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Ziel der Arbeit war der Einfluss verschiedener Belichtungskonzepte (16 verschiedene Belichtungsmodi) auf die Eigenschaften moderner Bulk-fill Komposite zu eruieren. Material und Methode: Sieben Bulk-Fill Materialien wurden nach Belichtung mit einer blau/violett LED Polymerisationslampe untersucht. Hierbei wurde das Inkrement unter direkten Kontakt der Lampe (Abstand 0mm) und im Abstand von 7mm ausgehärtet. Der Abstand von 7mm sollte die klinische Situation simulieren, in welcher eine direkte Platzierung der Polymerisationslampe am Inkrement nicht möglich ist. Außerdem wurde die Polymerisationszeit variiert. Die Aushärtung erfolgte bei einer Lichtintensität von 1.000mW/cm² („Standard“) für eine kurze Polymerisationszeit von 5s und eine längere Polymerisationszeit von 20s sowie 40s. Des Weiteren bei Intensität von 1.400mW/cm² („High“) für 3s, 4s, 8s und bei Intensität von 3.200/cm² („Plasma“) für eine Polymerisationszeit von 3s sowie 6s. Die Analyse wurde in einer individuellen, speziell für diese Studie angefertigten, zylindrischen Matrize, deren Kern aus einem trepanierten Molar bestand, vorgenommen. Die Polymerisation der Proben (n=5) erfolgte dabei in einen Spektrometer, was die real-time Variation der Irradianz an der Unterseite der Probe erlaubte. Die so gewonnenen Proben (n=5) der Inkrementstärke von 6mm wurden für 24 Stunden in destilliertem Wasser bei 37°C gelagert, aufbereitet und in einem Universalhärtemessverfahren in axialer Richtung hinsichtlich der Vickershärte, Intendierungsmodul, Kiechen und elastische Arbeit (Messpunktabstand 200µm) vermessen. Ergebnisse: Mit dem höheren Abstand der Polymerisationslampe (7mm) von dem Inkrement halbierte sich die einwirkende Lichtleistung sowie Gesamtenergie. Bei der Auswertung der max. Inkrementdicke zeigte sich, dass sich eine lange Polymerisationszeit (20s, 40s) bei der Lichtintensität „Standard“ (1.000mW/cm²) unter direktem Kontakt der Polymerisationslampe am günstigsten auf die Aushärtetiefe auswirkte Schlussfolgerungen: Es zeigte sich eine gute Polymerisationsgüte an der Probenoberfläche, welche in der Tiefe des Materials, besonders bei einer niedrigen applizierten Gesamtenergie, stärker abnahm. Die vom Hersteller vorgegebene max. Inkrementdicke von 4mm konnte in den Versuchen unter Einwirkung einer hohen Gesamtenergie auf die Probe zu meist übertroffen werden. Eine hohe Gesamtenergie wird durch eine lange Polymerisationszeit, hohe Lichtleistung sowie inkrementnahe Positionierung der Lampe erzielt. Im Allgemeinen können die untersuchten Bulk-Fill Komposite in einer Schichtstärke von 4mm bei einer Polymerisationszeit von 20s und einer Lichtintensität von 1.000mW/cm² suffizient gehärtet werden. Eine längere Polymerisationszeit wirkt sich günstiger auf die Aushärtetiefe aus. Aufgrund der Reziprozität zwischen Bestrahlungsdauer und Bestrahlungsstärke kann bei einer höheren Lichtintensität die Polymerisationszeit entsprechend reduziert werden.

