Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 17/19

Seit Einführung der endovaskulären Aneurysmareperatur in den klinischen Alltag ist die Anzahl der elektiv durchgeführten Interventionen deutlich gestiegen. Gleichzeitig ist dieses minimalinvasive Verfahren einem ständigen Fortschritt unterworfen und entwickelt sich stetig weiter. Um diesen Entwicklungen gerecht zu werden bedarf es einerseits einer guten Ausbildung endovaskulärer Chirurgen und interventioneller Radiologen. Andererseits ist es notwendig vor Anwendung am Patienten technische Neuerungen so realitätsnah und umfassend wie möglich zu evaluieren. Industriell gefertigte Modelle und Computersimulatoren bieten zwar eine realitätsnahe Simulation der endovaskulären Eingriffe, sind jedoch aufgrund der extrem hohen Anschaffungskosten kaum in medizinischen Einrichtungen verbreitet und meist auf Industrie gesponsorte Workshops beschränkt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein aortales Gefäßmodell zu entwickeln, welches ein Aortenaneurysma trägt und nach Anschluss an ein Perfusionssystem die Simulation endovaskulärer aortaler Eingriffe ermöglicht, um diese zu trainieren und neue Methoden zu erproben. Das Modell sollte kostengünstig, zugleich aber mit hoher Genauigkeit und ohne großen Aufwand reproduzierbar sein. Prinzip des Modellbaus war es aus dem CT-Datensatz eines an unserem Institut behandelten Patienten mittels gängiger Modelliermittel eine Kopie aus Silikon zu konstruieren. Dabei kamen die Techniken des modernen Formenbaus zur Anwendung um die Reproduzierbarkeit des Modells zu ermöglichen. Für die Erzeugung eines Kreislaufs im Modell wurde eine selbstansaugende Niedervolt-Durchlaufpumpe angeschlossen. Das fertiggestellte Aortenmodell wurde durch zwei erfahrene interventionelle Radiologen hinsichtlich des Realitätsbezugs bei der Simulation von endovaskulären Interventionen evaluiert. Die Bewertung fand nach dem Schulnotenprinzip statt, wobei die Note 1 einem sehr hohen, die Note 6 keinem Realitätsbezug entsprach. Es wurden mehrere Kategorien unterschieden: Die Anatomie des Modells allgemein sowie die Anatomie der Pathologien, die Visualisierung durch verschiedene radiologische Modalitäten (CTA, MRA, Fluorsokopie mit DSA und Roadmap), die Simulation des Workflows, von der Punktion über das Legen der Schleuse bis zur Kontrasmittelinjektion über einen Katheter, sowie insbesondere die Führung des Führungsdrahtes. Ein weiteres Bewertungskriterium war der Erfolg bzw. Misserfolg der Sondierungen aller Gefäßabgänge mittels eines weichen und eines steiferen Führungsdrahtes und frei wählbarer Angiografiekatheter. In diesem Zusammenhang wurde auch die Compliance der Gefäße als Realitätskriterium erfasst. Abschließend wurde der Realitätsbezug des Modells insgesamt bewertet und die Kosten kalkuliert. Zusammenfassend wurde das Modell mit einer Note 2, entsprechend einem hohen Realitätsbezug bewertet. Die Evaluation zeigte die realitätsnahe Visualisierung in allen relevanten radiologischen Modalitäten sowie die gute Simulation von Workflow und Führung des Führungsdrahtes sowie der Angiographiekatheter. Auch die anatomische Realitätsnähe des Aortenmodells wurde von den Radiologen insgesamt positiv bewertet. Allerdings zeigten die wenige Millimeter zu weiten Durchmesser der Gefäßabgänge die Grenzen der verwendeten Herstellungstechnik auf. Diese waren ein notwendiger Kompromiss bei der segmentierten Konstruktion, wodurch zu Lasten der Durchmesser die Reproduzierbarkeit des Modells gewährleistet wurde. Mit einem Bruchteil der Kosten für ein industriell gefertigtes Modell stellt dieses Aortenmodell eine ernst zu nehmende Alternative dar. Es kann sowohl im Ausbildungs- als auch im Forschungsbereich angewendet werden und ist aufgrund seiner Kostengünstigkeit für einen breiten Einsatz gut geeignet.

Thu, 5 Feb 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18031/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18031/1/Massmann_Kai.pdf Maßmann, Kai Lars

Mit dieser bundesweiten Umfrage unter niedergelassenen Allgemeinmedizinern in Deutschland wurden erstmals umfassende empirische Erkenntnisse zum Umgang von Hausärzten mit knappen Ressourcen gewonnen. Qualitative Interviews mit Hausärzten dienten im Vorfeld der Studie zur Hypothesengenerierung. Nach inhaltlicher Validierung durch kognitive Interviews mit Hausärzten und durch eine Pilottestung, wurde die Befragung in Form einer Onlineumfrage durchgeführt. Insgesamt liegen aus dieser Untersuchung Angaben von 1.921 Hausärzten (Rücklaufquote 6,8 Prozent) aus dem gesamten Bundesgebiet zu vier übergeordneten Themenbereichen vor: Im derzeitigen budgetierten Vergütungssystem in der hausärztlichen Versorgung wenden nach Einschätzung unserer Interviewpartner die Hausärzte verschiedene Strategien an, um unter den gegebenen Rahmenbedingungen erfolgreich wirtschaften zu können. Unsere Umfrageergebnisse deuten darauf hin, dass diese Strategien in der täglichen Praxis tatsächlich Anwendung finden. Die Ergebnisse bestätigen die schon in anderen Untersuchungen festgestellte Beobachtung, dass Hausärzte in Deutschland im internationalen Vergleich durchschnittlich sehr wenig Zeit für einen Patientenkontakt aufwenden. Die Gründe für den ärztlichen Zeitmangel sind vielfältig. Die Mehrheit der befragten Hausärzte bewertet ärztlichen Zeitmangel durchaus als problematisch. Regressforderungen werden in der öffentlichen Debatte sehr kontrovers diskutiert. Die Ergebnisse legen nahe, dass Wirtschaftlichkeitsprüfungen und damit gegebenenfalls verbundene Regressforderungen bislang die Besonderheiten des Patientenkollektivs eines Hausarztes zu wenig berücksichtigen. Dadurch würden Regressforderungen ihre Aufgabe als Steuerungsinstrument gegen unwirtschaftliche Arbeitsweise nicht nur verfehlen, sondern durch die potentielle Sanktionierung einer „vernünftigen“ Verordnungsweise auch das medizinisch Notwendige beschneiden. Im Allgemeinen Interesse scheint überdies dringend eine Veröffentlichung der Prüfstatistiken zu den Wirtschaftlichkeitsprüfungen geboten. Bislang ist das Prüfsystem zu intransparent. Hinsichtlich möglicher Leistungsbegrenzungen (Rationierungen) belegen unsere Ergebnisse die Annahme verschiedener Studien aus Deutschland, dass bereits heute den Patienten medizinisch nützliche Leistungen aus Kostengründen vorenthalten werden (Rationierung). In der hausärztlichen Versorgung ist dies möglicherweise sogar stärker ausgeprägt als im stationären Bereich.

