Podcasts about pathogenese

Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGvHD) ist eine immunologische Reaktion, die häufig als Komplikation nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloHSCT) auftreten kann.1, 2, 3 Dabei erkennen die im Transplantat befindlichen reifen Immunzellen (Graft) den Empfänger (Host) als fremd und greifen verschiedene Gewebe und Organe an.2 Die Folge: Inflammation und Fibrose, die zu irreversiblen Organschäden führen können.4, 5 In dieser Folge von O-Ton Onkologie extra gibt PD Dr. Daniel Teschner, Oberarzt an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II am Universitätsklinikum in Würzburg und Schwerpunktleiter des Zentrums für allogene Stammzelltherapien, Einblicke in die Pathogenese, Symptome und Therapie der cGvHD und erläutert, welche Rolle eine frühzeitige Diagnose auf den Krankheitsverlauf und insbesondere mit Blick auf mögliche Organschäden haben kann. Sein Appell an die Ärzteschaft: „Die Behandlung und das Management von Menschen mit cGvHD ist ein Marathon und gehört in die erfahrenen Hände der Transplantationsmedizin“. Jetzt in die Episode reinhören und mehr erfahren! Dieser Podcast ist mit freundlicher Unterstützung von Sanofi entstanden. MAT-DE-2500278-2.0-02/2025 Weiterführende Informationen: Die weltweite Initiative der GvHD Alliance [https://www.gvhdalliance.org/] 1 Horwitz M, Sullivan K. Blood Reviews 2006; 20(1): 15–27. 2 Onkopedia Leitlinie „Graft-versus-Host-Erkrankung, chronisch“, Stand Januar 2023. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/graft-versus-host-erkrankung-chronisch/@@guideline/html/index.html 3 Lee SJ, Vogelsang G, Flowers ME. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: 215–233. 4 Zeiser R et al. N Engl J Med 2017; 377(26): 2565–2579. 5 Kitko CL et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012; 18: S46–S52. Shownotes SoundCloud • https://www.gvhdalliance.org/ • https://www.ukw.de/medizinische-klinik-ii/zentrum-fuer-allogene-stammzelltherapien/team/zentrum-fuer-allogene-stammzellentherapien-detail/name/teschner-daniel/ • https://www.medical-tribune.de/news/podcasts-der-medical-tribune-im-ueberblick/o-ton-onkologie

Warum werden wir eigentlich krank? Welche Arten vonKrankheiten gibt es und was kann ich dagegen tun? Wir reden heute über verschiedene Modelle von Krankheit und Gesundheit und wie wir beeinflussen können, ob wir krank werden. Krankheiten lassen sich zwar nicht völlig vermeiden und auch der gesündeste Lebensstil schützt uns nicht zu 100% vor einer schlimmen Diagnose, trotzdem habt ihr einen Einfluss darauf! Timestamps: 00:00      Intro05:58     Pathogenese, Salutogenese & Homöostase19:17       Kategorien von Erkrankungen38:10      Wie vermeide ich es krank zu werden?1:03:11     Bewältigungsstrategien Du willst keine neue Folge verpassen? Klicke jetzt aufAbonnieren! Dir gefällt, was wir machen? Wir freuen uns über jeden Likeund jede positive Bewertung. Unterstütze uns dabei, einen gesunden Lebensstil in die Welt hinauszutragen. Du hast eine Frage zu einem Thema oder sogar einenThemenvorschlag?Kommentiere diese Folge bei Instagram und du bekommst auf jeden Fall eine Rückmeldung: Instagram

