Patienten im Alter zwischen 6-18 Jahren eine osteodensitometrische Messung mittels peripherer quantitativer Computertomographie durchgeführt. Bezüglich der Knochendichteparameter ließen sich keine Auffälligkeiten finden. Verminderte Werte ließen sich in den Parametern der Knochengeometrie aufzeigen. Neben der Gesamtknochenquerschnittsfläche und der Cortikalisfläche erweist sich außerdem die Muskelfläche als erniedrigt. Die Einheit zwischen Knochen und Muskel ist erhalten. Ein Einfluss der diabetesspezifischen Daten wie Insulindosis, Diabetesdauer und HbA1c auf das MSS kann nicht nachgewiesen werden. Als potentieller Risikofaktor für verminderte Knochengeometrie- und Muskelmassenparameter kann in diesem Kollektiv ein junges Erstmanifestationsalter herausgearbeitet werden. Longitudinale Daten der Knochenentwicklung bei T1DM-Patienten mit frühem und späterem Erstmanifestationsalter werden benötigt, um endgültige Rückschlüsse ziehen zu können.

Diese Studie ist die erste, randomisierte, doppel-blinde, placebo-kontrollierte Langzeitpilotstudie, welche die Wirkung der Präbiotika-Supplementation während der Schwangerschaft auf die Zusammensetzung der mütterlichen und kindlichen Darmmikroflora untersucht. Die Präbiotika-Supplementation im letzten Trimenon der Schwangerschaft zeigte eine gute Verträglichkeit und einen bifidogenen Effekt auf die Darmflora Schwangerer. Im Gegensatz dazu, hatte die Präbiotika-Supplementation keinen signifikanten Einfluss auf die Anzahl der Lactobazillen (Bakterien/mL) oder deren prozentualen Anteil an der Gesamtdarmmirkoflora. Ein Einfluss auf die mütterliche Stuhlfrequenz bzw. Konsistenz und auf die vaginalen pH-Werte war nicht nachweisbar. Die Präbiotika- und die Placebo-Supplementierten Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der neonatalen Entwicklung der Bifidobakterien- und Lactobazillen-Microflora sowie der untersuchten Nabelschnurparameter. Aus den vorliegenden Daten schließen wir, dass die mütterliche Präbiotika-Supplementation nicht zur Induktion eines bifidogenen Effekts in der Darmflora gestillter Kinder empfohlen werden kann. Es ist anzunehmen, dass eine Erhöhung der Bifidobakterien im Neugeborenendarm effektiver durch die direkte Supplementation der Babynahrung mit Präbioitika erreicht werden kann. Aus diesem Grund, schließen wir uns dem Konsens des ESPGHAN Komitees an und kommen angesichts des Fehlens von Daten bezüglich wichtiger klinischer Langzeit Vorteile durch Präbiotika (z.B. gastrointestinale Infektionen, allergische Erkrankungen) [121], zu dem Schluss dass „keine generelle Empfehlung der Supplementation von Babynahrung mit Präbiotika“ gegeben werden kann. Ob und in welchem Ausmaß zugefütterte Neugeborene von einer mit Bifidobakterien angereicherten mütterlichen Flora profitieren, muss noch untersucht werden. Zukünftige randomisierte multizentrische klinische Studien an einem repräsentativen Kollektiv werden, bei Berücksichtigung funktioneller sowie validierter klinischer Parameter, den Stellenwert der Präbiotika-Supplementation als prophylaktische und gegebenenfalls therapeutische Maßnahme beleuchten.

In der vorliegenden Arbeit wurden Strain und Strain Rate zum ersten Mal in der Veterinärmedizin bei einer großen Population von Hunden eingesetzt. Beide Methoden sind, wie das TVI, Techniken des Gewebedopplers. Dieser basiert auf dem gleichen Prinzip wie der Blutflussdoppler. Im Unterschied dazu werden jedoch keine Blutfluss- sondern Myokardsignale aufgezeichnet. Während das TVI nur die globale Myokardfunktion widerspiegelt, erlauben Strain und Strain Rate dagegen eine regionale Funktionsanalyse, da sie weniger durch die Globalbewegung des Herzmuskels beeinflusst werden. Ziel dieser Studie war die Erstellung von Referenzwerten für diese drei Methoden anhand einer Studienpopulation von 199 Hunden. Die Datenakquirierung erfolgte mit einem System Vivid 7 der Firma GE (Horten, Norwegen). Die offline-Analyse wurde mit der Q-Analyse-Software (Version BT04) der Firma GE (Horten, Norwegen) durchgeführt. Die Reproduzierbarkeit für Strain und TVI war für die meisten Parameter gut. Die beste Reproduzierbarkeit aller drei Methoden zeigte die Strain, die höchsten Variationskoeffizienten wurden für Strain-Rate-Parameter verzeichnet. Generell waren diastolische Parameter schlechter reproduzierbar als systolische Parameter. Der Vergleich einzelner Myokardsegmente einer Wand zeigte, dass das TVI einen apikobasalen Geschwindigkeitsgradienten aufweist. In Übereinstimmung mit neueren humanmedizinischen Studien sowie einer Studie bei Katzen waren beide Verformungsparameter ebenfalls nicht homogen im Myokard verteilt. Beim Vergleich der Einzelwände wies zumeist der rechte Ventrikel die höchsten Peaks bei allen Parametern auf. Es wurde nachgewiesen, dass der Gewebedoppler von physiologischen Faktoren wie Gewicht, Alter, Herzfrequenz und Rasse abhängig ist. Gerade die Rasse hatte auf nahezu alle Parameter einen signifikanten Einfluss. Dies macht eine Erstellung von Referenzwerten für einzelne Hunderassen unabdingbar. Ein Einfluss der anderen Faktoren war zwar oftmals vorhanden, signifikante Unterschiede wurden jedoch zumeist nur gegenüber den Gruppen mit den höchsten oder niedrigsten physiologischen Werten (wie z. B. Herzfrequenz oder Gewicht) nachgewiesen. Eine Einschränkung für den klinischen Einsatz ist, dass das Tracken mit der hier verwendeten Q-Analyse-Software zeitaufwändig ist. Neuere Software-Pakete wie die 2D-Strain-Analyse (Firma GE; Horten, Norwegen) beheben diese Problematik. Die vorliegende Studie belegt, dass TVI, Strain und Strain Rate beim nicht sedierten Hund als neue Methoden in der Echokardiographie einsetzbar sind. Diese Arbeit stellt eine Grundlage für weitere Studien auf dem Gebiet der Gewebedopplertechnik dar. Die hier erstellten Referenzwerte dienen als Grundlage für die Verwendung der Technik an kranken Tieren.

