Podcasts about ibmpfd

Nathan Peck is the CEO of Cure VCP Disease, a VCP disease patient, husband and father.Nathan possesses a Bachelor of Industrial Engineering from the Georgia Institute of Technology as well as an MBA and Masters of Civil and Environmental Engineering from the Massachusetts Institute of Technology. As a patient, in January 2018, he formed Cure VCP Disease, Inc. along with a passionate group of IBMPFD patients, caregivers and researchers.  Through Cure VCP Disease, Inc. he is committed to bringing together patients, caregivers, researchers, pharmaceutical companies, other non-profits and investors to identify treatments and ultimately a cure for this ultra-rare, genetic disease. Being a patient with the disease drives the organization's urgency and purpose.In Nathan's own words, “our goal is to make Cure VCP disease extinct… I don't want this organization to become big and long lasting. I want it to die because we conquered the disease, and we helped others in the process.”See below for more information on Cure VCP Disease:Website: https://www.curevcp.org/What is VCP disease: https://youtu.be/behsJnCjbrkHelp support Cure VCP Disease: https://givebutter.com/2023VCPScientificProgramEmail: info@curevcp.org Produced by Samantha Keyes and Georgianna Moreland 

Die Gruppe der degenerativen Myopathien mit Proteinaggregaten und myofibrillären Veränderungen ist eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe der erblichen Muskelerkrankungen. In der folgenden Arbeit wurde das Hauptaugenmerk auf zwei spezielle Erkrankungen gelegt. Dabei handelte es sich um die IBMPFD (Inclusion body myopathy, Paget‘s disease of bone and frontotemporal dementia – Einschlusskörpermyopathie mit Morbus Paget und frontotemporaler Demenz) und eine Form der Gliedergürteldystrophie (LGMD1A-Limb Girdle Muscular Dystrophy 1A). Beides sind Erkrankungen des Erwachsenenalters und eher durch eine langsame Progredienz gekennzeichnet. Ziel der Arbeit war eine klinische Charakterisierung von betroffenen Patienten mit genauer molekulargenetischer Analyse der drei Kandidatengene VCP/p97 (VCP), Myotilin (MYOT) und Vimentin (VIM). Hierzu wurde bei der Verdachtsdiagnose einer degenerativen Myopthie oder Einschlusskörpermyopathie die Patienten-DNA auf mögliche krankheitsauslösende Mutationen untersucht. Des Weiteren folgten klinische Vergleiche des Phänotyps bestimmter Mutationen und spezifischere zellbiologische Untersuchungen zum besseren Verständnis der Pathogenese der Erkrankungen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die genomische DNA von insgesamt 42 Patienten molekulargenetisch untersucht. Bei zwei Patienten wurde dabei die seltene Mutation R159C im VCP-Gen identifiziert, die klinisch zum Phänotyp einer IBMPFD passte, welche weiters in funktionellen Analysen im Zellkulturmodell untersucht wurde. Hierbei zeigte sich eine Störung der Myofibrillenbildung und Zelldifferenzierung. Bei der dominanten Gliedergürteldystrophie LGMD1A konnte ein krankheitsassoziierter Basenaustausch im MYOT-Gen neu identifiziert werden, der mit der Erkrankung innerhalb der betroffenen Familie segregierte, In Kontrollpopulationen ohne neuromuskuläre Erkrankungen wurde diese Genvariante nicht nachgewiesen. Zusätzlich wurde die Pathogenität der Mutation durch die phylogenetische Konservierung der entsprechenden Aminosäureposition und bioinformatische Vorhersage-Algorithmen gestützt. Zur