Prof. Kalincik gibt Einblicke in die Statistik und erklärt, warum die meisten MS-Patienten von hochwirksamen Therapien profitieren. Hier kannst Du das komplette übersetzte Interview nachlesen: https://ms-perspektive.de/269-tomas-kalincik Tomas Kalincik ist Professor für Neurologie und angewandte Statistik an der Universität Melbourne und dem Royal Melbourne Hospital in Australien. Er befasst sich mit Behandlungssequenzen, um die beste Strategie für eine optimale Langzeitprognose für MS-Patienten zu wählen. Im Interview erklärt er, wie komplex und schwierig dies ist und warum es trotzdem meist sinnvoll ist, sich für eine hochwirksame Behandlung zu entscheiden. Er liefert auch viele positive Argumente für den Blick in die Zukunft, denn das Verständnis der Multiplen Sklerose verbessert sich rasant und ermöglicht immer bessere Therapieerfolge. Das Interview hab ich original in englisch geführt für den internationalen MS-Perspektive Podcast. Der hier wiedergegebene Inhalte basiert auf dem übersetzten Transkript. Vielen Dank an dieser Stelle an die Gemeinnützige Hertie-Stiftung, die den englischen Podcast im ersten Jahr unterstützt hat. Inhaltsverzeichnis Einleitung - Wer ist Prof. Tomas Kalincik? Verständnis des MS-Verlaufs und der Wirksamkeit der Behandlung Behandlungsansätze und Strategien Quellen für evidenzbasierte Medizin Gemeinsame Entscheidungsfindung und Einbeziehung der Patienten Schnellfragerunde Verabschiedung Einleitung - Wer ist Prof. Tomas Kalincik? Sehr geehrte Damen und Herren, mein Name ist Thomas Kalincik. Ich bin Neurologe in Australien, in Melbourne. Ich bin Direktor des Neuroimmunologie-Zentrums am Royal Melbourne Hospital, das ein spezielles Neuroimmunologie-Zentrum ist, das sich um Menschen mit MS, aber auch mit anderen neuroimmunologischen Erkrankungen kümmert. Außerdem bin ich Leiter der Clinical Outcomes Research Unit, auch bekannt als CORE an der Universität von Melbourne, deren Schwerpunkt auf der Analyse von Beobachtungsdaten und der Umsetzung von Daten in Fakten liegt. Welche Botschaft der Hoffnung oder Ermutigung möchtest du den Zuhörern mit auf den Weg geben? Dass wir sehr nahe dran sind. Es sind aufregende Zeiten, wie ich bereits mehrmals in diesem Interview erwähnt habe, und ich hoffe, dass ich diese Behauptungen mit einigen Erwähnungen von Forschungsarbeiten gerechtfertigt habe, die kürzlich abgeschlossen wurden, buchstäblich in den letzten zwei oder drei Jahren, in denen wir die Pathogenese von MS immer besser verstehen und wie dieses Verständnis in die Entwicklung neuer Therapien oder den Einsatz der derzeit verfügbaren Therapien einfließt. Also, bleiben Sie dran. Wie und wo können Interessierte deine Forschungsaktivitäten verfolgen? Prof. Tomas Kalinicik: Wir haben eine Website, die Core Clinical Outcomes Research Unit an der Universität von Melbourne. Wir haben eine Website, auf der wir Veröffentlichungen des Teams hervorheben. Das Neuroimmunologiezentrum am Royal Melbourne Hospital hat auch eine eigene Website, auf der wir manchmal Forschungsergebnisse vorstellen, und wir kommunizieren auch über Kanäle wie MS Translate, die ECTRIMS-Plattform und MS Australia. --- Bis bald und mach das Beste aus Deinem Leben, Nele Mehr Informationen und positive Gedanken erhältst Du in meinem kostenlosen Newsletter. Hier findest Du eine Übersicht zu allen bisherigen Podcastfolgen.

Was kann ich dafür tun, Gesundheit zu vermehren? Unterschied zwischen Pathogenese und Salutogenese. Was kann ich täglich dafür tun, um Gesundheit zu erzeugen? Was heißt eigentlich Gesundheit und Krankheit? Was hat das Mindset mit der Gesunderhaltung zu tun? Wirksamkeit, Sinnhaftigkeit und Verbundenheit als Schlüssel zur Gesundheit. ✏️ Dazu hast du einen Impuls oder Gedanken? Teile diesen gerne in den Kommentaren, oder per Mail an podcast@gedanken-gut.org mit uns!

