Podcasts about metabolit

In der Nachmittagsfolge begrüßen wir heute Dr. Elena Groß, CEO und Founder von KetoSwiss, und sprechen mit ihr über die erfolgreich abgeschlossene Pre-Series-A-Finanzierungsrunde in Höhe von 4,8 Millionen US-Dollar.KetoSwiss ist ein Biotechnologie-Startup, das sogenannte "Brain-Fuels" als Nahrungsergänzungsmittel und Arzneimittel zur Behandlung von Migräne entwickelt, die gegen die Ursache der Migräne wirken, ohne unerträgliche Nebenwirkungen zu verursachen. Der Wirkstoff des Hauptprodukts MigraKet ist ein körpereigener Metabolit. Der Ketonkörper wird vom Gehirn als alternativer Brennstoff zu Glukose verwendet, wenn die Glukoseverwertung oder der Glukosetransport gestört ist. Die klinisch getestete und patentgeschützte Lösung kann mit einer einzigen geschmacksneutralen oralen Dosis eine infusionsähnliche therapeutische Ketose erreichen. In späteren Entwicklungsstadien kann das Portfolio auch auf andere neurologische Erkrankungen ausgedehnt werden, die durch Stoffwechselstörungen gekennzeichnet sind, wie etwa Alzheimer. KetoSwiss wurde im Jahr 2017 von Dr. Elena Groß in Basel gegründet.Nun hat das Schweizer MedTech das zweite Closing der Vorserie A erfolgreich abgeschlossen und insgesamt 4,8 Millionen US-Dollar Kapital eingeworben. Mit dem frischen Kapital soll das innovative medizinische Lebensmittel weiterentwickelt werden, das für die diätetisch-prophylaktische Therapie von Migräne und verwandten Erkrankungen durch Stoffwechselstörungen eingesetzt wird. KetoSwiss will sich zukünftig als Hauptakteur auf dem Markt für medizinische Lebensmittel etablieren und gleichzeitig weitere Forschungs- und Entwicklungsmöglichkeiten in potenziellen Arzneimittelbereichen verfolgen.

Intro aus einem meiner Lieblingspodcasts, FUMS und Grätsch, der mich gerade jetzt über die Fußball-lose Zeit hinweg tröstet. Jetzt sogar So., Di. und Freitag. FUMS steht für Fußball macht Spaß und FUG eben für FUMS und Grätsch. Und einer der beiden Podcaster, Michael Strohmaier, hat offensichtlich heftige Heuschnupfen-Symptome. Da will man doch gerne helfen.  Inhalt Warum wichtig? Vorbeugung ohne Arzneimittel // In Zeiten von Corona (viele Grüße an FUG!)// Arzneimittel zur Vorbeugung // Ectoin Hyaluronsäure Arzneimittel zur Behandlung // Abschwellende Nasensprays // Antihistaminika // Wenn das nicht hilft? → Nicht homöopathisch Kortison-Nasenspray 1. Wie kommen wir in Kontakt // 2. Meine Bitte an Sie: // Pharma-Song: // Zusammenfassung: // Nächste Woche: // Belege // Warum wichtig? Deutschland 20 Mio. (1/4) leiden unter Allergien, Heuschnupfen die häufigste Form. Symptome nicht nur Nase, sondern Augen, Müdigkeit, Juckreiz Quasi ein Update der Episode #21 vom 14.4.19. Was hat sich getan seitdem. Gibt’s was besseres als das von