Identifizierung weiterer genetischer Ursachen hereditärer Einschlusskörpermyopathien wurde das Kandidatengen Vimentin mittels direkter Sequenzierung bei einem Patientenkollektiv von 28 Patienten mit einer Aggregatmyopathie unklarer Genese untersucht. Das Protein Vimentin ist ein Typ-3-Intermediärfilament aus der Gruppe der Desmine. Sein Vorkommen in pathologischen Proteinablagerungen bei myofibrillären Myopathien legte einen Zusammenhang mit anderen Proteinaggregatmyopathien nahe, so dass es als interessantes neues Kandidatengen erschien. Hier fand sich jedoch kein Hinweis darauf, dass Mutationen im Vimentin-Gen eine häufige Ursache für Aggregatmyopathien in dem untersuchten Patientenkollektiv sind. Für Patienten mit einer erblichen Aggregatmyopathie ist eine genaue genetische Diagnostik eine wichtige Information, da sie bei der Klassifikation der Erkrankung hilfreich ist, Aussagen über die Prognose vereinfacht und auch weiterführende, interdisziplinäre Diagnostik begründet. Zusätzlich hat eine genetische Erkrankung auch Auswirkungen auf die Familienplanung, sodass der sorgfältigen Diagnosestellung eine professionelle humangenetische Beratung folgen sollte. Derzeit beschränkt sich die Therapie der in dieser Arbeit behandelten Erkrankungen überwiegend auf supportive Maßnahmen. In Zukunft sind aber auch spezifische Gentherapien vorstellbar, die eine präzise genetische Diagnostik als Basis benötigen. Bei einer Vielzahl von bisher unheilbaren, degenerativen neuromuskulären Erkrankungen bildet eine konsequente intensive Forschung auf molekular- und zellbiologischer Ebene die Grundlage neuer translationaler Forschungsansätze für künftige kausale Therapieoptionen.

Hereditäre Myopathien, insbesondere Gliedergürteldystrophien, sind häufig mit einer begleitenden Kardiomyopathie assoziiert. Bei 15 der 27 bisher bekannten und molekulargenetisch analysierten Gliedergürteldystrophien konnte eine begleitende kardiale Komponente in unterschiedlicher Ausprägung gefunden werden. Dagegen wurde bislang nur unzureichend untersucht, wie häufig Patienten, die primär an einer hereditären Kardiomyopathie leiden, auch eine Skelettmuskelbeteiligung aufweisen, beispielsweise wie oft Patienten mit einer hypertrophen bzw. obstruktiven Kardiomyopathie (HCM oder HOCM) auch eine Gliedergürtelschwäche zeigen. Bei einer Familie mit einer bekannten familiären Kardiomyopathie konnte eine autosomal-dominante Mutation im MYBPC3-Gen gesichert werden. Mutationen in diesem Gen gehören zu den häufigsten genetischen Ursachen einer HCM. Einige schwerer betroffene Familienmitglieder litten zusätzlich an einer Gliedergürteldystrophie. Eine Gesamtexom-Analyse mittels Next-Generation-Sequencing lieferte Hinweise auf Varianten in möglichen weiteren Kandidatengenen, die die Schwere des Phänotyps erklären könnte. Alternativ wurde die Hypothese überprüft, ob Mutationen im MYBPC3-Gen neben ihrer bekannten Rolle als Ursache von Kardiomyopathien auch an der Entstehung von Gliedergürtelmuskelschwäche beteiligt sein könnten. Ein repräsentatives Patientenkollektiv wurde sowohl von neurologischer als auch von kardiologischer Seite ausgewählt, um eine klinische Kombination der Erkrankungen teilweise bestätigt zu finden. In einem kleinen Kollektiv von sieben Patienten mit einer hereditären hypertrophen (obstruktiven) Kardiomyopathie und verschiedenen Mutation im MYBPC3-Gen wurde bei drei Patienten eine bisher nicht