Seltene Erden, eine Gruppe von 17 Übergangsmetallen aus der dritten Nebengruppe des Periodensystems, zu denen unter anderem Lanthan sowie die 14 Lanthanoide von Cer bis Lutetium zählen, werden in China schon seit mehreren Jahrzehnten erfolgreich in der Tierernährung eingesetzt. Sie werden dort zur Ertrags- und Leistungssteigerung in der Tierproduktion dem Tierfutter beigemengt. So finden sich zahlreiche chinesische Veröffentlichungen, in denen beim Einsatz von Seltenen Erden deutliche Leistungssteigerungen bei einer Vielzahl von unterschiedlichen Tierarten beobachtet werden konnten. In bisherigen Versuchen an unserem Lehrstuhl für Tierernährung und Diätetik der Tierärztlichen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München konnten auch unter westlichen Haltungs- und Fütterungsbedingungen leistungssteigernde Effekte durch Gemische Seltener Erden bei Schweinen, Broilern und Ratten nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals sowohl verschiedene Gemische als auch ein einzelnes Seltenes-Erden-Element in jeweils unterschiedlichen Dosierungen und chemischen Verbindungen in mehreren Fütterungsversuchen mit Ratten und Broilern auf ihre Auswirkungen auf Leistungsparameter sowie auf den Intermediärstoffwechsel untersucht. In zwei Fütterungsversuchen mit insgesamt 560 Ratten, die in 56 Versuchsgruppen (n=10) eingeteilt waren, konnten keine positiven Auswirkungen durch eine Supplementierung des Futters mit Seltenen Erden auf Mastleistungsparameter beobachtet werden. Ein Einfluss der Seltenen Erden auf den Intermediärstoffwechsel der Ratten konnte anhand unserer Untersuchungen unter den von uns gewählten Fütterungs- und Haltungsbedingungen nicht bestätigt werden. Des Weiteren wurden zwei Fütterungsversuche mit jeweils 76 Broilern durchgeführt. Hierbei konnte in einem der Versuche durch den Einsatz eines Gemisches an Seltenen Erden eine signifikante Erhöhung der Gewichtszunahmen von bis zu 13 % beobachtet werden. Ebenso kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Futterverwertung um bis zu 3,9 %.

Seit der Entdeckung der zwei Typen des Human Immunodeficiency Virus (HIV) in den Jahren 1983 und 1986 gibt es zahlreiche kontroverse Diskussionen über deren Ursprung. Erst die Erforschung des zweiten Primate Immunodeficiency Virus (PIV), des Simian Immuno-deficiency Virus (SIV), ergab neue Erkenntnisse, die die Abstammung des HIV aus SIV weitgehend belegen konnten, obwohl noch heute diesbezügliche Zweifel bestehen. Aufgrund der großen genetischen Variabilität dieser Viren, wurden sie in verschiedene Stämme, Gruppen, Subtypen und Subsubtypen eingeteilt. Ihre Klassifikation und Nomenklatur wurde aufgrund der – vor allem in den 1990er-Jahren gemachten – neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse über das HIV-Genom häufig geändert, bis im April 2000 ein Overview of subtypes in the primate immunodeficiency viruses publiziert wurde. Er dient seither als Grundlage für die Nomenklatur von HIV und SIV, wie sie auch in dieser Dissertation Verwendung findet. Die Forschung mit HIV-Subtypen machte es möglich, die epidemiologischen Ausbreitungs-wege von HIV zu eruieren und neue Erkenntnisse zur HIV-Infektion, zu ihren Übertragungs-wegen, zur Prävention und schließlich zu geeigneten Public-Health-Maßnahmen zu erlangen. Die bis noch vor wenigen Jahren diskutierte Frage, ob HIV-Superinfektionen und -Mehrfach-infektionen überhaupt möglich sind und wie die Rekombinanten entstehen, konnte ebenfalls durch die Subtypenforschung beantwortet werden. Diesbezügliche Studien werden seit einigen Jahren auch in Mbeya Region im Südwesten Tansanias durchgeführt. Die Daten dieser Dissertation basieren zum Teil auf jenen der fünfjährigen HIV Superinfection Study (HISIS), die im August 2000 in Mbeya Region begonnen wurde. HISIS befasst sich vor allem mit der Erforschung von HIV-Superinfektionen und deren Mehrfachinfektionen und Intersubtyp-Rekombinationen. Hierzu bedarf es eines Studienortes, in dem unterschiedliche HIV-Subtypen prävalent sind. Dies ist in Mbeya Region mit den Subtypen A, C und D der Fall. Die zweite Voraussetzung ist eine Studienpopulation, die eine hohe Prävalenz dieser Subtypen aufweist. Hierfür wurde eine offene Kohorte von über 700 weiblichen Prostituierten gebildet, aus der ich von September 2000 bis Mai 2001 bei 626 Studienteilnehmerinnen Daten für die vorliegende Arbeit gewinnen konnte. Um diese Populationsgruppe (so genannte High-Risk-Group, HRG) mit einem sehr hohen Risiko hinsichtlich des sexuellen Verhaltens studieren zu können, habe ich für meine Dissertation eine Vergleichspopulation untersucht, die sich in dieser Variable (sexuelles Risikoverhalten) von der HRG unterscheidet (so genannte Non-High-Risk-Group, NRG). Dafür konnte ich Blutproben und soziologische Daten von 757 Blutspendern (Oktober 2000 bis August 2001) und von 351 antenatal clinic attendees (Februar bis August 2001) gewinnen. Um diese HIV-Subtypisierung mit hoher Qualität und relativ geringen Kosten durchführen zu können, wurde von M. Hölscher, dem Mitbetreuer dieser Dissertation, der Multi-Region Hybridisation Assay (MHA) entwickelt. Dieses molekularbiologische Verfahren konnte ich in der vorliegenden Studie zum ersten Mal bei einem größeren Stichprobenumfang einsetzen: 341 Proben aus Mbeya Region. Diese Dissertation konnte nachweisen, dass der MHA eine ausreichende Sensitivität besitzt, um ihn zur HIV-1-Subtypen-Bestimmung bei transversalen Studien einzusetzen, wobei die Sensitivität von der Anzahl der pro Blutprobe gewonnen mononukleären Zellen abhängig ist. In meiner Arbeit hat sich bestätigt, dass in Mbeya Region HIV-1-Mehrfachinfektionen – mit einer Prävalenz von 14 % innerhalb der Studienpopulation – als auch Einfachinfektionen mit rekombinanten Subtypen – mit einer Prävalenz von 32 % innerhalb der Studienpopulation –vorkommen. Dies bedeutet, dass es sich nur bei etwas mehr als die Hälfte aller in Mbeya Region zirkulierenden HI-Viren um reine Subtypen handelt. Die Prävalenz der HIV-1-Subtypen war wie folgt: Subtyp C: 63 %, Subtyp A: 24 %, Subtyp D: 13 %. Konsekutiv sind dadurch C-Rekombinanten (AC und CD) häufiger präsent als die anderen. Auffällig ist die Tatsache, dass unter den Rekombinanten der Subtyp C seltener und die Subtypen A und D häufiger vorkommen als unter den reinen Subtypen. Ich konnte mit dieser Arbeit beweisen, dass mit einem erhöhten Risiko hinsichtlich des sexuellen Verhaltens die Gefahr von Mehrfachinfektionen steigt (p = 0,0196). Aufgrund der Datenlage darf vermutet werden, dass für die Entstehung von Rekombinationen HIV-1-Mehrfachinfektionen Voraussetzung sind. Ein Einfluss des Geschlechts auf die Prävalenz von Mehrfachinfektionen und Rekombinanten konnte – unter Berücksichtigung des geringen Stichprobenumfangs bei den weiblichen und männlichen Blutspendern – in dieser Arbeit nicht festgestellt werden. Ein Einfluss des Alters auf die Prävalenz von Mehrfachinfektionen und Rekombinanten zeigte sich nur in der Risikogruppe der Prostituierten und nicht in den Populationsgruppen antenatal clinic attendees und Blutspender. Die Dissertation basiert auf den Daten meiner Querschnittsstudie, die ich vom August 2000 bis zum August 2001 in Mbeya Region durchgeführt habe. Sie soll den Einfluss der Variablen sexuelles Risikoverhalten auf die Verteilung der HIV-1-Subtypen und deren Rekombinationen und Mehrfachinfektionen eruieren. Obwohl einige signifikante Assoziationen festzustellen waren, kann keine Aussage über deren kausaler Zusammenhang erfolgen, da es sich hierbei ausschließlich um eine transversale Studie handelt. Zur Eruierung der kausalen Inferenz sind longitudinale Kohortenstudien geeignet, die mit Verlaufsdaten von Individuen arbeiten. Des Weiteren können diese Studien mittels Interventionen (Aufklärung, Kondombenutzung, medizinische Betreuung und Versorgung u.a.) eine Verminderung des Risikos hinsichtlich des sexuellen Verhaltens herbeiführen, was die Inzidenz für Neu- und Superinfektionen erfolgreich senken würde. Eine entsprechende Studie wurde in Mbeya Region von der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin der Ludwig-Maximilians-Universität München in Kooperation mit der Muhimbili University of Dar es Salaam an über 700 Prostituierten von August 2000 bis Juni 2005 durchgeführt.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, herauszufinden in wieweit die Therapie einer metabolischen Azidose bei Durchfallkälbern durch die orale Verabreichung von Natriumbikarbonat per Kälberschlundsonde möglich ist und ob der Pansensaft-pH-Wert Einfluss auf die Resorption des in den Pansen eingegebenen Puffers hat. Es sollte festgestellt werden, ob es eine bestimmte für alle Kälber mit einer gering- bis mittelgradigen metabolischen Azidose geltende Menge an Natriumbikarbonat gibt, die oral verabreicht in der Lage ist diese Durchfallkälber zu therapieren, ohne dass Nebenwirkungen des Natriumbikarbonats auftreten. Das Patientengut bestand aus 32 bis zu vier Wochen alten Kälbern, die infolge eines Durchfallgeschehens eine metabolische Azidose aufwiesen. 50 g Natriumbikarbonat oral verabreicht war eine Puffermenge, die den Blut-pH-Wert und den BE-Wert der Kälber zumindest vorübergehend ausgeglichen hat, ohne dass deutliche Nebenwirkungen auftraten. Bei einigen Tieren dieser Untersuchung mussten weitere Pufferbehandlungen durchgeführt werden. Es gibt aber keinen eindeutigen Befund, der bereits im Voraus die Vermutung zulässt, welche Tiere eine weitere Pufferbehandlung benötigen. Bei Kälbern, die nach der Behandlung eine gute Tränkeaufnahme zeigen, ist eine ausreichende Wirkung der einmaligen Pufferbehandlung anzunehmen. Ein Einfluss des Pansensaft-pH-Wertes auf die Resorption des Natriumbikarbonats im Pansen konnte nicht festgestellt werden.