Michael Strohmaier zitierte Cetirizin und Loratadin? Vorbeugung ohne Arzneimittel //  Allgemein: Nicht rauchen/Rauch vermeiden Draußen, durchaus Outdoor-Sport: Pollenflug-Kalender und aktuelle Infos (Besp- 25.4.20): https://allergiecheck.de/pollenflug https://www.dwd.de/DE/leistungen/gefahrenindizespollen/gefahrenindexpollen.html konsistent: Birke, Esche/Gräser https://allergie.hexal.de/pollenflug/vorhersage/ Buche, dann Eiche; Birke eher nicht Pollenarme Zeiten Stadt: früh 6-8 Uhr Land: spät 19-24 Uhr  Nicht-Brillenträger → Sonnenbrille Im Auto: Fenster geschlossen, Lüftung zu oder Mikro/Pollenfilter Keine Wäsche im Freien trocknen Rasen kurz halten (natürlich nicht selber) Innen: Kleidung nicht ins Schlafzimmer Lüften, nur Stoßlüften, wieder: Stadt: früh 6-8 Uhr Land: spät 19-24 Uhr  Bettwäsche, Vorhänge, Teppiche öfter reinigen in Pollenzeit Staugsauger mit Pollenfilter Körperreinigung: Abends vor dem Schlafen gehen Haare waschen und duschen Nasendusche in Pollenzeit Routine wie Zahnbürste In Zeiten von Corona (viele Grüße an FUG!)// Niesen und Schnupfen im Supermarkt? Corona hat eher Symptome wie Fieber, Husten und Kurzatmigkeit, nicht Nase Arzneimittel zur Vorbeugung //Augen und Nasensprays Ectoin eine natürliche Substanz, welche Bakterien bilden, um sich vor extremen Bedingungen zu schützen: zellschützend, entzündungshemmend, pflegend und membranstabilisierend Auch antiviral (Dao et al. 2019; Müller et al. 2016) HyaluronsäureHydrofilm, auch bei trockenem  Auge  Arzneimittel zur Behandlung // Abschwellende Nasensprays // Am schnellsten, Nur kurzfristig //  Antihistaminika // Histamin freigesetzt wie bei Mückenstich;  Gift der Wespe, Biene, Hummel oder Hornisse enthält u.a. Histamin Schnell Äußerlich (Nase/Auge):  Azelastin und Levocabastin Innerlich (Tablette):  Cetirizin, Loratadin neu Levocetirizin (Xyzal®): R-Enantiomer, 50% weniger, aber deutlich teurer als Cetirizin und im Vergleich zu diesem ohne belegten klinischen Vorteil im Handel Neu Desloratadin (Aerius®, Rp.-pflichtig; Lorano® Pro, frei) aktiver Metabolit von Loratadin. Therapeutischer Vorteil marginal, da auch Loratadin in der Leber nahezu vollständig in Desloratadin umgewandelt (Bachert and Maurer 2010) Wenn das nicht hilft? → Nicht homöopathisch Kortison-Nasenspray Nicht sofort 1 x Mometason, neu Fluticason (24 h Stunden Schutz) Bevor ich das Wichtigste nochmal zusammenfasse  1. Wie kommen wir in Kontakt //z. B. für Fragen, Anregungen und Themenwünsche 2 Gruppen: dort auch mehrmals pro Woche aktuelle und valide Infos,  Facebook: Beitreten,  Telegram: https://t.me/podcastgmpm,   E-Mail: harald.schmidt@mac.com // 2. Meine Bitte an Sie: //Wenn Ihnen dieser Gratis-Podcast gefallen, dann bewerten sie ihn bitte in Ihrer App oder im Web,  z.B. auf iTunes,  ...