In dieser Folge beantworten wir eine Hörerfrage zum Thema Zahninfraktionen und Zahnfrakturen. Da dieses Thema sehr bedeutsam ist haben wir 3 Teile daraus gemacht. Teil 1: Äthiologie und Pathogenese Teil 2: Dentin-Infrationen an vitalen Zähnen Teil 3: Dentin-Infrationen an devitalen Zähnen Am 24.5.2024 werden wir mit allen Hörerinnen und Hörern die 100. Intradental Folge mit einem Live Event feiern. Die Veranstaltung ist mit  50 Tickets bereits ausgebucht.  Das Event findet in Essen (NRW) im Schloss Schellenberg statt.   Wir haben aber bereits einen Termin für unser 125. Live Event im Schloss Schellenberg. Dies wird am 23.5.2025 stattfinden. Die Tickes hierfür kosten 100€.  Auch hier wird es zusätzlich die Möglichkeit zur Hospitation geben.   Anmeldungen bitte unter Nennung der Rechnungsadresse unter: ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ info@intradental.de⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠  Möchten Sie in unserer endodontischen Spezialpraxis Sirius Endo in Essen hospitieren? Dann informieren Sie sich auf unserer Webseite unter: ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ https://www.siriusendo.de/fortbildungen.html⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠ Folgen Sie uns auf Instagram unter:  ⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠https://www.instagram.com/siriusendo/⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠⁠   Da hier u.U. auch Firmen, Produkte bzw. meine Kurse genannt werden ist diese gesamte Folge sicher Werbung im juristischen Sinne. --- Send in a voice message: https://podcasters.spotify.com/pod/show/intradental/message

In der Folge teile ich mit dir meinen Blickwinkel auf das Thema Gesundheit und warum ich mich nicht als "krank" bezeichnen würde, obwohl ich mit der Diagnose und den Symptomen von Multipler Sklerose - einer chronischen Krankheit - lebe. Unter anderem gehe ich auf die Definition von Gesundheit ein und die unterschiedlichen Ansätze der Pathogenese und Salutogenese. Die Infos zum Workshop "Ich bin anders gesund: Krankheit als Chance" sowie zur kostenlosen Yogastunde zum Frühlingsbeginn findest du auf meiner Homepage www.yogacraft.de unter "Kurse und Events". Und für die kostenlose Yogastunde zum Frühllingsbeginn kannst du dich hier anmelden. Ich freue mich, wenn wir über Instagram (@yc_yogacraft) und Facebook (yogacraft) in Verbindung gehen oder du bei Gelegenheit mal auf meiner Webseite www.yogacraft.de vorbei schaust.

Spontan, intuitiv, ohne Skript, Improvisation pur! Authentisch, ehrlich, direkt! Dafür steht Weissbunt! Prof.Dr. Jalid Sehouli, der Direktor der Frauenklinik an der Charité – Campus Virchow, startete im Mai 2021 mit „WeissBunt“ seinen eigenen Podcast. Er ist renommierter Krebsspezialist, Frauenarzt, Wissenschaftler, Schriftsteller und Weltbürger und engagiert sich seit Jahren für die zivile Gesellschaft für ein ganzheitliches und soziales Miteinander. Über Prof.Dr. Sylvia Mechsner Prof. Dr. med. Sylvia #Mechsner studierte #Humanmedizin an der Freien Universität Berlin und promovierte 2001 am Institut für Biochemie. Seit 2001 ist sie an der Klinik für Gynäkologie, #Charité, beschäftigt, wo sie derzeit am Campus Virchow-Klinikum als Oberärztin tätig ist. Seit 2005 leitet sie das Endometrioseforschungslabor der Charité, seit 2014 das dortige Endometriosezentrum. 