Ziel dieser Untersuchungen war es festzustellen, ob die Haltungsumwelt und die allgemeine Fruchtbarkeitslage im Betrieb Einfluss auf die Embryonenausbeute von Spenderkühen haben. Weiterhin sollte die Bedeutung subklinischer Infektionen der Donorkühe mit Chlamydien für das Spülergebnis ermittelt werden. Dazu wurden von Juni 2003 bis Februar 2004 insgesamt 50 Milchviehbetriebe Nordbayerns untersucht, die eine Embryonengewinnung durchführen ließen. Berücksichtigt wurden nur laktierende Spenderkühe der Rasse Fleckvieh die, gemessen anhand des Anteils transfertauglicher Embryonen an der Gesamtausbeute von Embryonen und Eizellen, gute (> 66 %) bzw. schlechte (< 33 %) Spülergebnisse zeigten. Alle Spender waren zu Beginn der Behandlung klinisch und gynäkologisch unauffällig, befanden sich zwischen dem 7. und 13. Zyklustag und hatten ein deutlich zu palpierendes Corpus luteum. Die Superovulation wurde mit dem FSH-Präparat Pluset® (Fa. Calier, Spanien) durchgeführt. Am Tag der Embryonengewinnung wurde die Ovarreaktion sonographisch überprüft, wobei als minimale Superovulationsantwort 5 darstellbare Corpora lutea gefordert waren. In der Gruppe mit guten Spülergebnissen (Gruppe A, n = 30) wurden im Mittel 20,1 Embryonen bzw. Eizellen gewonnen. Der Anteil transfertauglicher Embryonen betrug durchschnittlich 84,6 %. Die durchschnittlichen Ergebnisse in Gruppe B (n = 20) waren mit 14,4 Embryonen/Eizellen und 16,7 % tauglichen Embryonen pro Spülung signifikant schlechter als in Gruppe A (p < 0,05). Bei der sonographischen Untersuchung am Tag der Embryonengewinnung konnten in Gruppe A durchschnittlich 17,5 Gelbkörper, in Gruppe B 15,8 Gelbkörper diagnostiziert werden (p > 0,05). Die Gesamtzahl der sonographisch diagnostizierten persistierenden Follikel lag bei Spendertieren mit guter Embryonenausbeute (Gruppe A) bei durchschnittlich 1,2. Spender mit schlechtem Spülergebnis (Gruppe B) hatten im Mittel 1,9 persistierende Follikel, wobei die Differenz zwischen den Gruppen nicht signifikant war (p > 0,05). Tendenziell hatten Kühe der Gruppe B (50 %) häufiger Follikel mit mehr als 20 mm Durchmesser als Tiere der Gruppe A (26,7 %). Für den Anteil der Spendertiere mit Schwergeburten sowie für die Inzidenz puerperaler und postpuerperaler Erkrankungen konnte zwischen den Versuchsgruppen kein Unterschied festgestellt werden. Kühe mit einem geringen Anteil transfertauglicher Embryonen hatten jedoch durchschnittlich eine signifikant längere Rastzeit bis zur Embryonengewinnung (Gruppe B: 185,5 Tage) als Spender mit guter Embryonenausbeute (Gruppe A: 127,0 Tage; p < 0,05). Bei einem Vergleich der Herkunftsbetriebe der Spenderkühe war für die Parameter Bestandsgröße, Stallsystem, Körperkondition und Gesundheitsstatus der Herden kein Zusammenhang zur Embryonenausbeute zu erkennen. Für die Beurteilung der Herdenfruchtbarkeit wurden folgende Kennzahlen berechnet: Brunsterkennungsrate, Differenz zwischen Verzögerungszeit und Untergrenze 1.Belegung-1.Trächtigkeitstag, Zwischenkalbezeit, erwartete Zwischenkalbezeit, Rastzeit, Verzögerungszeit, Erstbesamungserfolg, Trächtigkeitsindex, Trächtigkeitsrate, Abgangsrate wegen Unfruchtbarkeit und Abortrate. Dabei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen. Mit Hilfe eines ELISA konnten bei 22 der 50 untersuchten Spender (44 %) Antikörper gegen Chlamydien diagnostiziert werden. Mittels PCR gelang der spezifische Nachweis von Chlamydophila abortus-DNA aus dem Uterus bei 38 % der Spender (n =19). Ein Einfluss direkt oder indirekt nachgewiesener Chlamydien auf die Embryonenausbeute wurde nicht festgestellt. Der unterschiedliche Spülerfolg in den Versuchsgruppen der vorliegenden Studie war durch Parameter des Betriebs- und Fruchtbarkeitsmanagements nicht hinreichend zu erklären. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass Spendertiere im ET eine Sonderstellung in der Herde einnehmen, da ihnen seitens der Tierhalter und der ET-Fachkräfte eine verstärkte Betreuungsintensität zu Teil wird. Dennoch ist bei einer akuten Verschlechterung der Herdenfertilität eine Aufklärung möglicher Ursachen zu empfehlen, da die Spendertiere auch subklinisch von negativen Umweltfaktoren belastet sein können.