Erufosin (Erucylphosphohomocholin, ErPC3) ist ein neuer Wirkstoff aus der Substanzklasse der Alkylphosphocholine, deren Angriffspunkt nicht die DNA, sondern die Zellmembran ist. Die Alkylphosphocholine lagern sich dort ein, beeinflussen die Lipidzusammensetzung, den Lipidmetabolismus und agieren durch Beeinflussung von intrazellulären Signalwegen unter anderem als Apoptoseinduktoren. Seit Januar 2004 wird mit Erufosin eine Phase I Studie durchgeführt (Dr. med. Lars Lindner, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern, LMU München, unpubliziert). Nach Abschluss der Studie wird sich für die folgenden Phase II Studien die Frage nach möglichen Kombinationsmöglichkeiten mit klassischer Chemotherapie oder auch Strahlentherapie stellen. Aufgrund der fehlenden myelosuppressiven Aktivität und der bislang guten Verträglichkeit (fehlende gastrointestinale Toxizität) eignet sich Erufosin insbesondere als Kombinationspartner für weitere toxische Therapieprinzipien wie z.B. Strahlentherapie. Für verschiedene andere, zum Teil bereits klinisch eingesetzte Alkylphosphocholine (Miltefosin®, Perifosin®) konnte in vitro gezeigt werden, dass sie die strahleninduzierte Apoptose verstärken und das klonogene Gesamtüberleben reduzieren, beides zum Teil sogar synergistisch. Eine Phase I Studie zum Einsatz von Strahlentherapie und Perifosin® wurde in den Niederlanden durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine gute Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung (Vink, Schellens et al. 2006). In dieser Arbeit wurde anhand von Zellkulturexperimenten an 14 humanen Zelllinien von für Strahlentherapie in Frage kommenden Tumorentitäten die Kombinationswirkung von Erufosin und Strahlentherapie untersucht. Um die Bestimmung des klonogenen Überlebens zu simulieren wurde das WST1-Zellproliferationsassay verwendet. Die Tumorzellen wurden in einer 96-well-Platte ausgesät, mit Erufosin und Bestrahlung behandelt und die Zellzahl nach 5-8 Tagen Inkubation mit WST1-Reagenz gemessen. Dabei handelt es sich um eine Substanz, die von lebenden Zellen verstoffwechselt wird und der Metabolit photometrisch mit dem ELISA-Reader bestimmt werden kann. Zusätzlich wurde bei 6 Zelllinien die Auswirkung der Kombinationsbehandlung auf die frühe Apoptoseinduktion untersucht. Hierzu wurden die Zellen ausgesät, behandelt und nach 48h mit Propidiumiodid und Hoechst 33342 angefärbt. Die Auswertung erfolgte durch Auszählung der apoptotischen Zellen am Fluoreszenzmikroskop. Zur Quantifizierung der Kombinationseffekte wurde die isobolographische Analyse eingesetzt. Alle untersuchten Zelllinien zeigten in unterschiedlicher Empfindlichkeit ein Ansprechen auf Bestrahlung und Erufosin. Die Strahlenwirkung konnte durch Zugabe von Erufosin verstärkt werden, so dass das mehr Tumorzellen abstarben bzw. die frühe Apoptoseinduktion zunahm. In der isobolographischen Analyse ergaben sich subadditive bis additive Effekt. Besonders empfindlich für die Kombinationsbehandlung zeigten sich mit additiven Effekten A-549 (Bronchial-Ca), MCF-7 (Mamma-Ca), SK-LMS1 (Leiomyosarkom), NCI-H460 (Bronchial-Ca), DU-145 (Prostata-Ca), RD-ES (Ewing-Sarkom), KB (Zervix-Ca), FADU (Pharynx-Ca). Angesichts der Verstärkung des Strahleneffekts im Bezug auf Gesamtüberleben, der frühen Apoptoseinduktion bei Tumorzellen und dem bisher viel versprechenden Einsatz in der Klinik sollte die Kombination aus Erufosin und Strahlentherapie experimentell und klinisch weiter evaluiert werden.