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des dreidimensionalen Strahlungstransportes, insbesondere der differentiellen Einstrahlung, auf die Wolkenbildung und -entwicklung untersucht. Hierzu wurde ein Verfahren zur Berechnung der Bestrahlungsstärke am Boden unter inhomogener Bewölkung entwickelt und in das Grobstruktursimulationsmodell EULAG implementiert. Durch Vergleich von Simulationen mit der originalen Modellversion und dem weiterentwickelten Modell wurde der Einfluss der differentiellen Einstrahlung, verursacht durch Wolkenschatten, auf die konvektive Grenzschicht untersucht. Das Verfahren beruht auf der tilted independent column approximation (TICA). Hierbei werden einzelne Säulen, die in Richtung der Sonne ausgerichtet sind, betrachtet und für diese die Strahlung unabhängig voneinander berechnet. Die Methode wurde optimiert, parallelisiert und dadurch so stark beschleunigt, dass die Rechenzeiten der in dieser Arbeit durchgeführten Simulationen mit EULAG-TICA nur maximal 3% über denen mit EULAG ohne Strahlung liegen. Durch Vergleich mit exakten dreidimensionalen Strahlungstransportrechnungen wurde gezeigt, dass die TICA eine sehr gute Näherung zur Berechnung solarer Bestrahlungsstärken am Boden für unterschiedliche Wolkensituationen und verschiedene Sonnenzenitwinkel darstellt. Hingegen ist die verbreitete independent column approximation (ICA) zur Berechnung von Bestrahlungsstärken am Boden nur für im Zenit stehende Sonne geeignet, da die ICA aufgrund der Beschränkung auf den Strahlungstransport in senkrechten Säulen keinen realistischen Schatten produziert. Die berechnete Bestrahlungsstärke wurde an die Modellphysik gekoppelt durch die Anpassung des Wärmeflusses am Boden. Dieser wirkt sich auf die Temperatur in der Atmosphäre aus. Anhand von Vergleichen mit Messreihen unter gleichen Wolkenbedingungen wurde gezeigt, dass die durch die Wolkenschatten verursachten Temperaturfluktuationen am Boden in Simulationen mit EULAG-TICA realistisch sind. Zur Untersuchung des Einflusses der differentiellen Einstrahlung auf die Wolkenbildung wurden Simulationen einer einzelnen konvektiven Wolke durchgeführt. Der Einfluss auf die Wolkenentwicklung wurde anhand von Simulationen der konvektiven Grenzschicht untersucht. Die Simulationen mit und ohne Wolkenschatten zeigen deutliche Unterschiede. Im Bereich des Wolkenschattens ist der Aufwind wie erwartet schwächer ausgeprägt als in der Referenzsimulation ohne Schatten. Als Folge des schwächeren Aufwindes reicht die Wolke in den Simulationen mit Schatten weniger hoch und weist daher ein geringeres Volumen und einen geringeren Flüssigwasserpfad auf. Ist das Wolkenwachstum nach oben durch eine Inversion begrenzt, so wie in der konvektiven Grenzschicht, zeigen sich kaum Unterschiede im Bedeckungsgrad und Wolkenvolumen zwischen den Berechnungen mit und ohne Wolkenschatten. In jedem Fall hat die differentielle Einstrahlung jedoch einen starken Einfluss auf die Zirkulation. Vertikalprofile der horizontalen Windgeschwindigkeiten zeigen mittleren Wind von der Wolke in Richtung ihres Schattens in Höhe der Wolken und in entgegengesetzter Richtung in Bodennähe. Dies bedeutet, dass die an konvektiven Wolken vorhandene Zirkulation (aufsteigende Luft unterhalb der Wolke, Ausfließen in der Höhe der Wolke aus der Wolke heraus in alle Richtungen, absinkende Luft neben der Wolke und am Boden Luftbewegung von allen Seiten unter die Wolke) in Richtung des Schattens orientiert wird. Des Weiteren zeigen die Ergebnisse eine Bewegung der Wolken weg von ihrem Schatten, bzw. eine Auflösung der Wolken oberhalb ihres Schattens und Wolkenwachstum auf der der Sonne zugewandten Seite. Steht die Sonne im Zenit ist die Lebensdauer der einzelnen Wolken kürzer. Sie lösen sich schneller wieder auf, da der sie bildende Aufwind durch den Schatten abgeschwächt wird.