In der Pathogenese, Progression und den akuten Ereignissen der Atherosklerose haben die Wachstumsfaktoren VEGF und PDGF und das Chemokin MCP-1 große Bedeutung. Durch Veränderung der Ausbildung dieser Proteine könnte der Lauf der durch Atherosklerose bedingten Erkrankungen positiv beeinflusst werden. Untersuchungen von Medikamenten oder Nahrungsbestandteilen die einen Einfluss auf die Genexpression dieser Proteine haben sind somit von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von diätetisch zugeführten, niedrig dosierten w-3 Fettsäuren auf die Serumspiegel von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 und die Expression und Proteinbildung von MCP-1 und PDGF unter dem Einfluss von alleiniger Adhärenzstimulation oder Zugabe von verschiedenen gängigen Stimulanzien in mononukleären Zellen untersucht. In der Atherogenese spielen mononukleäre Zellen eine zentrale Rolle. Da w-3 Fettsäuren einen positiven Effekt in den durch Atherosklerose bedingten Krankheiten haben und vorausgegangene Studien sehr hohe, in der Praxis nicht mögliche Dosierungen gewählt wurden, ist eine Studie zu deren Einfluss, in niedriger, jedoch wirksamer Dosierung, auf die Expression von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 von großer Bedeutung. Dafür wurde ein randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Interventionsstudie an 14 männlichen gesunden Freiwilligen durchgeführt. Die Probanden der Verumgruppe erhielten zusätzlich zu ihrer normalen Ernährung für sechs Wochen täglich 3g und dann für weitere sechs Wochen 1,5g w-3 Fettsäuren. Die anfängliche hohe Dosierung wurde gewählt um eine Aufsättigung mit w-3 Fettsäuren zu erreichen. Die Probanden der Placebogruppe erhielten entsprechend Placebokapseln die in ihrem Fettsäurenprofil der westlichen Ernährung angepasst waren. Die Expressionsänderungen der genannten Proteine wurden in den Zellstimulationen auf der Genomebene mittels der etablierten 3n-rT-PCR als auch auf der Proteinebene mittels ELISA gemessen. Aufgrund von o.g. methodischen Problemen waren diese Ergebnisse jedoch angesichts der großen Mühen leider nicht verwertbar. Die Konzentrationen von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 im Serum der Probanden wurden mittels ELISA gemessen. Hier zeigten sich deutliche interindividuelle Schwankungen. Die Konzentration von VEGF im Serum der Probanden der Verumgruppe senkte sich nach 3 Monaten durchschnittlich um 54±18% gegenüber den Ausgangswerten. Die Konzentration von VEGF im Serum der Placebogruppe änderte sich im Durchschnitt nicht, jedoch schwankten die Werte. Die Konzentration von PDGF-AB senkte sich im Serum der Verumgruppe nach 3 Monaten durchschnittlich um 57±20%. Die Konzentration von PDGF-AB veränderte sich in der Placebogruppe über den Untersuchungszeitraum nicht relevant. In der Verumgruppe senkte sich die Konzentration von MCP-1 im Serum der Probanden nach 3 Monaten im Durchschnitt um 43±17%. In der Placebogruppe war keine nennenswerte Veränderung vorhanden. Diese Ergebnisse waren statistisch relevant. Bei gesunden Probanden beeinflussen niedrig dosierte w-3 Fettsäuren die Regulation von VEGF, PDGF-AB und MCP-1. Somit wird die antiatherosklerotische Wirkung von w-3 Fettsäuren über die Beeinflussung der Genexpression und Proteinbildung proatherogener Faktoren auch in niedrigen Dosierungen bestätigt. Ein Einfluss von w-3 Fettsäuren auf VEGF wurde hier erstmals beim Menschen beschrieben.

In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion der PTP-Meg2 in der zellulären Signaltransduktion untersucht. Analysen mittels c-DNA-Filter, „Real Time PCR” und Immunblot zeigen eine ubiquitäre Expression der PTP-Meg2 auf ähnlichem, jedoch geringem Niveau in fast allen untersuchten Krebszelllinien unterschiedlicher Gewebeherkunft, wobei die Expressions-stärke nicht in direktem Zusammenhang mit krebsrelevanten Eigenschaften wie Invasivität und Metastasierung steht. Die induzierte Differenzierung von MCF 7-Zellen durch Natriumbutyrat steigert die Meg2-Expression um das 5-fache, wogegen die Differenzierung von SW948- und SK-N- SH-Zellen mit TPA bzw. Retinolsäure die Meg2-Expression reprimiert. Zellfraktionierung und Immunfluoreszenz zeigen eine primär zytosolische, aber partiell auch vesikuläre bzw. strukturierte Lokalisation der PTP-Meg2, für welche die CRALBP-Domäne der PTP-Meg2 mitverantwortlich ist. Untersuchungen der endogenen Meg2-Aktivität nach Immunpräzipitation und in vitro Phosphatasetests zeigen eine erhöhte Phosphataseaktivität nach Stimulation von Zellen mit FCS, EGF und LPA, wogegen TPA stark inhibierenden wirkt. Aktivitätsstudien mit GST-Meg2-Fusionsproteinen zeigen, dass die CRALBP-Domäne die Meg2-Phosphataseaktivität negativ reguliert. Im Protein-Lipid-Overlay interagiert PTP-Meg2 mit PI(3)P, PI(4)P, PI(5)P und Phosphatidylserin. Eine Interaktion mit PI(4)P führt zu einer erhöhten Meg2 Aktivität. Pervanadat-Stimulation von Zellen führt zu einer Tyrosinphosphorylierung sowie einer Mobilitätsänderung der PTP-Meg2, was auch mit einer katalytisch inaktiven Meg2-Mutante beobachtet wurde. PTP-Meg2 interagiert in vitro und in Koexpressionsstudien mit dem EGF-Rezeptor in Abhängigkeit von dessen Aktivierung. Eine physiologische Relevanz konnte nicht gezeigt werden. Die Depletion der PTP-Meg2 durch spezifische siRNA führt zu einer erhöhten Tyrosinphosphorylierung einiger, noch zu identifizierender Proteine. PTP-Meg2 vermindert, die inaktive PTP-Meg2CS-Mutante erhöht die durch v-ErbB und EGF-Rezeptor, nicht aber die durch HER2 und v-Ki-Ras induzierte Transformation von NIH3T3-Zellen im Focusbildungstest. Zudem bewirkt PTP-Meg2CS, mit Ausnahme der v-Ki-Ras infizierten Zellen, eine leicht erhöhte ERK1/2-Aktivität. Ferner stimuliert PTP-Meg2 die Migration von NIH3T3-Zellen im Wundheilungsexperiment. Ein Einfluss auf die basale und durch Stimuli induzierte Proliferation von Zellen in Wachstumstests wurde nicht beobachtet. Ein durch siRNA-vermittelter Meg2- „knockdown“ führte zur Induktion bzw. Repression der Expression von Genen, wie z.B. einiger Liganden, Caveolin-2, Nck und Rock, was auf eine Beteiligung der PTP-Meg2 an der Regulation von Signalwegen kleiner GTPasen bzw. von endo- sowie exocytotischen Prozessen schließen lässt.