Der obere Aerodigestivtakt ist das primäre Kontaktorgan für viele inhalative Karzinogene. Dies spielt insbesondere bei der tabak-assoziierten Karzinogenese eine entscheidende Rolle. Polyzyklische Kohlenwasserstoffe und der Metabolit des Benzo[a]pyrens, das Benz[a]pyren-7,8-diol-epoxid (BPDE) sind hierbei von herausragender Bedeutung. Mutationen an der DNA sind dabei nicht gleichmäßig über die gesamte DNA verteilt, sondern auf speziellen Chromosomen bzw. Genen lokalisiert. Zur Erstellung eines individuellen Risikoprofils wurde in dieser Arbeit die alkalische Einzellzell-Mikrogelelektrophorese (Comet Assay), eine etablierte Methode zur Quantifizierung von DNA-Schäden, erstmals mit der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an Mucosazellen des oberen Aerodigestivtraktes kombiniert. Nach Inkubation mit BPDE konnte so eine Bestimmung der DNA-Schädigung an den Chromosomen 3,5,8 und dem Vergleichschromosom 1 durchgeführt werden. Dabei wurden frisch entnommene, makroskopisch gesunde Mukosaproben von Patienten mit Oropharynxkarzinom und tumorfreien Patienten verglichen. Es stellte sich heraus, dass Tumorpatienten eine höhere Schädigung der Chromosomen 5 und 8 im Vergleich zu Chromosom 1 aufwiesen. Bei tumorfreien Patienten konnten keine Unterschiede der einzelnen Chromosomen untereinander und im Vergleich zur Gesamt-DNA nachgewiesen werden. Neben einer quantitativen Bestimmung der DNA-Schädigung an Interphasezellen sollte in der vorliegenden Arbeit auch strukturelle DNA-Schädigungen an Metaphasechromosomen untersucht werden. Zur Einschätzung der Mutagensensitivität bei der Karzinogenese im Oropharynx wurden in multiplen Vorarbeiten Lymphozyten als Kontrollzellen herangezogen. Deshalb wurden auch in der vorliegenden Arbeit Metaphasechromosomen aus Lymphozyten präpariert und mit FISH untersucht. Zusätzlich wurde auch eine neue Methodik zur Präparation von Metaphasechromosomen aus Mukosazellen des oberen Aerodigestivtraktes etabliert. Es konnte jedoch an keinem der untersuchten Chromosomen ein statistisch signifikanter Unterschied in der Schädigung zwischen tumorfreien- und Tumorpatienten ausgemacht werden. Das in der vorliegenden Arbeit etablierte Modell zur Präparation von Chromosomen aus Mukosazellen bietet zur weiterführenden Erfassung des Risikoprofils für die Entstehung von Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes einen geeigneteten Ansatz. Unter Umständen lassen sich zusätzliche Gene lokalisieren, die für die Tumorentstehung im Kopf-Hals-Bereich von Bedeutung sind. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass einige dieser Veränderungen bereits in makroskopisch gesunder Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts auftreten. Weitere Untersuchungen müssen ergeben, ob spezifische Veränderungen am Genom nicht schon vor Entstehung des Tumors nachweisbar sind. Aus solchen Veränderungen ließe sich eine umfangreiche Frühdiagnostik zur Einschätzung der individuellen Mutagensensitivität entwickeln. Dies eröffnet die Möglichkeit für künftige präventive und therapeutische Strategien für die Karzinogenese des oberen Aerodigestivtraktes.

Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p