Im Rahmen der Arbeit wurde durch experimentelle Grundlagenuntersuchungen das tierversuchsnahe Modell der Chorioallantoismembran des bebrüteten Hühnereis (CAM-Modell) im Hinblick auf seine Eignung für in-vivo-Studien zur photodynamischen Therapie mit 5-Aminolävulinsäure evaluiert. Ein für die Quantifizierung wellenlängenabhängiger Effekte und variabler Bestrahlungsparameter geeigneter Versuchsrahmen wurde etabliert. Die Ergebnisse der fluoreszenzkinetischen Untersuchungen zeigen, dass das CAM-Modell zur Echtzeitbeobachtung der Dynamik der Umsetzung von 5-Aminolävulinsäure in photosensibilisierende Porphyrine sowie zur selektiven Erfassung der Anreicherung der Photoprodukte und deren quantitative Auswertung geeignet ist. Die durch photodynamische Therapie an der CAM induzierten makroskopisch und mikroskopisch verifizierbaren Schäden wurden beschrieben und miteinander verglichen. Die vier unterschiedlichen Grade makroskopisch festgestellter Gefäßveränderungen unter photodynamischer Therapie wurden in einem Bewertungsscore subsumiert, welcher eine semiquantitative Auswertung der Schäden ermöglicht. Die Wertigkeit dieses makroskopischen Bewertungsscores für die Beurteilung des Ausmaßes der an der CAM induzierten Schäden wurde durch Korrelation mit den histologischen Veränderungen untermauert. Die Auswertung der durch photodynamischer Therapie induzierten Schäden in ihrem zeitlichen Verlauf ergab ein für weitere experimentele Beobachtungen relevantes Zeitfenster von 48 Stunden: Sämtliche Schäden entwickelten sich innerhalb dieses Zeitraumes. Ein Vergleich der Bestrahlung mit Weißlicht und Laserlicht (Farbstofflaser: 633nm) ergab bei gleicher Bestrahlungsstärke stärkere phototoxische Schäden durch Bestrahlung mit Laserlicht.

Die vorliegende Arbeit befasste sich mit der Charakterisierung der Photoinstabilität von Arzneistoffen und verschiedenen Darreichungsformen sowie der Photo-stabilisierung von Infusionslösungen mit transparenten Kunststofffolien. Die Qualifizierung des eingesetzten Belichtungsgerätes wurde anhand von Radio- und Spektroradiometeruntersuchungen sowie speziellen Testlösungen durchgeführt. Für das hochphotoinstabile Chinolonderivat SB-265805-S wurde eine Charakterisierung der Photoinstabilität als Feststoff und in Lösung unter Berücksichtigung kinetischer Aspekte und der Wellenlängenabhängigkeit der Photolyse durchgeführt. Zudem wurde der Einfluss von parenteral einsetzbaren Hilfsstoffen auf die Photostabilität von SB-265805-S Lösungen im Hinblick auf eine geeignete Formulierung untersucht. Die bisher unbekannte Lichtempfindlichkeit von Wirkstoffen in Lyophilisaten wurde anhand des Gyrasehemmers untersucht. Dabei wurden auch Einflüsse von unterschiedlichen Hilfsstoffen und ihren Eigenschaften berücksichtigt. Zur Photostabilisierung von Infusionslösungen wurden transparente Polymerfilme in Form von unterschiedlichen sekundären Packmitteln hergestellt und die photo-protektiven Eigenschaften anhand verschiedener Infusionslösungen ermittelt. Unter Berücksichtigung der Befunde wurden Anforderungen an UV-Schutzfilme abgeleitet. Fragen der Photoinstabilität von Arzneistoffen wurden bei den bisher wenig untersuchten Gruppen der Vasodilatatoren und Antiarrhythmika bearbeitet. Neben der Zersetzungsgeschwindigkeit und der Ermittlung des photodestruktiven Wellenlängenbereiches waren auch Hilfsstoffeinflüsse und entstehende Photolyse-produkte von Interesse. Dabei kamen chromatographische und spektroskopische Verfahren zur Untersuchung der Abbauprodukte zum Einsatz. Besonders photostabilitätsgefährdete Handelspräparate, wie parenterale und topische Lösungen, wurden einbezogen, um auch die praktische Auswirkung der Photoinstabilität zu erfassen. Im wesentlichen ergaben sich