Thu, 5 Feb 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17941/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17941/1/Blatner_Carolin.pdf Blatner, Carolin ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultä

Thu, 5 Feb 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17945/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17945/1/Brekner_Sophia.pdf Brekner, Sophia ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Wed, 4 Feb 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19312/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19312/1/Rohrscheidt_Julia_von.pdf.pdf Rohrscheidt, Julia von ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde untersucht, inwieweit die Faktoren Tageszeit und Schichttyp (senso-)motorische Leistungen in einem 3-Schicht-System beeinflussen. Aus Voruntersuchungen ist bekannt, dass Schreib- und Trackingleistungen unter Laborbedingungen einem zirkadianen Rhythmus mit einem Leistungstief gegen 3:00-4:00 Uhr morgens folgen. Im Fokus dieser Studie stand deshalb die Frage, der zeitliche Verlauf dieser Leistungen unter Feldbedingungen verändert: Beeinflusst der Faktor Schicht maßgeblich die (senso-)motorische Leistung oder würden sich auch im Schichtbetrieb ähnliche zeitabhängige Schwankungen wie unter Laborbedingungen ergeben? Als Studienort wurden zwei Industriewerke der Firma Siemens in Berlin ausgewählt, in denen nach einem Wechselschichtsystem mit Morgen, Tag- und Nachtschichten gearbeitet wurde. Von September bis Oktober 2009 wurden Schichtarbeiter von einem Studienteam mit Beteiligung der Doktorandin betreut und während des Schichtbetriebs in 2-Stunden-Zeitintervallen getestet. Die Schreib- und Trackingaufgabe wurde aus methodischen Gründen auf Tablets (“Pocket-PCs“) implementiert. Dadurch konnte gewährleistet werden, dass die Probanden simultan in ihrem realen Arbeitsumfeld getestet wurden. Die Schreibgeschwindigkeit (n=34) war durch den Faktor Schicht und durch die Tageszeit mit einem deutlichen Leistungstief zu Beginn der Morgenschicht um 6:40 Uhr moduliert. Insgesamt war die Geschwindigkeit in der Morgen- und Nachtschicht reduziert. Analog dazu war die Schriftgröße (n=34) durch den Faktor Schicht beeinflusst mit geringster Größe in der Morgenschicht (Minimum: 6:40 Uhr). Für die Trackingaufgabe standen uns weniger Probanden (n=11) zur Verfügung. Es stellte sich heraus, dass die Trackingleistung durch die Tageszeit beeinflusst ist, mit einem Tief um 8:40 Uhr. Diese Ergebnisse zeigen, dass visuo- und feinmotorische Leistungen in einem 3-Schicht-System vor allem zu Beginn der Morgenschicht beeinträchtigt sind. Wir gehen davon aus, dass die geringe Schlafdauer vor der Morgenschicht, die auch im Rahmen dieser Untersuchung erhoben wurde, dabei eine wichtige Rolle spielt. Visuo- und Feinmotorik sind wichtige Fähigkeiten des Menschen, die im Alltag insbesondere beim Umgang mit Objekten und bei der Bedienung von Instrumenten eine Rolle spielen. Es ist naheliegend, dass unsere Daten auch hohe ökonomische Relevanz haben, da diese Leistungen in Produktionsprozessen, in denen Präzision und Effektivität gefragt sind, von potenzieller Bedeutung sind. Darüber hinaus haben Schwankungen der fein- und visuomotorischen Leistung möglicherweise auch bei der Entstehung von Arbeitsunfällen einen Anteil. Die Aufgabe zukünftiger Studien wird deshalb sein, die Zusammenhänge zwischen (Senso-)motorik und Produktionseffektivität beziehungsweise Arbeitsunfällen zu ergründen.

Thu, 29 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17950/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17950/1/Meyer_Susanne.pdf Meyer, Susanne

Thu, 29 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17958/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17958/1/Wache_Christina.pdf Wache, Christina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakult

Thu, 29 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18109/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18109/1/Schuberth_Katharina_Marie.pdf Schuberth, Katharina Marie

Thu, 29 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18115/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18115/1/Simon_Swantje_Nathalie.pdf Simon, Swantje Nathalie ddc:6

Thu, 29 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18486/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18486/1/Brunnhuber_Regina.pdf Brunnhuber, Regina ddc:610, ddc:600, Medizin

The X-Ray phase-contrast techniques are innovative imaging methods allowing overtaking the limitations of classic radiology. In addition to the differential X-ray absorption on which standard radiology relies, in phase-contrast imaging the contrast is given by the effects of the refraction of X-rays inside the tissues. The combination of phase-contrast with quantitative computer tomography (CT) allows for a highly accurate reconstruction of the tissues’ index of refraction. Thanks to the high sensitivity of the method, tomographic images can be obtained at clinically compatible dose. For all these reasons phase-contrast imaging is a very promising approach, which can potentially revolutionize diagnostic X-Ray imaging. Several techniques are classified under the name of X-Ray phase-contrast imaging. This Thesis focused on the so-called analyzer-based imaging (ABI) method. ABI uses a perfect crystal, placed between the sample and the detector, to visualize the phase effects occurred within the sample. The quantitative reconstruction of the refraction index from CT data is not trivial and before this Thesis work it was documented only for small size objects. This Thesis has focused on two main scientific problems: (1) the development of theoretical and calculation strategies to determine the quantitative map of the refraction index of large biological tissues/organs (>10 cm) using the ABI technique; and (2) the preparation of accurate and efficient tools to estimate and simulate the dose deposited in CT imaging of large samples. For the determination of the refraction index, two CT geometries were considered and studied: the out-of-plane and the in-plane configurations. The first one, the most used in the works reported in the literature, foresees that the rotation axis of the sample occurs in a plane parallel to that of the sensitivity of the analyzer crystal; while, in the second CT geometry, the rotation axis is perpendicular to that plane. The theoretical study, technical design and experimental implementation of the in-plane geometry have been main tasks of this Thesis. A first experiment has been performed in order to compare the results obtained with in-plane quantitative phase contrast CT with the absorption-based CT ones. An improved accuracy and a better agreement with the theoretical density values have been obtained by exploiting the refraction effect while keeping the dose to sample low. A second campaign of experiments has been performed on large human breasts to investigate the efficiency of the in-plane and out-of-plane CT geometries and the performances of the associated image reconstruction procedures. The same experimental conditions were also studied by numerical simulations and the results were compared. This analysis shows that the in-plane geometry allows producing more accurate quantitative three dimensional maps of the index of refraction, while the out-of-plane case is preferable for qualitative investigations. A study for developing advanced procedures for improving the quality of the obtained CT images has been also conducted. As a result, a two-step procedure has been tested and identified: first the noise level of the experimental images is reduced by applying a wavelet decomposition algorithm and then a deconvolution procedure. The obtained images show an enhanced sharpness of the interfaces and of the object edges and high signal to noise ratio values are preserved. The second problem of this Thesis was to find strategies to calculate, in a fast way, the delivered dose in CT imaging of complex biological samples. For this purpose an acceleration method to speed-up the convergence of Monte Carlo simulations based on the Track Length Estimator method has been computed and included in the open-source software GATE. Results show that this method can lead to the same accuracy of conventional Monte Carlo methods while reducing the required computation time of up to two orders of magnitude, with the respect to the considered geometry. A database of dose curves for the case of monochromatic breast CT has been produced: it allows for a quick estimation of the delivered dose. A way to choose the best energy and the optimal photon flux was also proposed, which leads to a significant reduction of the delivered dose without any loss in terms of image quality. Most of the experimental and data reconstruction methods developed within this Thesis work can be applied also to other phase-contrast techniques. This Thesis shows that high resolution three dimensional diagnostic imaging of large and complex biological organs can, in principle, be performed at clinical compatible doses; this is the most significant contribution of the Thesis towards the clinical implementation of phase-contrast CT.