Eine Reihe von klinischen und experimentellen Studien deutet auf eine verschlechterte Wundheilung nach Trauma und Schock hin. Dafür scheint die verminderte Funktion der Wundimmunzellen verantwortlich zu sein. Wie bereits in klinischen und experimentellen Studien gezeigt werden konnte, führt eine Verabreichung der Aminosäure L-Arginin zu einer Normalisierung der Wundimmunzellfunktion unter diesen Bedingungen. Es blieb jedoch unbekannt, ob die Aminosäure auch die Wundheilung nach traumatisch hämorrhagischem Schock verbessert. Um dies zu untersuchen wurde an männliche C3H/HeN Mäuse einer Mittellinienlaparotomie durchgeführt, um so ein Weichteiltrauma zu induzieren. Anschließend wurden Polyvinyl-Schwämmchen subkutan an der Wunde implantiert und die Tiere wurden einem blutdruckkontrollierten hämorrhagischen Schock unterzogen. Dabei wurde der mittlere arterielle Blutdruck von ursprünglich 905 mmHg für 90 Minuten auf 355 mmHg gesenkt. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich eine Laparotomie. Während der anschließenden Phase der Flüssigkeitstherapie erhielten die Tiere die vierfache Menge des abgenommenen Blutvolumens entweder in Form von reiner Ringer Lacktat Lösung oder zusätzlich mit 300 mg / kg Körpergewicht L-Arginin. Sieben Tage später wurde in der Wundflüssigkeit die Menge an Hydroxyprolin, einem Metabolit der Kollagensynthese, mittels Gaschromatographie gemessen. Ebenso wurde Kollagen I und III sowie TGF-β in der Wunde mittels Western Blot Analyse bestimmt. Zusätzlich wurde an separaten Tieren, zehn Tage nach hämorrhagischem Schock die Reißfestigkeit der Wunde mittels eines Tensiometers festgestellt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Hydroxyprolin nach hämorrhagischem Schock signifikant erniedrigt war. L-Arginin hingegen vermochte dieses Defizit an Hydroxyprolin auszugleichen. Ebenfalls zeigte sich durch L-Arginin eine Normalisierung des unterdrückten Kollagen I und III Gehalts in der Wunde nach Schock. TGF-β war sieben Tage nach Schock nicht signifikant verändert. Ferner konnte nachgewiesen werden, dass die Verminderung der Reißfestigkeit der Wunde nach Trauma und Schock durch L-Arginin verbessert werden kann. Zusammenfassend konnte deutet diese Arbeit darauf hin, dass die Verabreichung der Aminosäure L-Arginin nach hämorrhagischem Schock zu einer Verbesserung der Wundheilung führt. L-Arginin könnte somit eine neue und effektive Methode zur Ergänzung der Flüssigkeitssubstitution nach Trauma und Blutverlust darstellen, um die Rate an Wundkomplikationen zu reduzieren.

Widerstandsarterien spielen eine wichtige Rolle bei der Durchblutungsregulation. Bisher konnte der wichtigste endotheliale Dilatator in diesen Gefäßen, EDHF, nicht eindeutig identifiziert werden, da pharmakologische Inhibitoren unspezifische Nebenwirkungen aufwiesen. Die spezifische Inhibition von Enzymen mittels Antisensetechnik konnte in intakten Arterien nicht durchgeführt werden, da diese nur über einen kurzen Zeitraum funktionell intakt erhalten werden konnten. Im Rahmen dieser Dissertation wurde ein neues Organkulturmodell entwickelt, in dem erstmalig die endothelabhängigen EDHF- und NO-vermittelten Dilatationen über 48 h vollständig erhalten werden konnten. Zusätzlich entwickelten die kultivierten Arterien einen mit dem frisch isolierter Arterien vergleichbaren Spontantonus und zeigten eine myogene Reaktion, die sich in Kinetik und Ausmaß der Kontraktion nicht von den Kontrollarterien unterschied. Ebenso kontrahierten die chronisch perfundierten Arterien auf Stimulation mit Noradrenalin und dilatierten nach Applikation des NO-Donors SNP in vergleichbarem Ausmaß wie frisch isolierte Arterien. Um zu untersuchen, ob möglicherweise eine CytochromP450-Epoxygenase in der Signalkaskade des EDHF eine Rolle spielt, wurde zunächst die Expression von CYP2C8 in Widerstandsarterien mittels rtPCR und in-situ-Hybridisierung nachgewiesen. Da mit dem Organkulturmodell die Arterien funktionell vollständig intakt gehalten werden konnten, wurde die Wirkung von Antisense-Oligonucleotiden, die gegen CYP2C8 gerichtet waren, untersucht. Mittels konfokaler Mikroskopie konnte gezeigt werden, dass die FITC-markierten Oligonucleotide sich nur in der Intima befanden und