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Zur Einschätzung der Krankheitsaktivität bei Kindern mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) werden im klinischen Alltag und für Studien Aktivitätsindices (AI) benutzt, in die sowohl klinische Symptome als auch Laborparameter einbezogen werden. Zur Beurteilung der Entzündung im Darm hat sich in den letzten Jahren die Messung des fäkalen Calprotectin etabliert. Calprotectin ist ein wesentlicher Bestandteil von neutrophilen Granulozyten und zeigt im Stuhl bei Raumtemperatur eine gute Stabilität. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Korrelationen zwischen fäkalem Calprotectin und den Aktivitätsindices bzw. ausgewählten Laborparametern wie BGS, CRP, Albumin, Hämoglobin und Leukozyten bei Kindern mit CED zu untersuchen. Außerdem wurden die Calprotectin-Konzentrationen bei klinischer Remission und bei aktiver Krankheit verglichen. Für die Querschnittsuntersuchung schlossen wir retrospektiv alle CED-Patienten älter als 3 Jahre aus der gastroenterologischen Ambulanz des Dr. von Haunerschen Kinderspitals ein, bei denen zwischen März 2003 und Mai 2005 alle Daten zur Berechnung der Aktivitätsindices (AI) erhoben und zeitgleich das fäkale Calprotectin mittels ELISA gemessen wurde. Bei den Kindern mit Morbus Crohn wurden der Pediatric Crohn’s Disease Index (PCDAI) und der modifizierter Lloyd Still Index (mLSS) bestimmt, bei denen mit Colitis ulcerosa der Ulcerative Colitis Activity Index (UCAI) und ebenfalls der mLSS. Von jedem Kind wurde die erste Untersuchung mit vollständigem Datensatz in die Berechnungen einbezogen. Für die longitudinale Untersuchung wurden 151 Calprotectinmessungen von 27 Kindern (19 Morbus Crohn, 8 Colitis ulcerosa) eingeschlossen, die zu Beginn des Beobachtungszeitraumes in Remission (also einen negativen AI aufwiesen) waren und wurden über mindestens ein Jahr in der gastroenterologischen Ambulanz betreut. Diese Calprotectinmessungen wurden dann nach Krankheitsaktivität (Remission oder Schub) aufgeteilt und verglichen. Remission wurde als klinische Beschwerdefreiheit mit negativem AI definiert. Zugleich wurde Schub als Auftreten oder Verschlechterung von CED-spezifischen Symptomen festgestellt, begleitet von einer Steigerung der jeweiligen AI und einer Veränderung der Therapie. Bei der Querschnittuntersuchung wurden 104 Patienten (36 MC / 68 MC) eingeschlossen. Bei beiden Gruppen waren je zur Hälfte in klinischer Remission, die andere Hälfte zeigte Krankheitsaktivität entsprechend den berechneten AI. Bei MC korrelierten die FC-Werte signifikant mit Albumin i.S. (r= -0,52; p< 0,0001), Hb-Wert (r= -0,39; p< 0,01), CRP (r= 0,58; p< 0,0001), BSG (r= 0,51; p< 0,0001) und Leukozyten (r= 0,35; p< 0,01). Auch fanden sich signifikante Korrelationen zwischen FC-Konzentration und dem PCDAI (r= 0,50; p< 0,0001) und dem UCAI (r= 0,42; p< 0,05). Sowohl bei CU-Patienten als auch bei MC-Patienten korrelierte FC mit dem mLSS (r= -0,57 und p< 0,0001 bei CU; r= -0,39 und p< 0,01 bei MC). Nur 8 von 18 Patienten mit CU bzw. 10 von 34 Patienten mit MC in klinischer Remission zeigten ein negatives Calprotectin. Bei den Patienten, die klinisch einen Schub hatten, zeigte jeweils nur ein Patient ein negatives Calprotectin. Bei der longitudinalen Untersuchung wurde ein signifikanter Unterschied zwischen dem Median FC-Werte in der Remissions-Gruppe und dem Median der Gruppe mit aktiver Erkrankung sowohl bei Colitis ulcerosa (FC-Remission= 102 µg/g; FC-Schub= 260 µg/g; p= 0,005) als auch bei Morbus Crohn (FC-Remission= 224 µg/g; FC-Schub= 290 µg/g; p= 0,002) festgestellt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Messung von fäkalem Calprotectin ein sensitiverer Marker zur Erfassung von entzündlicher Aktivität im Darm als die klinischen Aktivitätsindices ist. Des Weiteres müssen Langzeituntersuchungen klären, ob ein normaler Wert von fäkalem Calprotectin ein prädiktiver Parameter für eine länger anhaltende Remission ist.