diagnostizierte leichtgradige Muskelschwäche bestätigt, was die Möglichkeit einer Assoziation eines Gliedergürtelphänotyps und einer hereditären hypertrophen (obstruktiven) Kardiomyopathie mit Mutationen im MYBPC3-Gen nahelegte. Um zu überprüfen, ob MYBPC3-Genvarianten eine bisher übersehene Ursache erblicher Skelettmuskelerkrankungen sind, wurde ein Kollektiv von 59 Patienten mit dem klinischen Phänotyp einer Gliedergürteldystrophie, einem dystrophen Bild in der Muskelhistologie und positiver Familienanamnese ausgewählt, mit bislang aber negativer genetischer Testung in einer Reihe von bekannten LGMD-Genen. Eine molekulargenetische Analyse aller kodierenden Exons des MYBPC3-Gens lieferte jedoch keine pathogene Sequenzvariante. Auch bei einer anderen erblichen Myopathie, die als GNE-Myopathie oder hereditäre Einschlusskörpermyopathie bezeichnet wird, da sie durch Mutationen im GNE-Gen bedingt ist und muskelbioptisch charakteristische Einschlusskörper aufweist, ist neben der Skelettmuskelerkrankung auch eine kardiale Beteiligung beschrieben worden, die zwar selten auftritt, aber zu infausten Prognosen führen kann. Die GNE-Myopathie wird autosomal-rezessiv vererbt und präsentiert sich klinisch mit einer distal betonten und im weiteren Verlauf nach proximal fortschreitender Muskelschwäche, die eine typische Aussparung des M. quadriceps femoris zeigt. In der vorliegenden Arbeit wurde das GNE-Gen bei 20 klinisch ausführlich charakterisierten Patienten molekulargenetisch analysiert, mit dem Ziel, das bisher beschriebene Spektrum an bekannten Mutationen zu erweitern. Bei zwei Patienten konnten bereits publizierte Mutationen gefunden werden, wovon eine auch mit einem kardialen Phänotyp assoziiert wird. Die zusätzlich durchgeführte Proteinexpressions- und Lokalisationsdiagnostik von GNE in der Zelle mittels Western-Blot und Immunfluoreszenzmikroskopie sollte Aufschluss über die genaue Lokalisation und Funktion von GNE erbringen, um die Pathogenesemechanismen genauer zu verstehen und dadurch zielgerichtet therapeutische Strategien entwickeln zu können. Eine Einschlusskörpermyopathie findet sich ebenfalls bei der sehr seltenen hereditären IBMPFD, bei der es sich um einen Symptomenkomplex aus Einschlusskörpermyopathie (inclusion body myopathy, IBM), frontotemporaler Demenz und M. Paget des Knochens handelt, der durch Mutationen im VCP-Gen bedingt ist. Bei der IBMPFD wurden bislang weltweit 19 verschiedene Mutationen in 38 Familien gefunden. Die Erkrankung kann sich häufig auch klinisch oligosymptomatisch manifestieren, d. h. nur mit einer Myopathie. In einem Patientenkollektiv mit passendem Phänotyp ohne Nachweis einer Mutation im VCP-Gen, wurde die Analyse eines neuen, vielversprechenden Kandidatengens etabliert. Das HDAC6-Gen kodiert für ein gleichnamiges Protein, das durch die Interaktion mit VCP beim Abbau fehlgefalteter Proteine identifiziert wurde und an der Aggresombildung beteiligt ist. Somit wurden Patienten mit einem IBM- oder IBMPFD-Phänotyp und negativer genetischer Testung im VCP-Gen einer HDAC6-Genanalyse unterzogen. Eine pathogene Sequenzvariante ließ sich dabei jedoch nicht detektieren. Künftig werden neue Technologien wie die Gesamtexom-Sequenzierung die aufwändige Kandidatengenanalyse ablösen, um bei neuromuskulären Erkrankungen Mutationen in neuen oder bekannten Genen zu identifizieren, die wesentliche Erkenntnisse zur Genotyp-Phänotyp-Korrelation liefern.