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18019/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18019/1/Pahl_Anne.pdf Pahl, Anne ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17949/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17949/1/Peric_Goran.pdf Peric, Goran ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18051/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18051/1/Penning_Markus.pdf Penning, Markus ddc:610, ddc:600, Medizini

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18155/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18155/1/Hildbrand_Stephanie.pdf Hildbrand, Stephanie Maria

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17952/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17952/1/Matz_Rainer_Michael.pdf Matz, Rainer Michael

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17890/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17890/1/Sauter_Andreas.pdf Sauter, Andreas ddc:610, dd

Thu, 22 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17944/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17944/1/Heide_Anna_Maria_von_der.pdf Heide, Anna Maria von der ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Wed, 21 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18571/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18571/1/Garzetti_Debora.pdf Garzetti, Debora ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 15 Jan 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17912/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17912/1/Schrittenloher_Veronika.pdf Schrittenloher, Veronika

Das erweiterte hämodynamische Monitoring und aus ihm gewonnene Informationen sind für die Therapie schwerkranker Patienten von Bedeutung. Derzeit sind hierfür invasive Monitoring-Verfahren wie der Pulmonalarterienkatheter nach Swan und Ganz oder die kontinuierliche Pulskonturanalyse mittels PiCCO-Technologie als Goldstandard anzusehen. Aufgrund der generell mit invasiven Maßnahmen assoziierten Risiken und möglichen Komplikationen wird intensiv an leistungsfähigen nichtinvasiven Systemen geforscht. In der vorliegenden Arbeit wurde der „Flexicuff“ – ein zum Zeitpunkt der Studie im Entwicklungsstadium befindliches Monitoring-System – untersucht. Es handelt sich beim Flexicuff um eine speziell konstruierte Oberarmmanschette zur nichtinvasiven Ableitung einer arteriellen Druckkurve, deren Funktionsweise und Messtechnik an freiwilligen Probanden und Patienten am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München untersucht wurde. In insgesamt 560 Messzyklen an 28 Probanden wurden Varianten des Flexicuffs getestet. Bei vorgegebenem Klemmdruck der Flexicuff-Manschette konnte eine Gewebedruckkurve mit Merkmalen einer invasiv abgeleiteten arteriellen Druckkurve abgeleitet werden. Ein Kalibrierungsfaktor, der den Pulsdruck der Gewebedruckkurve im Verhältnis zum arteriellen Pulsdruck beschreibt, variiert individuell erheblich und kann aus biometrischen Daten der Probanden nicht abgeleitet werden. Die Anwendung des – aus den Ergebnissen der Probandenversuche – optimierten Flexicuff-Systems war in 375 Messzyklen an 14 kontrolliert beatmeten Patienten mit invasiver arterieller Referenzmessung im operativen Umfeld problemlos möglich. Es zeigte sich aber, dass fest vorgegebene Klemmdrücke am kontrolliert beatmeten Patienten in Allgemeinanästhesie ungeeignet sind, Gewebedruckkurven abzuleiten, mittels derer sich Herz-Lungen-Interaktionsparameter wie die Pulsdruckvariation zuverlässig ableiten lassen. Vermutlich ist ein kontinuierlicher Anstieg des Klemmdrucks besser geeignet, um Informationen aus der Gewebedruckkurve am Oberarm abzuleiten, die für ein erweitertes hämodynamisches Monitoring verwendet werden können. Eine zukünftige Optimierung der Flexicuff-Manschette, des Messablaufs sowie die Entwicklung eines leistungsfähigen Algorithmus zur Berechnung von Herz-Lungen-Interaktionsparametern beruhen auf den in dieser Arbeit beschriebenen ersten Ergebnissen zum Flexicuff-System. Sie bedürfen der Evaluierung und Verifizierung in weiteren Studien.

Trotz einer deutlichen Verbesserung der Prognose bleibt der systemische Lupus erythematodes (SLE) eine unheilbare Autoimmunkrankheit mit hoher Mortalität und insbesondere Morbidität. Da bei unvollständig verstandener Pathogenese weiterhin nur symptomatische Behandlungen verfügbar sind, steigt die Prävalenz des systemischen Lupus kontinuierlich, wobei die verursachten Kosten durch Behandlung und Arbeitsausfall aktuell in den USA jährlich bei umgerechnet über 10 Mrd. Euro liegen. Bisher ist bekannt, dass der Endorganschaden durch das Auftreten von autoreaktiven T-Zellen und insb. B-Zellen sowie von diesen produzierten Autoantikörpern vermittelt wird, sodass die Behandlung in vielen Fällen der Chemotherapie niedrig-maligner B-Zell-Lymphome ähnelt und daher viele unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringt. Die genaue Art und Herkunft der nukleären Autoantigene ist bislang ebenso unbekannt wie die beteiligten molekularen Signalwege, wobei hier unter anderem Toll-like-Rezeptoren sowie deren intrazelluläre Signalkaskaden, inklusive der Interferon-regulatorischen Faktoren (IRFs) diskutiert werden. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des Interferon-regulatorischen Faktor 4 (IRF4) in der Entstehung des systemischen Lupus erythematodes zu untersuchen. IRF4 wird fast ausschließlich in Zellen des Immunsystems exprimiert und reguliert als Transkriptionsfaktor die Entwicklung und Polarisierung von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen. Zusätzlich wirkt IRF4 aber insbesondere in dendritischen Zellen auch als negativer Regulator des pro-entzündlichen Toll-like-Rezeptor-Signalweges. Diese duale Rolle von IRF4 spiegelt sich auch in den Auswirkungen auf die Krankheitsentwicklung im untersuchten murinen SLE-Modell wieder: Während im Vergleich zu IRF4-kompetenten (wt) Mäusen IRF4-defiziente (KO) Tiere deutlich früher und stärker ausgeprägt Zeichen der systemischen Entzündung zeigen, sind sie vor der Entwicklung der SLE-typischen Endorganschäden vollständig geschützt. So weisen IRF4-KO-Mäuse stark erhöhte Plasmaspiegel von IL-12 und TNF-α sowie eine ausgeprägte Splenomegalie auf, zeigen aber weder detektierbare Autoantikörper im Plasma noch die typische Lupusnephritis. Neben der Wichtigkeit von autoreaktiven Lymphozyten in der Pathogenese des SLE zeigt die vorliegende Arbeit damit, dass trotz hyperaktiver innater Immunität der autoimmune Endorganschaden vermieden werden kann, was perspektivisch die Möglichkeiten einer eher immunmodulatorischen als rein immunsuppressiven Therapie mit ihren zahlreichen Nebenwirkungen aufzeigt.