In der vorliegenden Arbeit wurde bei 50 Patienten im Mittel 39 Monate nach orthotoper Herztransplantation der Einfluss einer immunsuppressiven Therapie bestehend aus Cyclosporin A und Glukokortikoiden auf den Knochenstoffwechsel und den Sexualhormonhaushalt untersucht. Darüber hinaus befasst sich die Studie mit der Wirkung einer Standardtherapie mit Kalzium und einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenen Hypogonadismus auf den Knochenstoffwechsel sowie den Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit dem Vitamin D Metaboliten Calcitriol im Vergleich zu Placebo. Bei Einschluss in die Studie fand sich nur bei 10% der Patienten ein normaler Mineralsalzgehalt im Bereich der LWS, bei 48% ließ sich eine Osteopenie und bei 42% eine Osteoporose nachweisen. Die Rate der radiologisch nachgewiesenen Wirbelkörperfrakturen betrug 4%. Aufgrund der geringen Frakturrate ergab sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Knochendichte und der Frakturhäufigkeit bei Einschluss in die Studie. Der dynamische Knochenstoffwechsel wurde anhand der Knochenresorptionsparameter Pyridinolin, Desoxypyridinolin und des Aminoterminalen Kollagen Typ I Telopeptid (NTx) untersucht. So waren bei Einschluss in die Studie bei 47% der Patienten Pyridinolin und bei jeweils 57% Desoxypyridinolin und NTx als Hinweis auf eine pathologisch gesteigerte Knochenresorption erhöht. Die Querschnittsanalyse zeigte, dass es auch ohne präventive Therapie zu einem Anstieg des Mineralsalzgehaltes ebenso wie zu einer tendenziellen Abnahme aller Resorptionsparameter mit zunehmenden Abstand zur Herztransplantation kommt. Dies ist vor allem auf die gesteigerte Mobilität der Patienten und die Reduktion der Glukokortikoid-Dosis zurückzuführen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei 66% der Patienten nach orthotoper Herztransplantation ein erhöhter Parathormonspiegel im Sinne eines Hyperparathyreoidismus vorliegt. Als Ursache für diesen Anstieg ist vor allem die Verschlechterung der Nierenfunktion nach Herztransplantation, bedingt durch die Nephrotoxizität von Cyclosporin A, anzusehen. Dies wird durch eine positive Korrelation zwischen dem Serum-Kreatinin und dem Parathormonspiegel belegt. Bei Patienten mit erhöhtem Parathormonspiegel zeigt sich keine signifikante Verminderung der Knochendichte. Ein Grund hierfür ist einerseits die Tatsache, dass mit dem Abstand zur Herztransplantation der Mineralsalzgehalt des Knochens auch ohne Therapie ansteigt, andererseits der kurze Beobachtungszeitraum von einem Jahr und die relativ geringe Patientenanzahl. Auch das Vorliegen eines Hypogonadismus stellt einen Risikofaktor bei der Entstehung der Posttransplantationsosteoporose dar. So zeigte sich bei hypogonaden Patienten im Vergleich zu normogonaden Patienten ein signifikant niedrigerer Mineralsalzgehalt. Nach Herztransplantation kommt es bei 30% der Patienten zur Entstehung eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Patienten mit einem nachgewiesenen Hypogonadismus wiesen inadäquat niedrige Gonadotropinspiegel mit einer normalen Stimulierbarkeit durch Gonadotropin-releasing Hormon auf. Als mögliche Ursache kommt vor allem eine Wirkung der Immunsuppression auf den Hypothalamus in Betracht. Unter einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenem Hypogonadismus und einer Kalziumsubstitution kam es in der Calcitriol- und der Placebogruppe zu einem tendenziellen Anstieg des Mineralsalzgehaltes innerhalb eines Jahres. Die zusätzliche Gabe von Calcitriol führte zu keiner weiteren Zunahme der Knochendichte. Unter einer Therapie mit Calcitriol kam es jedoch zu einem signifikanten Abfall der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, ohne dass dieser die Norm erreicht. Ein Einfluss auf die Knochendichte wird möglicherweise erst später apparent. Im Vergleich hierzu kam es in der Placebogruppe unter alleiniger Substitution mit Kalzium und Hormonen zu keiner signifikanten Änderung des Parathormonspiegels und der Resorptionsmarker. Somit konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass eine alleinige Substitution von Kalzium und Hormonen bei nachgewiesenem Hypogonadismus im Langzeitverlauf (Einschluss im Mittel drei Jahre nach HTx) genügt, um einen weiteren Knochendichteverlust nach Herztransplantation aufzuhalten oder sogar den Mineralsalzgehalt zu steigern. Nach den bisherigen Ergebnissen kann eine generelle Therapie mit Vitamin D Metaboliten in der Spätphase nicht empfohlen werden. Unter der Behandlung mit Calcitriol kommt es jedoch zur Abnahme der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, so dass die Entscheidung zur Therapie mit Calcitriol individuell erfolgen sollte und insbesondere ein Einsatz in der Frühphase nach Herztransplantation noch positive Effekte erbringen könnte.

Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Charakterisierung der Photoinstabilität von Arzneistoffen und verschiedenen Darreichungsformen sowie der Photo-stabilisierung von Infusionslösungen mit transparenten Kunststofffolien. Die Qualifizierung des eingesetzten Belichtungsgerätes wurde anhand von Radio- und Spektroradiometeruntersuchungen sowie speziellen Testlösungen durchgeführt. Für das hochphotoinstabile Chinolonderivat SB-265805-S wurde eine Charakterisierung der Photoinstabilität als Feststoff und in Lösung unter Berücksichtigung kinetischer Aspekte und der Wellenlängenabhängigkeit der Photolyse durchgeführt. Zudem wurde der Einfluss von parenteral einsetzbaren Hilfsstoffen auf die Photostabilität von SB-265805-S Lösungen im Hinblick auf eine geeignete Formulierung untersucht. Die bisher unbekannte Lichtempfindlichkeit von Wirkstoffen in Lyophilisaten wurde anhand des Gyrasehemmers untersucht. Dabei wurden auch Einflüsse von unterschiedlichen Hilfsstoffen und ihren Eigenschaften berücksichtigt. Zur Photostabilisierung von Infusionslösungen wurden transparente Polymerfilme in Form von unterschiedlichen sekundären Packmitteln hergestellt und die photo-protektiven Eigenschaften anhand verschiedener Infusionslösungen ermittelt. Unter Berücksichtigung der Befunde wurden Anforderungen an UV-Schutzfilme abgeleitet. Fragen der Photoinstabilität von Arzneistoffen wurden bei den bisher wenig untersuchten Gruppen der Vasodilatatoren und Antiarrhythmika bearbeitet. Neben der Zersetzungsgeschwindigkeit und der Ermittlung des photodestruktiven Wellenlängenbereiches waren auch Hilfsstoffeinflüsse und entstehende Photolyse-produkte von Interesse. Dabei kamen chromatographische und spektroskopische Verfahren zur Untersuchung der Abbauprodukte zum Einsatz. Besonders photostabilitätsgefährdete Handelspräparate, wie parenterale und topische Lösungen, wurden einbezogen, um auch die praktische Auswirkung der Photoinstabilität zu erfassen. Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde: 1. Für die Durchführung von reproduzierbaren Photostabilitätsprüfungen spielt die Qualifizierung des Belichtungsgerätes eine entscheidende Rolle. Die Untersuchung des zur Verfügung stehenden Gerätes zeigt, das eine Kombination aus Radiometer, zur Ermittlung der Gesamtbestrahlungsdosis, Spektroradiometer, zur Untersuchung von spektralen Veränderungen und Testlösungen, zur Untersuchung der praktischen Relevanz von gemessenen Abweichungen, sowie Mapping der Probenebene, geeignet ist. 2. Eine Verkürzung der Belichtungszeit durch Erhöhung der Bestrahlungsstärke zum Erreichen der in der ICH-Richtlinie geforderten Bestrahlungsdosis ist bei Lösungen aufgrund direkter Proportionalität von Bestrahlungsdosis und Grad der Zersetzung anwendbar. 3. Die bei höheren Bestrahlungsstärken im Suntest CPS + ermittelten Photolyse-geschwindigkeiten sind nur eingeschränkt mit unter natürlichen Bedingungen (Raumlicht) ermittelten vergleichbar. Mit zunehmender Entfernung zum Fenster sinkt die Lichtintensität und damit die Photolysegeschwindigkeit stark ab. 4. Der Wirkstoff SB-265805-S stellt ein hochlichtempfindliches Chinolonderivat dar. Als Ursache der vergleichsweise außerordentlichen Photoinstabilität wurde die Oximetherstruktur des Substituenten in Position 7 des Chinolin-carbonsäureringes in Betracht gezogen. Die Photozersetzung des Gyrasehemmers wird durch Licht mit Wellenlängen bis 385 nm hervorgerufen. Mit steigender Wirkstoffkonzentration sinkt die Photolysegeschwindigkeit in Wirkstofflösungen.5. Bei der Formulierung von photoinstabilen Wirkstofflösungen muss mit Einflüssen von eingesetzten Hilfsstoffen wie Puffersubstanzen und Lösungs-vermittler gerechnet werden. Bei basischen oder sauren beziehungsweise zwitterionischen Substanzen wie dem Chinolon SB-265805-S spielt der pH-Wert der Lösung eine besonders große Rolle. Antioxidantien führen auch bei Photooxidationen nicht immer zu einer Photostabilisierung. Bei komplexen Abbauwegen kann ihr Effekt nivelliert werden. 6. Lyophilisate zeigen als hochporöse feste Darreichungsformen eine deutlich erhöhte Lichtempfindlichkeit im Vergleich zum Feststoff. Ein hoher Rest-wassergehalt ist für wasserlösliche Wirkstoffe wie SB-265805-S zu vermeiden, da dieser die Photostabilität des Lyophilisates herabsetzt. 7. Bei der Auswahl des Gerüstbildners ist bei lichtempfindlichen Wirkstoffen mit Beeinflussung der Photostabilität zu rechnen. Das Chinolon zeigte sich in Saccharose- und Lactosekuchen deutlich stabiler als in Mannitol enthaltenden Lyophilisaten. Ein Einfluss der Kuchenstruktur, amorph oder kristallin, wurde diskutiert. 