Die Messung des BMD mit der DXA stellt die weitverbreitetste Methode in der Osteoporosediagnostik zur Abschätzung des Frakturrisikos dar. Zur Einschätzung der mechanischen Festigkeit des distalen Radius sind jedoch verbesserte Methoden notwendig, um zum frühest möglichen Zeitpunkt einen osteoporotisch bedingten Knochenverlust zu erkennen und folgende Frakturen durch eine adäquate Therapie zu verhindern. Ziel der vorliegenden Studie war daher die Prüfung der Hypothese, dass quantitative Messungen der Knochenmikrostruktur mit der Mikro-CT eine Verbesserung der Vorhersagen der Bruchlasten des distalen Radius, verglichen mit der Bestimmung der Knochenmasse alleine, ergeben. Das Untersuchungsgut umfasste 130 Unterarme von Präparaten (66 Männer, Alter: 79,7±9,13; 64 Frauen, Alter 81,5± 8,94) aus 3 aufeinanderfolgenden Präparierkursen der Jahre 2000 bis 2002 in der Ludwig-Maximilian-Universität München. Die Unterarme der einen Seite wurden mit der Zweienergie-Röntgen-Absorptiometrie (pDEXA; Norland/ Stratec,, Pforzheim, Deutschland) sowohl an der distalen Metaphyse (1 cm Länge; proximal des Articulatio radiocarpalis) als auch am Schaft (1 cm Länge; bei ca. 33% der gesamten Knochenlänge) gemessen. Die Mikro-CT Scans der kontralateralen Radii (2 mm proximal des Gelenkspaltes) wurden an einem zylindrischen „Volume Of Interest“ von 6 mm Durchmesser und 6 mm Länge durchgeführt. Im Anschluss wurden die Versagenslasten der Radii in einer Sturzsimulation (in 80% Pronation, 70% Dorsalflexion) mittels einer Materialprüfmaschine (Firma Zwick, Zwick 1445, Ulm) ermittelt. Bei der Analyse des gesamten Untersuchungsgutes (n=130) zeigt die ROI „Distaler isolierter Radius ohne Ulna“ (bzw. Dist BMD R) die höchste Korrelation (r=0,82) mit den mechanischen Versagenslasten. Nach Ausschluss von 21 Radii, die kein radiologisch sichtbares Zeichen einer Fraktur aufwiesen (n=109), ergab sich eine Korrelation von r=0,85. Die Untergruppe der „Loco-Typico-Frakturen“ (n=79) wies eine Korrelation von 0,82 auf. Bei der Analyse der Mikro-CT Parameter des gesamten Kollektives zeigte der BV/TV die höchste Korrelation (r=0,49) mit den Versagenslasten. Den höchsten Korrelationskoeffizienten (r=0,55) aller Mikro-CT Parameter erreichte der BV/TV in der Untergruppe der radiologisch identifizierten Frakturen. In der Untergruppe der Loco-Typico-Frakturen wies der BV/TV einen Korrelationskoeffizienten von r=0,43 auf. In multiplen Regressionsanalysen konnte auf Basis der Mikro-CT keine signifikante zusätzliche Information zu der mit der DXA möglichen Vorhersage gewonnen werden. Die Befunde zeigen, dass auch bei hochauflösender Messung mit Mikro-CT die μ-Struktur des trabekulären Knochens von Biopsien der hier untersuchten Größe keinen Informationsgewinn gegenüber der Knochenmasse in Bezug auf die Strukturfestigkeit des distalen Radius ergibt. Eventuell besteht klinisch daher keine so hohe Bedeutung der Bestimmung der trabekulären μ-Struktur wie bisher angenommen.