2019 wurde sie zur Professorin für Endometrioseforschung berufen. Dr. Mechsner leitet viele Forschungsprojekte und klinische Studien rund um die Pathogenese und Schmerzmechanismen der #Endometriose. Der Podcast entstand in Zusammenarbeit mit der Berliner Marketing Agentur Brand Activation Berlin und baut Brücken aus der Welt der Medizin in die unterschiedlichsten Bereiche der Gesellschaft. Credits: Produktion: Brand Activation Berlin Regie & Editing: Rafael Löffler Bildquelle Sylvia Mechsner: Getty Images/eternalcreative ZS Verlag, Ben Fuchs Instagram: @dr.sehouli @brandactivation_berlin Homepage: https://www.brand-activation.de https://weissbunt.podigee.io/ Presseanfragen: Karim Loreti per E-Mail an presse@brand-activation.de Allgemeine Anfragen: per E-Mail an request@brand-activation.de

In dieser Folge spreche ich mit Heidrun Köllner. Heidrun Köllner ist die Leiterin der Praxis für Entspannung und psychologische Beratung im Gesundheitszentrum Delmenhorst. Wir befassen uns in diesem Interview mit zwei wesentlichen Themenblöcken. Aus Ihrer professionellen Sicht möchte ich gerne von Heidrun Köllner wissen, wie wir den Blick auf das im Leben richten können, was wir selbst als gelingend wahrnehmen. Dabei kommt Heidrun Köllner schnell auf das Konzept der Salutogenese zu sprechen. Im Vergleich zur Pathogenese grenzt sie das so ab: Es gehe im Schatzsuche anstatt Fehlerfahndung. Der zweite Themenblock dieses Gespräches ist weitaus persönlicher, denn Heidrun Köllner ist seit knapp 40 Jahren blind. Ich möchte von ihr gerne wissen, wie sich der Verlust ihres Augenlichtes auf ihr Wohlbefinden auswirkt. Wie sie den Prozess dahin wahrgenommen hat und was sie daraus auch gelernt hat.Weil sich die beiden Abschnitte des Interviews thematisch doch sehr unterscheiden, habe ich entschieden, das Interview in zwei Teilen zu veröffentlichen. So kommen beide Teile jeweils besser zur Geltung.In einer Woche gibt es den zweiten Teil. Jetzt aber erst einmal viel Spaß mit dem ersten Teil.Meine Interviewpartnerinhttps://www.koellner-gesundheitszentrum.de/Meine Websitehttps://www.humansarehappy.org/Deine Anregungen & Wünschehallo@humansarehappy.orgSocial Mediahttps://www.linkedin.com/in/leonard-heygster/https://www.instagram.com/humansarehappy/https://www.tiktok.com/@humansarehappy.org–Die Frage "Was ist Glück?" oder "Wie werde ich glücklich?" führt schnell zu einem selbst. Sie führt zu Themen wie Sinn, Wohlbefinden oder Zufriedenheit. Und zu der Frage, ob das, was das eigene Leben ausmacht, als wirklich werthaltig empfunden wird. Dazu rate ich Dir, mit der ersten Folge von humansarehappy mit Dr. Ernst Fritz-Schubert "Was ist eigentlich Glück?" oder mit der 22. Folge "Top Learnings: Wohlbefinden, Zufriedenheit & Glück" zu starten. Dort hörst du die wichtigsten Insights aller bisherigen Folgen und erhältst in 30 Minuten eine trennscharfe und wissenschaftliche Abgrenzung der Begriffe Wohlbefinden, Zufriedenheit und Glück. Hosted on Acast. See acast.com/privacy for more information.

Therapien bei Parkinson-Syndromen, die an der Pathogenese eingreifen, können inzwischen klinisch getestet werden. Wie sie funktionieren, erklärt Professor Günther Höglinger, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen.

Viru méi wéi 25 Joer ass den israelesch-amerikanesche Medizinsoziologue Aaron Antonovsky gestuerwen. Hien huet de salutogenetesche Modell entwéckelt, dee sech – am Géigesaz zur Pathogenese – mat der Fro befaasst, firwat d'Leit gesond bleiwen. D'Infirmière a Fleegewëssenschaftlerin Anne-Marie Hanff huet dëse Modell wärend hire Studie kennegeléiert.