Die Gruppe der hereditären Einschlusskörpermyopathien (heriditary inclusion body myopathy; hIBM) umfasst eine Vielzahl an erblich bedingten Muskelerkrankungen mit dem Hauptsymptom der Muskelschwäche. Ziel dieser Arbeit war es, bei Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer Einschlusskörpermyopathie die Kandidatengene GNE und VCP auf krankheitsrelevante Mutationen hin zu überprüfen und durch klinische und molekularbiologische Charakterisierung einzelner Mutationen die molekulare Pathogenese der Erkrankung näher zu analysieren. Dazu wurde im Rahmen dieser Arbeit die DNA von 26 Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer GNE-Myopathie oder IBMPFD (Einschlusskörpermyopathie assoziiert mit M. Paget und frontotemporaler Demenz) auf Mutationen untersucht. Zusammengesetzt heterozygote oder homozygote Mutationen im GNE-Gen führen zum Krankheitsbild der GNE-Myopathie (früher als HIBM2 bezeichnet), während für die IBMPFD eine autosomal dominante Mutation im VCP-Gen ursächlich ist. Drei Patienten trugen unterschiedliche Mutationen im GNE-Gen, das für das bifunktionale Enzym UDP-N-Acetylglucosamin-2-Epimerase / N-Acetylmannosamin-Kinase (GNE) kodiert. Als Erstsymptomatik der GNE-Myopathie fällt primär eine Muskelschwäche und –atrophie der distalen und proximalen Muskulatur auf, wobei der M. quadriceps femoris typischerweise ausgespart bleibt. Bei insgesamt vier der untersuchten Patienten konnte eine Mutation im VCP-Gen, das für das Valosin-containing protein (VCP) kodiert, festgestellt werden. Mutationen in diesem Gen führen zu einer IBMPFD, die durch die Symptomtrias Einschlusskörpermyopathie, Morbus Paget und früh einsetzender frontotemporaler Demenz gekennzeichnet ist. Mit einem mittleren Manifestationsalter von 45 Jahren zeigen sich bei den Patienten Symptome einer langsam progredienten distalen und proximalen Muskelschwäche. Im weiteren Verlauf können dann fakultativ Symptome eines ossären M. Paget und einer frontotemporalen Demenz hinzutreten. VCP gehört zur Gruppe der AAA-ATPasen, die in der Zelle mannigfaltige Funktionen erfüllen. VCP spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Autophagie der Zelle. Durch Mutationen im VCP-Gen wird die Autophagosomenreifung gestört, was zu einer intrazellulären Akkumulation von Proteinen und zur Vakuolenbildung führt. Dadurch ist die Myofibrillenbildung beeinträchtigt und könnte damit einen Teil des Pathomechanismus der IBMPFD erklären. Diese Mechanismen sind für die häufigste humane Mutation im VCP-Gen (R155H) bereits gut untersucht. Unsere Versuche konnten bestätigen, dass auch die im Rahmen dieser Arbeit weltweit erste beschriebene Deletion im VCP-Gen (D120del) Störungen im Bereich der Autophagie verursacht. Auch auf struktureller Ebene wurde mit Hilfe der Immunfluoreszenzmikroskopie eine Störung der Myofibrillenbildung nachgewiesen. Daraus ergaben sich neben der klinischen Symptomatik gute Hinweise, dass die Deletion D120del auf einer ähnlichen Ebene wie die Mutation R155H pathophysiologische Mechanismen der IBMPFD beeinflusst.

Die Nemalin-Myopathie (NM) und die Einschlusskörpermyopathie mit M. Paget und frontotemporaler Demenz (IBMPFD) sind zwei hereditäre Myopathien mit pathologischen Proteinaggregaten und Gegenstand der Untersuchungen, die in dieser Arbeit behandelt werden. Ziel dieser Arbeit ist die Erweiterung des Genotyp-Phänotyp-Spektrums der NM und der IBMPFD. Die NM gehört zu den kongenitalen Myopathien mit Strukturbesonderheiten und ist deren häufigster Vertreter. Der klinische Phänotyp ist sehr variabel v. a. bzgl. der Schwere der Erkrankung. Muskelbioptisch finden sich sarkoplasmatische „nemaline rods“. Der Vererbungsmodus ist ebenfalls sehr variabel: Die Erkrankung weist sowohl einen dominanten sowie einen rezessiven Vererbungsmodus auf; in