8. Die Eindringtiefe von Licht erwies sich in Lyophilisatkuchen deutlich höher als in Tabletten. Wie anhand von Chinolonlyophilisaten gezeigt werden konnte, besteht ein Zusammenhang von Art und Konzentration des Gerüstbildners und der Eindringtiefe von Licht, und damit dem Ausmaß der zersetzten Wirkstoffmenge. 9. Farblos-transparente Polyethylenfolien sind als Sekundärpackmittel zur Photostabilisierung von UV-sensiblen Infusionslösungen einsetzbar. Das Aufschrumpfen der Folien hat keinen nachteiligen Einfluss auf die Transmission und den stabilisierenden Effekt. 10. Mit 1 % UV-Absorber und 100 µm Folienstärke wird eine zur Photo-stabilisierung ausreichende Transmissionsreduktion im Wellenlängenbereich bis 380 nm erreicht. Eine Mischung (1:1) der eingesetzten Absorber führt dabei zu einer kontinuierlich niedrigen Transmission in diesem Bereich. Diese Filme zeigten daher auch den besten stabilisierenden Effekt und breite Einsetzbarkeit. Mit Tauchfilmen überzogene Flaschen sind ebenfalls als Lichtschutz-verpackungen einsetzbar. 11. Intransparenz von Kunststofffolien ist keine Garantie für ausreichenden Lichtschutz. Pigmentdichte und Folienstärke sind für eine optimale Photoprotektion entscheidend. 12. Quartäre HPLC-Pumpen erwiesen sich zur Auftrennung besonders komplexer Gemische als vorteilhaft. Zur Untersuchung und Detektion der Photo-zersetzungsprodukte sind On-line-Verfahren wie Diodenarray- und Massen-kopplung besonders geeignet. 13. Alpha1-Rezeptorantagonisten lassen sich strukturell in zwei Gruppen einteilen, die sich auch deutlich in ihrer Photoinstabilität unterscheiden. Die einen 2-Aminochinazolinring enthaltenden Wirkstoffe Prazosinhydrochlorid, Terazosin-hydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid und Doxazosinmesilat zeigten eine, in obiger Reihenfolge abnehmende, jedoch deutlich höhere Lichtempfindlichkeit als das 6-Aminouracilderivat Urapidilhydrochlorid. Für die erstgenannte Gruppe konnten zahlreiche Photolyseprodukte nachgewiesen werden. Eine erhöhte Photoinstabilität der Furancarbonsäure- beziehungsweise Tetrahydro-furancarbonsäurestruktur des Substituenten in Position 2 wurde diskutiert. 14. Die Photozersetzung der Alpha1-Rezeptorantagonisten verläuft stark lösungs-mittelabhängig. Neben Unterschieden in der Zersetzungsgeschwindigkeit konnte das Auftreten abweichender Zersetzungsprodukte nachgewiesen werden. Die Wirkstoffe werden durch Licht mit Wellenlängen bis etwa 355 nm zersetzt. In festen Darreichungsformen können Alpha1-Blocker als photostabil angesehen werden. 15. In der Gruppe der Vasodilatatoren sind Dipyridamol und Budralazin besonders photoinstabil. Die Feststoffe sind deutlich photostabiler als die Wirkstoff-lösungen. Beide Wirkstoffe zeigen Lichtempfindlichkeit bis zu einer Wellenlänge von etwa 445 nm. Dipyridamol zersetzt sich in wässrig-saurer Lösung um den Faktor 6 schneller als in ethanolischer Lösung und zusätzliche Zersetzungsprodukte konnten nachgewiesen werden. Eine mehrfache Oxidation unter Lichteinfluss wurde diskutiert. Lichtschutz für die Infusionslösung während der Applikation ist zu fordern. Budralazin zeigt eine auffällige Zersetzungskinetik. Für das einzige Photo-zersetzungsprodukt wurde das Cis-Isomer vorgeschlagen. Minoxidil ist in Wasser-Ethanol-Propylenglykol-Mischungen zur topischen Anwendung photostabiler als in rein wässrigen Lösungen. Der Feststoff zeigt keine Photozersetzung. Trapidil-, Diltiazem-, und Verapamilhydrochlorid sind trotz der Lichtschutz-forderungen in den Arzneibüchern oder Gebrauchsanweisungen auch in Lösung als weitgehend photostabil einzustufen. 16. Antiarrhythmika sind strukturell sowie bezüglich ihrer Lichtempfindlichkeit eine sehr heterogene Gruppe. Unter den gleichen Bedingungen liegt für Amiodaronhydrochlorid die t90% bei 30 Sekunden, für Chinidinhydrogensulfat bei 140 Minuten und für Arotinolol-, Mexiletin- und Soltalolhydrochlorid bei etwa 300 Minuten. Amiodaronhydrochlorid bildet in Wasser und Ethanol zahlreiche Abbauprodukte. Die bei Belichtung generell auftretende gelbbraune Verfärbung weist auf durch Photodeiodierung entstehendes Iod hin. Der Feststoff, Tabletten, Injektions- und Infusionslösungen zersetzen sich durch Lichteinwirkung und sind schutzbedürftig. Deutliche organoleptische Veränderungen treten auch bei der Feststoff-belichtung von Arotinololhydrochlorid und Chinidinhydrogensulfat auf. 17. Die Bewertung der Lichtschutzbedürftigkeit von Wirkstoffen ist in offiziellen Pharmacopoen zum Teil widersprüchlich. Hier ist daher eine Überprüfung und Vereinheitlichung der Lichtschutzangaben zu fordern. Aufgrund der beträchtlichen Unterschiede der Lichtempfindlichkeit von Wikstoffen in Lösung und als Fesstoff ist in diesem Zusammenhang auch eine Präzisierung der Lichtschutzforderung, wie es in der USP für unterschiedliche Darreichungsformen teilweise der Fall ist, wünschenswert.