Die beiden Experten haben die Pathogenese, die Leitlinien und vor allem die Therapiemöglichkeiten genau im Blick.Ein Drittel der Diabetes-Patienten leidet unter der Diabetischen Retinopathie. Prof. Dr. Hans-Peter Hammes aus Mannheim und Prof. Dr. Erhard Siegel aus Heidelberg stellen gemeinsam fest: es werden zu wenig Patienten identifiziert, es gibt zu wenig Fokus auf Awareness, es gibt zu wenig Screening, es gibt zu wenig Reporting, es gibt zu wenig Fokus auf die Niere aus Komorbidität und es gibt viel zu wenig Versorgungsforschung.MAT-DE-2106077-1.0-12/2021, MAT-AT-2101568-1.0-12/2021, MAT-CH-2102367-1.0-12/2021

Was ist Aufklärung? (Teil 2)Vorbemerkung. Dies ist der zweite Teil eines Beitrags über Aufklärung aus der Reihe "Das schöpferische Subjektiversum". Da der Gesamtbeitrag über Aufklärung etwas zu umfangreich geworden ist, haben wir ihn hier in zwei Teile aufgeteilt. Den ersten Teil über Aufklärung können sie hier anhören oder lesen.Alles fühltAlle Zivilisationskrankheiten sind nichts weiter als Kampfkrankheiten, die einen inneren Kampf gegen ein nicht voll und ganz sein können gegen die erzwungene Halbheit im Inneren des Menschen erzwingen. Denn im Inneren jedes Menschen ist der Drang, ganz sein zu wollen, immer aktiv. Wenn der Mensch nicht ganz ist, dann kann er kein Gleichgewicht in seinem Inneren und zu seinem ganzen Körper entwickeln. Nicht anders definiert man in der Medizin Krankheiten. Daher sagte ich oft in der Friedensbewegung, dass Frieden in der Biologie Homöostase heißt. Frieden heißt mit allem im Gleichgewicht zu sein. Zuallererst mit sich selbst. Das ist die Definition der Kohärenz in der Medizin, die, übersetzt, Salutogenese heißt, was mit der Entstehung von Gesundheit übersetzt ist. Wir aber sehen die Pathogenese, das Entstehen von Krankheiten, was Kampfverhalten gegen natürliche Prozesse nach sich zieht.In der Salutogenese gibt es keine Impfstoffe und ganz sicher keinen Lauterbach oder Spahn. Jeder Mensch wird zu dem, wonach er seine Wahrnehmung und seine kognitiven Wahrheiten konstruiert, auch Gesellschaften. Das ist unser heutiges Dilemma, dass die heutige falsche Wahrnehmung über uns, als Menschen, zu einer missglückten Aufklärungsarbeit führt. Unsere Konflikte projizieren wir nach außen und erschaffen so auch die kämpferische und kriegerische Welt, unsere Destruktivität. Alle destruktiven Kräfte im Menschen haben hier ihren Ursprung, in den nicht verarbeiteten Konflikten, die wir als Gesamtheit in die Welt schicken, unser Halbsein als Menschen. Wer das nicht versteht, versteht auch Aufklärungsbemühen nicht und von dem, was ich hier zu beschreiben versuche, der Dreigliederung der Aufklärung. Wenn Sie diesen Text bis zum Ende verfolgen, werden sie verstehen, was ich damit meine. ... hier weiterlesen: https://apolut.net/das-schoepferische-subjektiversum-teil-4-von-ruediger-lenz +++Apolut ist auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommen Sie zu den Stores von Apple, Google und Huawei. Hier der Link: https://apolut.net/app+++Abonnieren Sie jetzt den apolut-Newsletter: https://apolut.net/newsletter/+++Ihnen gefällt unser Programm? Informationen zu Unterstützungsmöglichkeiten finden Sie hier: https://apolut.net/unterstuetzen/+++Unterstützung für apolut kann auch als Kleidung getragen werden! Hier der Link zu unserem Fan-Shop: https://harlekinshop.com/pages/apolut+++Website und Social Media:Website: https://apolut.net/Odysee: https://odysee.com/@apolutInstagram: https://www.instagram.com/apolut_net/Twitter: https://twitter.com/apolut_netTelegram: https://t.me/s/apolutFacebook: https://www.facebook.com/apolut/Soundcloud: https://soundcloud.com/apolut Our GDPR privacy policy was updated on August 8, 2022. Visit acast.com/privacy for more information.