Der obere Aerodigestivtakt ist das primäre Kontaktorgan für viele inhalative Karzinogene. Dies spielt insbesondere bei der tabak-assoziierten Karzinogenese eine entscheidende Rolle. Polyzyklische Kohlenwasserstoffe und der Metabolit des Benzo[a]pyrens, das Benz[a]pyren-7,8-diol-epoxid (BPDE) sind hierbei von herausragender Bedeutung. Mutationen an der DNA sind dabei nicht gleichmäßig über die gesamte DNA verteilt, sondern auf speziellen Chromosomen bzw. Genen lokalisiert. Zur Erstellung eines individuellen Risikoprofils wurde in dieser Arbeit die alkalische Einzellzell-Mikrogelelektrophorese (Comet Assay), eine etablierte Methode zur Quantifizierung von DNA-Schäden, erstmals mit der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an Mucosazellen des oberen Aerodigestivtraktes kombiniert. Nach Inkubation mit BPDE konnte so eine Bestimmung der DNA-Schädigung an den Chromosomen 3,5,8 und dem Vergleichschromosom 1 durchgeführt werden. Dabei wurden frisch entnommene, makroskopisch gesunde Mukosaproben von Patienten mit Oropharynxkarzinom und tumorfreien Patienten verglichen. Es stellte sich heraus, dass Tumorpatienten eine höhere Schädigung der Chromosomen 5 und 8 im Vergleich zu Chromosom 1 aufwiesen. Bei tumorfreien Patienten konnten keine Unterschiede der einzelnen Chromosomen untereinander und im Vergleich zur Gesamt-DNA nachgewiesen werden. Neben einer quantitativen Bestimmung der DNA-Schädigung an Interphasezellen sollte in der vorliegenden Arbeit auch strukturelle DNA-Schädigungen an Metaphasechromosomen untersucht werden. Zur Einschätzung der Mutagensensitivität bei der Karzinogenese im Oropharynx wurden in multiplen Vorarbeiten Lymphozyten als Kontrollzellen herangezogen. Deshalb wurden auch in der vorliegenden Arbeit Metaphasechromosomen aus Lymphozyten präpariert und mit FISH untersucht. Zusätzlich wurde auch eine neue Methodik zur Präparation von Metaphasechromosomen aus Mukosazellen des oberen Aerodigestivtraktes etabliert. Es konnte jedoch an keinem der untersuchten Chromosomen ein statistisch signifikanter Unterschied in der Schädigung zwischen tumorfreien- und Tumorpatienten ausgemacht werden. Das in der vorliegenden Arbeit etablierte Modell zur Präparation von Chromosomen aus Mukosazellen bietet zur weiterführenden Erfassung des Risikoprofils für die Entstehung von Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes einen geeigneteten Ansatz. Unter Umständen lassen sich zusätzliche Gene lokalisieren, die für die Tumorentstehung im Kopf-Hals-Bereich von Bedeutung sind. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass einige dieser Veränderungen bereits in makroskopisch gesunder Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts auftreten. Weitere Untersuchungen müssen ergeben, ob spezifische Veränderungen am Genom nicht schon vor Entstehung des Tumors nachweisbar sind. Aus solchen Veränderungen ließe sich eine umfangreiche Frühdiagnostik zur Einschätzung der individuellen Mutagensensitivität entwickeln. Dies eröffnet die Möglichkeit für künftige präventive und therapeutische Strategien für die Karzinogenese des oberen Aerodigestivtraktes.