Für die erfolgreiche Befruchtung einer Eizelle ist die Calcium-regulierte Akrosomreaktion des Spermiums eine essentielle Voraussetzung. Sie bewirkt nicht nur die seit langem bekannte Freisetzung hydrolytischer Enzyme aus dem akrosomalen Vesikel zur Penetration der Eihülle (Zona pellucida), sondern legt auch das für die Spermien-Oozyten-Erkennung notwendige Izumo-Protein auf der Spermienoberfläche frei. Erst durch die nach Eizellkontakt induzierte großflächige Verschmelzung von äußerer akrosomaler Membran und der darüber liegenden Plasmamembran an hunderten von Fusionsstellen wird genügend Izumo-Protein auf der inneren akrosomalen Membran exponiert, um eine stabile Verbindung mit dem kürzlich auf der Eizelloberfläche identifizierten Interaktionspartner Juno zu gewährleisten. Welche Regulationsmechanismen der Koordination dieser multiplen Einzelfusionsereignisse bei der Akrosomreaktion zugrunde liegen, ist bislang jedoch weitgehend ungeklärt. In Neuronen wird die Präzision der Calcium-regulierten Neurotransmitter-Exozytose durch die cytomatrix of the active zone (CAZ), einem Netzwerk aus SNARE-regulierenden Gerüstproteinen, koordiniert. Aufgrund der funktionellen Parallelen zwischen den Exozytoseprozessen in Neuronen und Spermien sollte in der vorliegenden Arbeit geprüft werden, ob in Spermien ein analoges, CAZ-ähnliches Proteinnetzwerk die sich Reißverschluss-artig ausbreitende, multiple Fusionsporenbildung der Akrosomreaktion kontrolliert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass das RIM2α-Protein die Hauptisoform der RIM-Proteinfamilie in Säugerspermien darstellt, deren Vertreter seit einiger Zeit als molekulare Knotenpunkte des CAZ-Proteinnetzwerkes an der Präsynapse gelten. Neben RIM2 wurde auch für ubMunc13-2, das in dieser Arbeit als prädominanter Subtyp der Munc13-CAZ-Proteinfamilie in Spermien identifiziert wurde, sowie für die beiden riesigen Gerüstproteine Piccolo/Aczonin und Bassoon eine distinkte Lokalisation in der akrosomalen Region von Nagerspermien nachgewiesen. Des Weiteren konnte belegt werden, dass RIM2 und ubMunc13-2 an Detergens-resistente Membranmikrodomänen in Spermien assoziiert sind, die seit einiger Zeit für die Rekrutierung der SNARE-Fusionsmaschinerie in Spermien bekannt sind. Eine potentielle Netzwerk-bildende Funktion von RIM2 wurde in in vitro Bindungsstudien, die u. a. mit massenspektrometrischen Analysen kombiniert wurden, bestätigt. Dabei zeigte sich, dass RIM2α sowohl testikuläres ubMunc13-2 als auch die CAZ-Proteine RIM-BP3 und das erstmals in Reproduktionsgewebe nachgewiesene ELKS/ERC2 sowie einige Zytoskelett-assoziierte Proteine bindet. Die funktionelle Bedeutung eines CAZ-ähnlichen Netzwerkes für die Akrosomreaktion wurde in quantitativen Exozytose-Analysen an epididymalen Spermien verifiziert. Eine selektive Blockierung einzelner Domänen von RIM2, aber auch von ubMunc13-2 und Piccolo/Aczonin reduzierte die Calcium-induzierte akrosomale Exozytoserate um mindestens 45 %. Die Funktion der α Isoform des RIM2-Proteins konnte durch funktionelle Exozytosestudien an RIM2α-defizienten Spermien einer entsprechenden Gen-defizienten Mauslinie verifiziert werden. Interessanterweise führte eine Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration durch das Calcium-Ionophor A23187 zu keinem signifikanten Unterschied der Akrosomreaktion von RIM2α-defizienten im Vergleich zu Wildtyp-Spermien. Dieser Befund könnte möglicherweise auf eine kompensatorische Wirkung anderer, ebenfalls in Spermien exprimierter RIM1- und RIM2-Isoformen zurückzuführen sein. Allerdings wurde für die Akrosomreaktion nach Stimulation mit isolierter und solublisierter Zona pellucida in RIM2α-defizienten im Vergleich zu Wildtyp-Spermien eine signifikante Reduzierung der akrosomalen Exozytose-Induktion festgestellt. Da die Applikation eines Calcium-Ionophors die Signalkaskade umgeht, die unter physiologischen Bedingungen zum Calcium-Influx und damit zur Membranfusion führt, scheint das RIM2α-Protein Komponenten der Signalkaskade und/oder die Calcium-Kanäle für die Akrosomreaktion zu rekrutieren. Somit könnte es dazu beitragen die gerichtete, großflächige Fusionsporenbildung nach Zona pellucida-Stimulation zu gewährleisten. Im Rahmen dieser Dissertation durchgeführte Untersuchungen deuten außerdem an, dass RIM2α eine Interaktion mit dem Multi-PDZ-Domänen Protein 1 (MUPP1) eingehen könnte. MUPP1 ist im Komplex mit der Calcium/Calmodulin abhängigen Kinase II daran beteiligt, eine spontane, durch die sekundäre Reifung der Spermien im weiblichen Genitaltrakt begünstigte Akrosomreaktion zu verhindern. Als molekularer Knotenpunkt könnte RIM2 demnach sowohl eine spontane Exozytose verhindern als auch durch die Rekrutierung weiterer CAZ-Proteine und des Zytoskeletts die großflächige, multiple Fusionsporenbildung zur Freilegung von ausreichend Izumo-Molekülen auf der Spermienoberfläche sicherstellen. Eine Lokalisation in Detergens-resistenten Membranplattformen, wie sie auch für MUPP1 und die SNARE-Proteine in Spermien gezeigt wurde, könnte diese integrierende Funktion von RIM2 für die akrosomale Exozytose unterstützen.