Willkommen zu Folge 110 vom MS-Perspektive-Podcast. Ich habe heute Dr. Katja Akgün zu Gast und wir unterhalten uns über die Neuroimmunologie und ihre Bedeutung für die Behandlung von Menschen mit Multipler Sklerose. Vorstellung Dr. Akgün ist Fachärztin für Neurologie, Leiterin des Infusionszentrums am Zentrum für klinische Neurowissenschaften und Leiterin des neuroimmunologischen Labors am Universitätsklinikum Dresden. Sie arbeitet eng mit dem MS-Zentrum Dresden zusammen, da das Infusionszentrum ein Teil davon ist. Einmal hat sie bei mir vertretungsweise das Arztgespräch gemacht. Dabei habe ich sie gleich angesprochen, ob sie als Interviewgast vorbeikommen will und sie hat direkt zugestimmt. Heute gibt uns Dr. Akgün einen kleinen Einblick in das Thema Neuroimmunologie. Denn die Neuroimmunologie spielt eine wesentliche Rolle bei Multipler Sklerose. Zur Neuroimmunologie hatte ich auch schon Professor Harms zu Gast, der erklärt hat, welche Forschungsfelder die Berliner Charité genauer untersucht. Höre gerne in die Folge rein, wenn es dich interessiert. Worum geht es in der Folge? Mit Dr. Akgün spreche ich  darüber: Woran in Dresden geforscht wird? Was das für MS-Patienten bedeutet? Welche Studien im Gange sind? Und welche Verbesserungen sich daraus für Menschen mit MS ergeben? Es wird eine ganz spannende Folge, bei der ich dir viel Spaß wünsche. Transkript des Interviews mit Dr. med. Katja Akgün Nele: Hallo Frau Dr. Akgün, schön, dass Sie da sind, ich freue mich riesig. Erstmal ein ganz liebes „hallo“ nach Dresden. Dr. med. Katja Akgün (Dr. Akgün): Ja, hallo, vielen Dank, liebe Grüße zurück. Schön, dass das heute klappt. Nele: Sie sind viel beschäftigt, insofern ganz großes Dankeschön, das sie sich die Zeit genommen haben. Bevor wir beginnen, sagen sie bitte nochmal ganz kurz etwas was zu sich, wer sie sind, damit die Hörerinnen und Hörer eine gkleine Idee haben, wen ich heute interviewe. Vorstellung und berufliche Stationen Dr. Akgün: Ich bin Katja Akgün, gehöre zum Dresdner Team von Professor Tjalf Ziemssen. Wir arbeiten beide eng zusammen. Ich bin groß geworden in dem Team und habe dort den Bereich kennengelernt und die Liebe zum wissenschaftlichen Aspekt bezüglich der Multiplen Sklerose gefunden. Ich habe hier in Dresden studiert, komme zwar nicht direkt hier aus der Region, sondern ein bisschen mehr nördlich aus der Oberlausitz. Aber ich bin sozusagen gar nicht weit weggezogen, sondern in Dresden gelandet. Habe hier studiert und damals meine Doktorarbeit bei Professor Tjalf Ziemssen gemacht. So bin ich in das Team gekommen. Initial , wollte ich gar nicht Neurologie machen, es hat mich aber so gefangen und bis heute nicht mehr losgelassen. Deshalb habe ich recht schnell meinen Schwerpunkt in der MS und in der Neuroimmunologie gefunden. Ich lebe hier mit meinem Mann und meiner Tochter. Mein Mann kommt eigentlich aus Gießen, das ist eine „Ost-West-Liebe“ bei uns, aber sind hier fest verankert und das passt alles ganz gut. Persönliche Motivation für den Beruf Nele: War das spannende Thema bei Professor Ziemssen der ausschlaggebende Punkt oder was war Ihre Motivation, dass sie letztendlich doch in die Neurologie reingerutscht sind? Gab es einen ganz speziellen