vielen Fällen finden sich aber auch de novo Mutationen. Mutationen im ACTA1-Gen sind unter anderem für die Entstehung der NM verantwortlich. Das ACTA1-Gen kodiert das skelettmuskuläre Strukturprotein α-Aktin, das den Hauptbestandteil der Aktinfilamente bildet und unerlässlich für die Muskelkontraktion ist. Bislang wurden 177 krankheitsverursachende ACTA1 Mutationen beschrieben. Die IBMPFD ist eine seltene, autosomal dominante, degenerative progrediente Erkrankung mit der Symptomtrias Einschlusskörpermyopathie, Morbus Paget und vorzeitig einsetzender frontotemporaler Demenz. Muskelbioptisch findet sich eine vakuoläre Myopathie mit VCP-, TPD-43-, Ubiquitin-positiven und tubulofilamentösen Einschlüssen. Nur 12% der Patienten weisen das volle Spektrum der Erkrankung auf, wobei die Myopathie das häufigste Symptom ist. Mutationen im VCP-Gen sind für die Entstehung dieser Erkrankung verantwortlich. Das VCP-Gen kodiert das VCP-Protein, eine AAA-ATPase, die als molekulares Chaperon beim Proteinabbau über das Ubiquitin-Proteasom-System arbeitet und an einer Vielzahl von Zellfunktionen beteiligt ist. Bislang wurden bei der IBMPFD neunzehn krankheitsverursachende VCP-Mutationen beschrieben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 23 klinisch ausführlich charakterisierte Patienten auf Mutationen im ACTA1-Gen untersucht. Bei einem neugeborenen Patienten mit einem schweren klinischen Phänotyp einer Nemaline-Myopathie und mit muskelbioptischem Nachweis einer Störung der myofibrillären Organisation und Nemalin-Rods wurde eine Doppelmutation E74D und H75Y im Exon 3 nachgewiesen, eine außergewöhnliche monoallelische de novo Mutation zweier benachbarter Aminosäurepositionen. Der ungewöhnliche Genotyp ist mit dem Schweregrad des klinischen Phänotyps des Patienten vereinbar. Auf Grund eines möglichen Keimbahnmosaiks wurde auch Pränataldiagnostik durchgeführt. IBMPFD-Patienten können zu Beginn der Erkrankung einen Phänotyp aufweisen, der einer Schultergürteldystrophie ähnelt. 31 klinisch gut charakterisierte Patienten mit Paresen im Bereich des Schultergürtels, fehlender Scapula alata und fazialer Schwäche wurden auf Mutationen im VCP-Gen untersucht, bei denen im Vorfeld bereits eine Fazio-Scapulo-Humerale-Muskeldystrophie (FSHD) molekulargenetisch ausgeschlossen wurde. Bei keinem dieser Patienten wurden Mutationen in der kodierenden Sequenz des VCP-Gens identifiziert, was nahelegt, dass VCP-Mutationen wahrscheinlich keine häufige Ursache einer Schultergürteldystrophie sind. Es ist im klinischen Alltag eine Herausforderung, die seltene IBMPDF zu diagnostizieren. Wichtig ist es, bei einem passenden klinischen Bild mit einer möglichen positiven Familienanamnese hinsichtlich der bekannten Symptomtrias diese seltene Erkrankung in den differentialdiagnostischen Überlegungen nicht zu vernachlässigen. Die hereditären Myopathien sind eine Gruppe höchst heterogener Erkrankungen bezüglich ihrer Ätiologie und des klinischen Bildes. Es gelingt selbst bei hervorragender Phänotypcharakterisierung nicht immer, die molekulargenetische Diagnose zu stellen. Dies liegt daran, dass die Phänotypen einiger Myopathien sich zum Teil überlappen. Darüber hinaus können Mutationen in verschiedenen Genen ähnliche Phänotypen hervorrufen, wodurch eine exakte Genotyp-Phänotyp-Korrelation erschwert wird. Es ist daher die Erweiterung der Patientenkohorten unerlässlich, wie im Rahmen dieser Arbeit geschehen, um den Phänotyp näher zu charakterisieren, neue Gene bzw. Mutationen zu identifizieren und die zugrunde liegenden Pathomechanismen im Zusammenhang mit dem Phänotyp zu analysieren. Auf diese Weise kann ein besseres Verständnis der Erkrankungen gewonnen werden, um Strategien für potenzielle kausale Behandlungsansätze und eine verbesserte Patientenversorgung zu entwickeln