die Transfektion des Endothels eine hohe Effizienz aufwies. Die Transfektion hatte keinen Effekt auf die NA-induzierte Kontraktion, auf die durch NS1619 (KCa-Kanalöffner)- oder die SNP- vermittelte Relaxation, was zeigt, dass die Funktion des glatten Muskels durch die Transfektion unbeeinträchtigt blieb. Die EDHF-vermittelten Dilatationen wurden durch die Transfektion mit den Antisense-Oligonucleotiden um 76% und die korrespondierenden Calciumabfälle um 58 % reduziert, während die Kontrolltransfektionen mit Scrambled- oder Senseoligonucleotiden keinen Einfluss auf die EDHF-mediierten Dilatationen hatten. Die endothelialen Calciumanstiege nach Stimulation mit ACh blieben in den Antisense-transfizierten Arterien unverändert. Das bedeutet, dass die Signaltransduktion der ACh-Rezeptoren durch die Transfektion funktionell nicht beeinträchtigt wurde. Auf diese Weise konnte mit einem spezifischen Inhibitor gezeigt werden, dass CYP2C8 eine EDHF-Synthase ist oder dessen Metabolit einen permissiven Faktor für einen anderen EDHF darstellt und ein elementarer Bestandteil der EDHF-Signalkaskade ist. Zusätzlich wurden mit diesem Organkulturmodell die Auswirkungen des kardiovaskulären Risikofaktors Hochdruck durch isolierte Erhöhung des transmuralen Drucks auf 120 und 160 mmHg (SMA120 bzw. SMA160) während einer Kulturperiode (48 h) untersucht. In den funktionellen Testungen zeigten sich nach 48 h geringere Außendurchmesserwerte in SMA120 und SMA160 im Sinne eines Remodelings. Der erhöhte Perfusionsdruck führte darüber hinaus zu einer Verstärkung der Noradrenalin-vermittelten Kontraktion. Dies ist jedoch nicht durch eine Erhöhung der Calciumsensitivität der Myofilamente zu erklären, da diese im Vergleich zur Kontrolle unverändert war, sondern durch eine Verstärkung der NA-induzierten Calciumanstiege. Neben den Veränderungen in der glatten Muskulatur zeigte sich insbesondere auch eine Beeinträchtigung der Endothel-vermittelten Relaxationen. Die NO-mediierte Dilatation wurde durch die chronische Perfusion bei 120 mmHg um 38% reduziert und bei SMA160 vollständig aufgehoben. Ebenso wurde die EDHF-vermittelte Relaxation bei SMA120 um 20 % und bei SMA160 um 47% verringert und der korrespondierende Calciumabfall um 41 % reduziert. Diese Reduktion der endothelialen Dilatationen wurde nicht durch eine Erhöhung der Elastance der Arterienwand hervorgerufen, da die dosisabhängige SNP-mediierte Relaxation unbeeinträchtigt war. Zusätzlich scheint eine strukturelle Schädigung des Endothels durch den erhöhten Druck unwahrscheinlich, da mittels Rasterelektronenmikroskopie keine Schäden an der Intima dargestellt werden konnten. Die Expression des ACh-Rezeptors scheint auch nicht in dem Maße verringert zu sein, dass sich daraus die verringerten NO- und EDHF-mediierten Relaxationen erklären ließen, da der endotheliale Calciumanstieg in SMA120 im Vergleich zu SMA45 unverändert war. Daher wird die Beeinträchtigung durch den erhöhten Druck in einem nachgeschalteten Signaltransduktionsweg vermutet. Erhöhter transmuraler Druck hat in diesem Modell innerhalb von 2 Tagen schon zu einer erheblichen Beeinträchtigung der endothelialen Funktionen und zu einer verstärkten Reaktivität des glatten Muskels in Widerstandsarterien geführt. Zwar ist eine Erhöhung des transmuralen Drucks für 48 h nicht mit einem jahrelang bestehenden Hypertonus vergleichbar, jedoch könnte man die so erhobenen Befunde als Hinweis werten, dass eine frühzeitige konsequente antihypertensive Therapie sinnvoll ist, um die druckinduzierte Verstärkung der glattmuskulären Reaktivität und die Einschränkung der Endothelfunktion zu verringern und eine daraus resultierende weitere Erhöhung des Blutdruckes zu verhindern.