Auslöser? Dr. Akgün: Naja, es war initial so, ich hatte damals im Studium immer ganz kurze Berührungspunkte mit den Fächern. Die Neurologie kommt im Medizinstudium relativ spät dran. Ich wollte damals eine Doktorarbeit machen und wissenschaftlich arbeiten, also richtig im Labor. Das wusste ich. Ich habe gesagt „wenn ich schon eine Doktorarbeit mache, dann richtig. Da will ich eine Pipette in der Hand halten und mit Zellkultur arbeiten und alles, was das Herz begehrt in der experimentellen Wissenschaft“. Einstieg ins Team vom MS-Zentrum Dresden Dann habe ich erstmal querbeet geschaut und Herr Ziemssen war damals noch ein junger Assistenzarzt, der gerade nach Dresden gekommen war und sein Labor aufgebaut hat. Er hat Leute gesucht, die das mit ihm machen wollen und so bin ich in das Team gerutscht und habe auch erstmal primär immunologisch gearbeitet und das ging dann letztendlich immer weiter. Das waren interessante Projekte. Begonnen hat es mit meiner Doktorarbeit, dabei habe ich bereits gemerkt „mit einer Doktorarbeit ist das Feld bei Weitem nicht abgedeckt“ und dann führte letztlich eins zum anderen. Ich habe mich zwar schon immer sehr für die Immunologie interessiert, also auch andere Autoimmunerkrankungen wie Rheumatologie, Dermatologie. Solche Fächer kamen prinzipiell auch in Frage, aber mir hat mal jemand gesagt „mach das, wo dein Herz hängt und wo du glaubst, dass dich das dein Leben lang begeistern kann. Immerhin musst du es dein Leben lang machen als Job“, und da habe ich gesagt „wenn ich ehrlich bin, ist es die Neurologie mit der Neuroimmunologie“. Herr Ziemssen hat mir zudem eine super Option in seinem Team angeboten. Da wäre ich schön dumm gewesen, wenn ich eine Kehrtwende gemacht hätte. Nele: Sehr gut, begeisterte Leute, das brauchen wir. Dann macht das Forschen ihnen mehr Spaß und sie finden auch mehr heraus. Womit beschäftigt sich die Neuroimmunologie im Allgemeinen und spezifisch auf die MS bezogen? Dr. Akgün: Neuroimmunologie ist ja eigentlich ein sehr großes Thema. Letztendlich geht es ja um autoimmune Phänomene bei neurologischen Erkrankungen. Die Multiple Sklerose ist da einfach so sehr im Fokus, weil sie die Erkrankung ist, wo wir den größten Patientenstamm haben. Es gibt aber viele neuroimmunologische Erkrankungen, beispielsweise das Guillain-Barré-Syndrom. Auch die Myasthenie ist letztendlich eine autoimmun vermittelte neurologische Erkrankung. Wir bei uns im Zentrum im Dresden fokussieren uns viel auf die chronisch-entzündlich Erkrankungen des zentralen Nervensystems und da ist die Multiple Sklerose eine der größten Vertreter. Die Neuroimmunologie beschäftigt sich dann natürlich mit ganz unterschiedlichen Facetten dieser Krankheitsbilder, hinterfragt also „was ist die Pathogenese? Wie entsteht diese Erkrankung? Wie wirken Medikamente? Wie müssen vielleicht Medikamente wirken, um gezielter diese Erkrankungen therapieren zu können?