Interstitial lung diseases (ILD) are severe chronic lung diseases characterized by an increased deposition of extracellular matrix in the lung interstitial space, leading to a thickening of the alveolar walls and impairment of the gas exchange. One of the most common entities in this category is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) with a mean survival time of 2 to 3 years from diagnosis. Until now, there is no curative therapy available and the symptomatic anti- inflammatory treatment and oxygen supplementation cannot prevent the development of the end stage pulmonary fibrosis. The chemokine receptor CCR2 is important for leukocyte recruitment to inflamed tissues through interaction with CCL2 (MCP-1). The blockade of the CCR2/CCL2 pathway attenuated the development of pulmonary fibrosis in mouse models. However, CCR2+ T-lymphocytes acquired regulatory functions in experimental arthritis during the course of disease. Therefore, it is unknown whether CCR2+ T cells are involved in the pathogenesis of IPF or, on the contrary, represent an unsuccessful effort of the immune system to limit the disease. Observations in paediatric patients with different forms of ILDs suggested a role for CCR2+ T cells in pulmonary fibrosis. To characterize these T cells, flow cytometric studies were performed using the bleomycin mouse model of pulmonary fibrosis. The kinetic of CCR2+ T cells in BALF, lung tissue, and spleen following intratracheal administration of bleomycin (BLM) was assessed at time points between day 3 and day 21. To determine, if the constellation of naïve, central memory and effector memory T cells changes after BLM treatment, and to which of these subtypes CCR2+ T cells belong to, the cells were additionally stained for CD62L and CD44. For further characterization of CCR2+ T cells, chemokine receptor co-expression with CCR2 was investigated at the time point of the maximal presence of CCR2+ T cells. Total T cell numbers increased in BAL and lung tissue but not in spleen. Percentages of CD62LlowCD44hi effector memory T cells increased in lung tissue in the early phase of BLM induced fibrosis, while the CD62LhiCD44low naïve T cell population decreased. The percentage of CCR2+ T cells increased following BLM treatment with a maximum on day 12. The majority of CCR2+CD4+ T cells showed a Tem phenotype. CCR3, CCR4, CCR6, CXCR4, and CXCR5 expressing cells increased within the pulmonary CD4+ T cell population following bleomycin treatment. Among CD8+ T cells from treated mice, CCR5, CCR6, and CXCR5 positive cells were increased. CCR7 was highly co-expressed with CCR2 in saline and bleomycin treated mice, whereas co-expression of CCR3, CCR4, CCR6 and CXCR5 increased significantly in treated mice. The results indicate an activation of pulmonary T cell populations following bleomycin treatment. CCR2+CD4+ T cells probably take part on this T cell response as they exhibit an effector memory phenotype and increase following BLM treatment. In contrast, the stable percentages of the different T cell subtypes in spleens gave no hint for a systemic T cell reaction. The pattern of chemokine receptor expression argues against a Th1 polarization and towards a Th2, Th17 or TFH polarization of CCR2+ T cells.

Thu, 18 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17830/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17830/1/Anetsberger_Stephanie.pdf Anetsberger, Step

Thu, 18 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17874/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17874/1/Theodoraki_Marie-Nicole.pdf Theodoraki, Marie-Nicole

Thu, 18 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17832/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17832/1/Geier_Florian.pdf Geier, Florian

Thu, 18 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17908/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17908/1/Fischer_Judith_Carolina.pdf Fischer, Judith Carolina ddc:610, d

Intramembrane proteolysis - hydrolysis of membrane proteins within or close to their membrane-spanning regions - is a crucial cellular process that is conserved throughout all kingdoms of life. It is executed by distinct classes of polytopic membrane proteins, the intramembrane-cleaving proteases, that provide a hydrophilic, proteinaceous environment accommodating membrane protein substrates as well as water molecules within the hydrophobic membrane interior and catalyse peptide bond hydrolysis. In particular, intramembrane-cleaving aspartyl proteases have received attention as the presenilins, the catalytic subunits of the γ-secretase complex, were identified as key players in Alzheimer's disease pathophysiology. In addition to presenilins, mammalian genomes harbour presenilin homologues which include signal peptide peptidase (SPP) and SPP-like (SPPL) proteases. Among these, the Golgi-resident protease SPPL3 stands out as it is highly conserved among metazoa and SPPL3 orthologues are also found in plants. However, due to the lack of known substrates, SPPL3 has thus far hardly been characterised. Hence, the purpose of this study was to identify its substrates and elucidate its physiological function(s). In the first part of this study, the foamy virus envelope glycoprotein (FVenv) was identified as the first substrate of SPPL3. This allowed to study SPPL3's proteolytic activity in detail, with a focus on its substrate selectivity and sensitivity towards previously characterised inhibitors of intramembrane-cleaving aspartyl proteases. Importantly, this study revealed in addition that two other intramembrane-cleaving proteases, SPPL2a and SPPL2b, also endoproteolyse FVenv. SPPL2b in particular had been studied in detail before and therefore SPPL3- and SPPL2b- mediated endoproteolysis of FVenv were examined in parallel to directly compare these phylogenetically related intramembrane-cleaving proteases. This uncovered an unexpected idiosyncrasy of SPPL3 that clearly sets SPPL3 apart from other intramembrane-cleaving aspartyl proteases: SPPL3 endoproteolysed full-length FVenv and did not require the substrate's prior tailoring by another proteolytic activity - an otherwise common phenomenon among intramembrane-cleaving aspartyl proteases. In the second part, the physiological function of SPPL3 was investigated. Alterations in the cellular levels of proteolytically active SPPL3 turned out to impact the composition of N-glycans attached to endogenous cellular glycoproteins. SPPL3 over-expression was accompanied by a decrease in glycoprotein molecular weight, i.e. a hypoglycosylation phenotype, while loss of SPPL3 expression in cell culture models but also in vivo resulted in a hyperglycosylation phenotype. This led to the identification of Golgi glycan-modifying enzymes such as GnT-V and β3GnT1 as novel physiological substrates of SPPL3. Loss or reduction of SPPL3 expression, for instance, led to a marked intracellular accumulation of these enzymes, explaining the more extensive N-glycan elaboration and the hyperglycosylation phenotype observed under these conditions. At the same time secretion of these enzymes was reduced under these conditions. Together with additional observations such as the mapping of the SPPL3 cleavage site to the membrane-spanning region of GnT-V, this study demonstrates that SPPL3-mediated intramembrane proteolysis of such glycan-modifying enzymes liberates their active site-harbouring ectodomains. Acting in this manner, SPPL3 controls the intracellular pool of active glycan-modifying enzymes. Importantly, the finding that SPPL3 proteolytically cleaves full-length glycan-modifying enzymes and sheds their ectodomains is well in line with the observations made for FVenv and suggested that SPPL3 acts functionally equivalent to classical sheddases or rhomboid proteases but much unlike all other characterised mammalian intramembrane-cleaving aspartyl proteases. To examine whether these observations hold also true on a global cellular scale, a proteomic approach was undertaken in the third part of the study to define the SPPL3 degradome of HEK293 cells in conditions of SPPL3 over-expression. On the one hand, this led to the identification of numerous novel, mostly Golgi-resident candidate SPPL3 substrates and, considering the physiological implications, suggests that SPPL3 is very intricately linked to Golgi function. On the other hand, this approach supports the initial hypothesis that SPPL3 acts as a cellular type II membrane protein-selective sheddase. Taken together, this study provides the first in-depth characterisation of the intramembrane protease SPPL3 and reveals the cellular function of SPPL3. SPPL3 displays considerable and marked differences to other intramembrane-cleaving aspartyl proteases and emerges as a fundamental cellular sheddase that exhibits strong selectivity for type II-oriented, Golgi-resident membrane proteins. Products of SPPL3-mediated endoproteolysis of these Golgi factors are secreted and/or may be subject to intracellular degradation which compromises their catalytic activity. Thus, SPPL3 indirectly controls protein glycosylation in the Golgi apparatus.