folgende Befunde: 1. Für die Durchführung von reproduzierbaren Photostabilitätsprüfungen spielt die Qualifizierung des Belichtungsgerätes eine entscheidende Rolle. Die Untersuchung des zur Verfügung stehenden Gerätes zeigt, das eine Kombination aus Radiometer, zur Ermittlung der Gesamtbestrahlungsdosis, Spektroradiometer, zur Untersuchung von spektralen Veränderungen und Testlösungen, zur Untersuchung der praktischen Relevanz von gemessenen Abweichungen, sowie Mapping der Probenebene, geeignet ist. 2. Eine Verkürzung der Belichtungszeit durch Erhöhung der Bestrahlungsstärke zum Erreichen der in der ICH-Richtlinie geforderten Bestrahlungsdosis ist bei Lösungen aufgrund direkter Proportionalität von Bestrahlungsdosis und Grad der Zersetzung anwendbar. 3. Die bei höheren Bestrahlungsstärken im Suntest CPS + ermittelten Photolyse-geschwindigkeiten sind nur eingeschränkt mit unter natürlichen Bedingungen (Raumlicht) ermittelten vergleichbar. Mit zunehmender Entfernung zum Fenster sinkt die Lichtintensität und damit die Photolysegeschwindigkeit stark ab. 4. Der Wirkstoff SB-265805-S stellt ein hochlichtempfindliches Chinolonderivat dar. Als Ursache der vergleichsweise außerordentlichen Photoinstabilität wurde die Oximetherstruktur des Substituenten in Position 7 des Chinolin-carbonsäureringes in Betracht gezogen. Die Photozersetzung des Gyrasehemmers wird durch Licht mit Wellenlängen bis 385 nm hervorgerufen. Mit steigender Wirkstoffkonzentration sinkt die Photolysegeschwindigkeit in Wirkstofflösungen.5. Bei der Formulierung von photoinstabilen Wirkstofflösungen muss mit Einflüssen von eingesetzten Hilfsstoffen wie Puffersubstanzen und Lösungs-vermittler gerechnet werden. Bei basischen oder sauren beziehungsweise zwitterionischen Substanzen wie dem Chinolon SB-265805-S spielt der pH-Wert der Lösung eine besonders große Rolle. Antioxidantien führen auch bei Photooxidationen nicht immer zu einer Photostabilisierung. Bei komplexen Abbauwegen kann ihr Effekt nivelliert werden. 6. Lyophilisate zeigen als hochporöse feste Darreichungsformen eine deutlich erhöhte Lichtempfindlichkeit im Vergleich zum Feststoff. Ein hoher Rest-wassergehalt ist für wasserlösliche Wirkstoffe wie SB-265805-S zu vermeiden, da dieser die Photostabilität des Lyophilisates herabsetzt. 7. Bei der Auswahl des Gerüstbildners ist bei lichtempfindlichen Wirkstoffen mit Beeinflussung der Photostabilität zu rechnen. Das Chinolon zeigte sich in Saccharose- und Lactosekuchen deutlich stabiler als in Mannitol enthaltenden Lyophilisaten. Ein Einfluss der Kuchenstruktur, amorph oder kristallin, wurde diskutiert. 8. Die Eindringtiefe von Licht erwies sich in Lyophilisatkuchen deutlich höher als in Tabletten. Wie anhand von Chinolonlyophilisaten gezeigt werden konnte, besteht ein Zusammenhang von Art und Konzentration des Gerüstbildners und der Eindringtiefe von Licht, und damit dem Ausmaß der zersetzten Wirkstoffmenge. 9. Farblos-transparente Polyethylenfolien sind als Sekundärpackmittel zur Photostabilisierung von UV-sensiblen Infusionslösungen einsetzbar. Das Aufschrumpfen der Folien hat keinen nachteiligen Einfluss auf die Transmission und den stabilisierenden Effekt. 10. Mit 1 % UV-Absorber und 100 µm Folienstärke wird eine zur Photo-stabilisierung ausreichende Transmissionsreduktion im Wellenlängenbereich bis 380 nm erreicht. Eine Mischung (1:1) der eingesetzten Absorber führt dabei zu einer kontinuierlich niedrigen Transmission in diesem Bereich. Diese Filme zeigten daher auch den besten stabilisierenden Effekt und breite Einsetzbarkeit. Mit Tauchfilmen überzogene Flaschen sind ebenfalls als Lichtschutz-verpackungen einsetzbar. 