Thu, 18 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17791/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17791/1/Simon_Doris.pdf Simon, Doris ddc:610, dd

Ein retrospektiv angelegter Vergleich der beiden gängigsten Therapieoptionen im Bereich der Behandlung der dislozierten distalen Radiusfraktur bei Kindern, deren Wachstumsfugen noch nicht verschlossen sind. Die Gegenüberstellung nimmt sowohl auf die klassische Reponierung als auch die Einbringung osteosynthetischen Materials im Sinne sogenannter Kirschner- Drähte Bezug.

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17896/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17896/1/Rausch_Regina.pdf Rausch, Regina ddc:610, ddc:600, Med

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19023/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19023/1/Kaisarly_Dalia.pdf Kaisarly, Dalia Adel Mahmoud

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17800/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17800/1/Weimann_Steffen.pdf Weimann, Steffen ddc:610, dd

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17809/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17809/1/Daun_Catharina.pdf Daun, Catharina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17822/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17822/1/Guersoy_Sibel.pdf Gürsoy, Sibel ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Wed, 17 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17836/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17836/1/Saathoff_Friederike.pdf Saathoff, Friederike ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Einleitung: Modell-basierte Vorhersagen für molekulare Netzwerke und zelluläre Interaktionen können durch zwei verschiedene Strategien der Systembiologie getroffen werden, die top-down und bottom-up Strategien. Die bottom-up Strategie beginnt bei a priori Wissen über einzelne Grundelemente und fügt diese zu größeren Einheiten wie Signalwegen oder ganzen Systemen zusammen. Top-down Strategien setzen bei Datensätzen eines Systems an und versuchen Netzwerke, Interaktionen oder Komponenten zu identifizieren, die für das Systemverhalten (z.B. Phänotyp) verantwortlich sind. Im Folgenden werden beide Strategien auf unterschiedliche Transkriptionsdaten angewendet und die Ergebnisse visualisiert. Beide Strategien können auf linearen Regressionsmodellen basieren. In dieser Arbeit werden lineare Regressionsmodelle höherer Ordnung mittels eines neuen visuellen Hilfsmittels, des Eruptionsdiagramms, verglichen. Methodik: Eruptionsdiagramme werden durch die Überlagerung zweier Vulkandiagramme erstellt. Beide Vulkandiagramme werden von derselben Datengrundlage generiert, stammen jedoch von zwei verschiedenen Modellen. Jedes Gen wird von einem Pfeil repräsentiert, welcher bei dem Punkt des Vulkandiagramms von Modell 1 startet und bei dem Punkt des Vulkandiagramms aus Modell 2 endet. Im Rahmen der Modellselektion können Eruptionsdiagramme als visuelles Hilfsmittel verwendet werden, um (ir)relevante Kovariaten, Störfaktoren und Effektmodifikation aufzudecken. Ergebnisse: Es werden zwei verschiedene Transkriptionsdatensätze analysiert: ein Maus-Infektionsdatensatz und ein humaner Asthmadatensatz. Für die Analyse des Infektionsdatensatzes werden verschiedene lineare Regressionsmodelle miteinander verglichen. Durch eine rückwärts-gewandte Modellselektionsstrategie wird gezeigt, dass durch die Infektionskovariaten erster Ordnung zusätzliche erklärende Kraft gewonnen wird. Durch das Eruptionsdiagramm werden Effekte zweiter Ordnung aufgedeckt. Ein Modellvergleich identifiziert die Kovariaten dritter Ordnung als Störfaktoren. Das Modell zweiter Ordnung, welches am besten zu den Daten passt, wird für die weiterführende Analyse verwendet. Die Ergebnisse der Interaktionskovariate werden in aggravating und alleviating Effekte unterteilt. Ein Interaktionseffekt ist alleviating (aggravating, neutral), falls der Effekt der kombinierten Kovariaten schwächer (stärker, identisch) als die Summe der individuellen Effekte dieser Kovariaten ist. Bei der bottom-up Analyse des Asthmadatensatzes werden die Daten nicht auf Einzelgenebene sondern auf Gengruppenebene analysiert. Zunächst wird das passende Regressionsmodell mit Hilfe des Eruptionsdiagramms aufgestellt. Der Einfluss der einzelnen Gene auf das globale Testergebnis der Gengruppen wird in diagnostischen Balkendiagrammen genauer untersucht. Eine Signalweganalyse der Gengruppen zeigt neue Biomarker und Signalwege für die Charakterisierung von allergischem und nicht-allergischem Asthma auf. Diskussion: Die Ergebnisse der Transkriptionsanalyse werden durch Anreicherungsanalysen auf ihre funktionelle Relevanz hin untersucht. Die Ergebnisse zeigten unterschiedliche funktionelle Eigenschaften der aggravating und alleviating Gene auf. Die Anreicherungsanalyse des Asthmadatensatzes der Gene, die von Störfaktoren beeinflusst werden und durch Effektmodifikation gekennzeichnet sind, weisen jedoch keine funktionellen Unterschiede auf.

The number of patients suffering from obstructive arterial disease is still increasing. Stimulation of a patient’s collateralization (arteriogenesis), though an auspicious therapeutic approach, is still not part of current therapy regimes. Further studies on the molecular level are needed to understand the genetic regulation in this process. The transcription factor early growth response 1 (Egr1) was shown to partic-ipate in leukocyte recruitment and cell proliferation in vitro. This work contributes to the acquisition of new insights into its mode of action in vivo. Using a model of peripheral arteriogenesis, Egr1 was found significantly upregulated in growing col-laterals of wild-type mice (WT), both on mRNA (2.24fold) and protein level (2.3fold). Egr1 stained positive in EC and vSMCs of collaterals as well as in nerves. In LDI measurements conducted over the period of 21 days evidenced a delayed perfusion recovery after femoral artery ligation in Egr1-/- mice compared to WT mice (day7: 0.46±0.05 in Egr1-/- vs. WT (0.73±0.04), day 14: 0.65±0.02 in Egr1-/- vs. 0.88±0.04 in WT and day 21: 0.79 ±0.03 in Egr1-/- vs. 0.96±0.02 in WT). Under baseline conditions, Egr1-/- showed increased levels of monocytes (521.89±52.9 cells/µl vs. 326.56±21.6 cells/µl in WT) and granulocytes (811.79±79.96 cells/µl vs. WT 559.88±34.57 cells/µl) in the circulation but reduced levels in adductor muscles (18.14±2.73 cells/µl vs. 51.22±4.38 cells/µl in WT) as evidenced by FACS analyses. After femoral artery ligation, more macrophages were detected in the perivascular space of collateral arteries in Egr1-/- (8.10±0.99 per vessel) vs. WT (6.12±0.45 per vessel) mice. The mRNA of leukocyte recruitment mediators monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and urokinase plasminogen activator (uPA) were found upregulated in both groups. Whereas other Egr family members (Egr2-4) did not show an upregulation in WT collateral arteries, they were found significantly upregulated in Egr1-/- mice suggesting a mechanism of counter-balancing Egr1 deficiency. A closer look at cell cycle regulators revealed that cyclin E and cdc20 were found upregulated in WT as well as in Egr1-/- mice. However, cyclin D1 was hardly detectable under Egr1 deficiency conferring Egr1 an unique role for cyclin D1 transcription. vSMC phenotype switch is a critical step towards vSMC proliferation and therefore arteriogenesis. In this context, the downregu-lation of alpha smooth muscle actin (αSM-actin) and of the transcriptional repressor, splicing factor-1 (SF-1) has been shown to be critical in vitro. During arteriogenesis, SF-1 has been found downregulat-ed in collaterals of WT mice but was 1.64fold upregulated in Egr1-/-. Similar was true for αSM-actin. Whereas in WT mice αSM-actin is downregulated at 12h after ligation Egr1 deficient mice evidenced an upregulation of αSM-actin. The strong upregulation of the nonselective proliferation marker ki67 in WT mice was not detectable under Egr1 deficiency evidencing furthermore a delay in vascular cell proliferation. Conclusion: Compensation for deficiency of Egr1 function in leukocyte recruitment can be mediated by other transcription factors; however, Egr1 is indispensable for effective vascular cell cycle progression and phenotype switch in arteriogenesis.

Thu, 11 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17790/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17790/1/Knuth_Maria-Luisa.pdf Knuth, Maria-Luisa ddc:610, ddc:600, Mediz

Thu, 11 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17746/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17746/1/Fisch_Barbara.pdf Fisch, Barbara

Thu, 11 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17880/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17880/1/Loeprich-Zerbes_Edith_Renate.pdf Löprich-Zerbes, Edith Renate ddc:610, ddc:6

Der Gestationsdiabetes (GDM) ist definiert, als eine erstmals in der Schwangerschaft aufgetretene mittels Nüchternblutzucker oder mit einem standardisierten 75g oralen Glukosetoleranztest (oGTT) diagnostizierte Glukosetoleranzstörung. Der GDM gehört zu den häufigsten Schwangerschaftskomplikationen in Deutschland. Mitbedingt durch bessere Screeninguntersuchungen und strengere Diagnosekriterien, hat seine Inzidenz in den letzten Jahren stetig zugenommen. Da aktuelle Studien zeigen, dass bereits gering erhöhte Blutzuckerwerte in der Schwangerschaft mit einer Zunahme sowohl an maternalen als auch an kindlichen Komplikationen einhergehen, wurden die Diagnosekriterien modifiziert und im Jahr 2011 in einer neuen Leitlinie publiziert. Erstmals existiert nun eine gute Evidenzbasis zur Diagnose und Therapie des GDM. Ziel dieser Arbeit war es, in einer retrospektiven Analyse die Effektivität der aktuellen Therapie des Gestationsdiabetes anhand der Behandlungsergebnisse am Diabeteszentrum der LMU München, zu erfassen. Die Ergebnisse wurden mit den Daten aktueller internationaler Studien (ACHOIS, MFMU, HAPO) verglichen. Die Studie umfasste 297 Gestationsdiabetikerinnen (GDM-Kollektiv), die im Zeitraum vom 01.01.2008 bis 30.06.2011 im Diabeteszentrum der Medizinischen Klinik Innenstadt der LMU München betreut wurden. Davon entbanden 167 Patientinnen (LMU-Kollektiv) ihre Kinder in der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der LMU München. Von diesen konnten zusätzliche perinatale Daten erhoben werden. Als Vergleichskollektiv (n = 8773) wurden alle Frauen erfasst, die im selben Zeitraum ebenfalls an der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der LMU München entbanden. Der Vergleich der Baseline-Charakteristika der Frauen mit GDM und des Vergleichskollektivs bestätigte vor allem den präkonzeptionellen BMI als Risikofaktor für GDM. Diagnostik und Therapiebeginn erfolgte bei den Patientinnen mit Insulintherapie signifikant früher, als bei den Frauen mit rein diätetischer Therapie. Die Patientinnen im Insulin-Kollektiv wiesen signifikant höhere Nüchtern- und 1-h Werte im 75-g oGTT auf. Nach den alten Diagnosekriterien wären 55,5 % der Patientinnen im LMU-Kollektiv nicht als GDM diagnostiziert worden. Mitbedingt durch die neuen Kriterien kam es zu einem Anstieg der Inzidenz um 50%. Die Rate an mütterlichen und kindlichen Komplikationen war insgesamt gering. Im GDM-Kollektiv fand sich trotz Therapie ein höherer LGA-Anteil (Geburtsgewicht > 90. Perzentile) als im Vergleichskollektiv (14,5% vs. 5,3%), welcher höher lag, als in aktuell publizierten Interventionsstudien. Die Raten von SGA (Geburtsgewicht < 10. Perzentile), primärer und sekundärer Sectio caesarea waren im GDM-Kollektiv nicht erhöht. Um zu klären, weshalb es trotz strenger Therapievorgaben zu einer erhöhten LGA-Rate nach GDM kommen konnte, erfolgte eine Unterteilung des GDM-Kollektivs nach dem Geburtsgewicht (≤ 90. vs. > 90. Perzentile). Als einziger signifikanter Unterschied zeigte sich der Zeitpunkt der Diagnosestellung des GDM. Entsprechend lag der LGA-Anteil bei Diagnosestellung ≤ 28. SSW mit 5,6% auf dem Niveau des Vergleichskollektivs. Die an unserem Zentrum praktizierte, nach den Leitlinien der DDG orientierte GDM-Therapie, bewirkte eine sehr niedrige mütterliche und kindliche Komplikationsrate. Bei rechtzeitiger Diagnosestellung lag die LGA-Rate auf dem Niveau des Vergleichskollektivs und ist mit den Ergebnissen aktueller Interventionsstudien durchaus vergleichbar. Unsere Daten unterstreichen noch einmal die Bedeutung eines generellen GDM-Screenings bei allen Frauen. Parallel zur Therapie des GDM sollte in enger Zusammenarbeit mit den betreuenden Gynäkologen eine sonografische Kontrolle des fetalen Wachstums erfolgen um Therapieanpassungen entsprechend der Entwicklung des Kindes durchführen zu können.