11. Intransparenz von Kunststofffolien ist keine Garantie für ausreichenden Lichtschutz. Pigmentdichte und Folienstärke sind für eine optimale Photoprotektion entscheidend. 12. Quartäre HPLC-Pumpen erwiesen sich zur Auftrennung besonders komplexer Gemische als vorteilhaft. Zur Untersuchung und Detektion der Photo-zersetzungsprodukte sind On-line-Verfahren wie Diodenarray- und Massen-kopplung besonders geeignet. 13. Alpha1-Rezeptorantagonisten lassen sich strukturell in zwei Gruppen einteilen, die sich auch deutlich in ihrer Photoinstabilität unterscheiden. Die einen 2-Aminochinazolinring enthaltenden Wirkstoffe Prazosinhydrochlorid, Terazosin-hydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid und Doxazosinmesilat zeigten eine, in obiger Reihenfolge abnehmende, jedoch deutlich höhere Lichtempfindlichkeit als das 6-Aminouracilderivat Urapidilhydrochlorid. Für die erstgenannte Gruppe konnten zahlreiche Photolyseprodukte nachgewiesen werden. Eine erhöhte Photoinstabilität der Furancarbonsäure- beziehungsweise Tetrahydro-furancarbonsäurestruktur des Substituenten in Position 2 wurde diskutiert. 14. Die Photozersetzung der Alpha1-Rezeptorantagonisten verläuft stark lösungs-mittelabhängig. Neben Unterschieden in der Zersetzungsgeschwindigkeit konnte das Auftreten abweichender Zersetzungsprodukte nachgewiesen werden. Die Wirkstoffe werden durch Licht mit Wellenlängen bis etwa 355 nm zersetzt. In festen Darreichungsformen können Alpha1-Blocker als photostabil angesehen werden. 15. In der Gruppe der Vasodilatatoren sind Dipyridamol und Budralazin besonders photoinstabil. Die Feststoffe sind deutlich photostabiler als die Wirkstoff-lösungen. Beide Wirkstoffe zeigen Lichtempfindlichkeit bis zu einer Wellenlänge von etwa 445 nm. Dipyridamol zersetzt sich in wässrig-saurer Lösung um den Faktor 6 schneller als in ethanolischer Lösung und zusätzliche Zersetzungsprodukte konnten nachgewiesen werden. Eine mehrfache Oxidation unter Lichteinfluss wurde diskutiert. Lichtschutz für die Infusionslösung während der Applikation ist zu fordern. Budralazin zeigt eine auffällige Zersetzungskinetik. Für das einzige Photo-zersetzungsprodukt wurde das Cis-Isomer vorgeschlagen. Minoxidil ist in Wasser-Ethanol-Propylenglykol-Mischungen zur topischen Anwendung photostabiler als in rein wässrigen Lösungen. Der Feststoff zeigt keine Photozersetzung. Trapidil-, Diltiazem-, und Verapamilhydrochlorid sind trotz der Lichtschutz-forderungen in den Arzneibüchern oder Gebrauchsanweisungen auch in Lösung als weitgehend photostabil einzustufen. 16. Antiarrhythmika sind strukturell sowie bezüglich ihrer Lichtempfindlichkeit eine sehr heterogene Gruppe. Unter den gleichen Bedingungen liegt für Amiodaronhydrochlorid die t90% bei 30 Sekunden, für Chinidinhydrogensulfat bei 140 Minuten und für Arotinolol-, Mexiletin- und Soltalolhydrochlorid bei etwa 300 Minuten. Amiodaronhydrochlorid bildet in Wasser und Ethanol zahlreiche Abbauprodukte. Die bei Belichtung generell auftretende gelbbraune Verfärbung weist auf durch Photodeiodierung entstehendes Iod hin. Der Feststoff, Tabletten, Injektions- und Infusionslösungen zersetzen sich durch Lichteinwirkung und sind schutzbedürftig. Deutliche organoleptische Veränderungen treten auch bei der Feststoff-belichtung von Arotinololhydrochlorid und Chinidinhydrogensulfat auf. 17. Die Bewertung der Lichtschutzbedürftigkeit von Wirkstoffen ist in offiziellen Pharmacopoen zum Teil widersprüchlich. Hier ist daher eine Überprüfung und Vereinheitlichung der Lichtschutzangaben zu fordern. Aufgrund der beträchtlichen Unterschiede der Lichtempfindlichkeit von Wikstoffen in Lösung und als Fesstoff ist in diesem Zusammenhang auch eine Präzisierung der Lichtschutzforderung, wie es in der USP für unterschiedliche Darreichungsformen teilweise der Fall ist, wünschenswert.