Thu, 11 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17899/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17899/1/Conrad_Rafael.pdf Conrad, Rafael ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 11 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17767/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17767/1/Nies_Emanuel.pdf Nies, Emanuel

Mon, 8 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17801/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17801/1/Baecher_Silvia.pdf Bächer, Silvia ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Ziel dieser Arbeit: Renale Anämie ist eine der Hauptursachen für eine erhöhte Morbidität sowie geringere Lebenssqualität bei Patienten, die an chronischen Nierenerkrankungen leiden. Zur Behandlung der renalen Anämie werden gentechnologisch hergestellte Erythropoese-stimulierende Faktoren (Biologicals) eingesetzt, wobei biosimilare Antianämika in Europa seit 2007 auf dem Markt zugelassen sind. Bzgl. der pharmakologischen Äquivalenz biosimilarer Erythropoese-stimulierender Substanzen (ESAs) mit den originären ESAs gibt es in medizinischen Fachkreisen immer wieder Diskussionen. Da die Gabe Erythropoese-stimulierender Substanzen zu hohen wirtschaftlichen Belastungen für das Gesundheitssystem führt, haben Kostenträger im Bereich der Biologicals ein besonders großes Interesse an einer wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung. Die Ziele dieser pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie und der vorliegenden Dissertation sind deshalb (1) die Analyse des Arzneimittelverbrauchs – gemessen in defined daily doses (DDD) - von unterschiedlichen ESAs (Erstanbieterpräparate vs. Biosimilars, kurzwirksames vs. langwirksames Erythropoetin) in verschiedenen Nutzerkohorten chronisch nierenkranker Patienten mit renaler Anämie und eine Abschätzung ihrer Äquivalenz (Vergleich auf Äquivalenz). (2) die Berechnung Erythropoetin-bedingter Behandlungskosten von Original- und Biosimilarprodukten in unterschiedlichen Nutzerkohorten („Comparative Cost Efficiency“, Budget Impact Analyse). Methodik: Die Daten sind Behandlungs- und Apothekenabrechnungsdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns aus der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung im Beobachtungszeitraum 01. Januar 2008 bis 31. Dezember 2010. Eingeschlossen werden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und renaler Anämie, die über den Beobachtungszeitraum mit ESAs therapiert werden (ATC- Code B03XA). Hinsichtlich des Krankheitsstadiums wird zwischen präterminaler Niereninsuffizienz (KOHORTE PRÄDIALYSE) bzw. terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (KOHORTE DIALYSE) differenziert. Für die Äquivalenz-Analyse werden nur Patienten eingeschlossen, die über einen Zeitraum von mindestens sechs zusammenhängenden Quartalen kontinuierlich ESAs erhalten. Definierte Tagesdosen (DDD) und tatsächlich verordnete Tagesdosen (prescribed daily doses, PDD) dienen der Analyse des Arzneimittelverbrauchs. Apothekenbruttopreise (in Euro, €) werden für die ökonomische und die Budget Impact Analyse verwendet. Die Ergebnisdarstellung erfolgt aufgrund des Populationsbezugs mittels deskriptiver Statistiken. Ergebnisse: (1) In der KOHORTE PRÄDIALYSE (n = 8.799) werden 931 Patienten, in der KOHORTE DIALYSE (n = 16.895) 6.177 Patienten kontinuierlich über einen Zeitraum von ≥6 Quartalen mit ESAs therapiert. 64,4% der dialysepflichtigen Patienten erhalten Original-ESAs (= Erstanbieter-ESAs), 21,1% Biosimilar-ESAs und 14,6% Original- und Biosimilar-ESAs (%-Biosimilars an Gesamt: 35,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt bei 0,77 für kurzwirksames Original-Epoetin, bei 0,81 für langwirksames Darbepoetin alfa und bei 0,90 für M-PEG Epoetin beta. Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksames Biosimilar-Epoetin beläuft sich auf 0,82. Diese Ergebnisse werden durch eine Subgruppe von 1.886 Patienten (STABILE 12Q-KOHORTE) untermauert, die über einen kontinuierlichen Zeitraum von zwölf Quartalen mit kurzwirksamen Orignal-ESAs, langwirksamem Darbepoetin alfa und Biosimilar-ESAs behandelt werden. Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt dann entsprechend bei 0,80, 0,86 und 0,81. Nach einer Therapieumstellung von Original-ESA auf Biosimilar-ESA zeigt sich kein Mehrverbrauch. In der KOHORTE PRÄDIALYSE wird vorwiegend mit langwirksamem Darbepoetin alfa therapiert (47,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksame Original-ESAs, für langwirksames Darbepoetin alfa und für M-PEG Epoetin beta beläuft sich entsprechend auf 0,33, 0,49 und 0,54. (2) Unabhängig vom Krankheitsbild beträgt die Gesamtsumme der Arzneimittel-ausgaben für ESA-Erstanbieterprodukte und Biosimilars 132,6 Mio. € für den drei-jährigen Studienzeitraum. Die kumulierten definierten Tagesdosen belaufen sich in der KOHORTE DIALYSE auf 7.727.782,14 DDDs. Die durchschnittlichen DDD-Kosten betragen 10,79 € für Originale bzw. 8,56 € für Biosimilars. Eine Biosimilar-Substitutions-quote von 50% für diese Kohorte ergibt ein Einsparpotenzial von 6,14 Mio. € (Spannweite 3,07 – 9,22 Mio. € = 25-75%-Quote) für den Analysezeitraum 2008-2010. Schlussfolgerung: (1) Diese populationsbasierte Analyse zeigt einen ähnlichen Verbrauch an originären und biosimilaren Erythropoese-stimulierenden Substanzen für die KOHORTE DIALYSE. Für die KOHORTE PRÄDIALYSE quantifiziert diese Analyse einen mit 40-57% deutlich niedrigeren medianen DDD-Verbrauch für originäre ESAs als in der KOHORTE DIALYSE. (2) Eine weitreichende Verschreibung von Biosimilars bei chronisch nierenerkrankten Dialysepatienten mit renaler Anämie bietet ein nennenswertes wirtschaftliches Einsparpotenzial.

Thu, 4 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17726/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17726/1/Blumrath_Kira.pdf Blumrath, Kira

Thu, 4 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17742/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17742/1/Scheerbaum_Martin.pdf Scheerbaum, Martin