“. Aber eben auch Thema Biomarker-Monitoring, das in den letzten Jahren sehr in den Fokus geraten ist. Das sind Felder, die vom neuroimmunologischen Bereich abgedeckt werden und eigentlich das klinische Setting unterstützen sollen. Was haben sie in den letzten Jahren Neues über die Entstehung der Multiplen Sklerose herausgefunden? Dr. Akgün: Man muss klar sagen, dass wir das nicht alleine machen. Das ist Teamarbeit und da geht der Trend in den letzten Jahren deutlich hin. Ich bin jetzt ungefähr zehn Jahre in der Klinik. In der Zeit gab es schon einen immensen Wandel, dass man nicht mehr alleine in seinem Labor steht, sondern ein Team vor Ort hat, aber auch kooperiert mit anderen Laboren, weil jeder seine Expertise hat und wir heute schon feststellen, dass das so komplex ist und es auf so viele neue Messtechniken ankommt, dass wir zusammenarbeiten müssen. Den Wirkmechanismen der MS auf der Spur Es ist ja bekannt und oft diskutiert, dass die MS eine T-Zellen-mediierte Erkrankung ist, also die T-Zellen eine ganz wichtige Rolle spielen. Auch die B-Zellen sind gerade in den letzten Jahren sehr in den Fokus gerückt. Man hat das früher hinten angestellt und diese Erkenntnis, dass die T- und B-Zellen da sehr viel mehr interagieren miteinander und beide Funktionen und Schlüsselfunktionen haben, das sind Erkenntnisse aus den letzten Jahren. Andere Faktoren aber auch und das ist ein Schwerpunkt gewesen, den wir bei uns im Labor maßgeblich mit begleitet haben, ist der Aspekt, dass gerade T- und B-Zellen erstmal einen Auftrag kriegen müssen, bevor sie überhaupt aktiv werden und z. B. eine autoimmune Reaktion generieren können, also eine Reaktion gegen den eigenen Körper. Das machen nämlich sogenannte antigenpräsentierende Zellen oder dendritische Zellen und man weiß heute, dass wenn man die z. B. gezielt programmiert oder auch programmieren kann, man folglich eine T-Zell-Antwort verändert. Man vermutet zum einen, dass diese antigenpräsentierenden Zellen eine maßgebliche Rolle in der Entstehung der MS spielen und das konnten wir in unserem Labor mit verschiedenen Projekten und Messungen und Gewebeuntersuchungen nachweisen. Neue Behandlungsansätze Und es gibt jetzt – diese Ansätze kommen primär aus der Onkologie – schon die Idee, dass man die vorgeschalteten Zellen gezielt programmiert und verändert, um dann T- und B-Zellen – man sagt auch antigenspezifisch – also wirklich ganz selektiv positiv beeinflussen zu können. Der Vorteil dabei ist, dass man andere Funktionen des Immunsystems unbeeinflusst lässt und damit komplett erhält. Somit bleibt die Immunkompetenz weiterhin erhalten, was bisher manchmal ein Problem von immunsupprimierenden Therapien ist. Nele: Und sicherlich dadurch auch weniger Nebenwirkungen erzeugt, oder? Je spezifischer man wird, desto weniger Nebenwirkungen treten auf. Dr. Akgün: Exakt. Genau das ist das Ziel. Nele: Okay und da schauen sie, wie sie die Zellen sozusagen umprogrammieren. Die sind falsch programmiert und sie schauen, wie sie denen charmant vermitteln können, sich für die Person mit MS günstiger zu verhalten. Dr. Akgün: Sie haben es ganz schön gesagt, dieses charmante Vermitteln ist ja das, was bedeutet, dass es weniger Kollateralschäden gibt im Organismus und das wiederum bedeutet weniger Nebenwirkungen. Daher ist der charmante Weg das, was wir uns wünschen. Nele: Sehr gut. Jetzt haben sie auch gesagt, sie führen z. B. Studien zur Wirksamkeit von Therapien bei MS durch und dass sie dafür Biomarker nutzen. Ich glaube nicht jeder weiß genau, was Biomarker sind. Könnten sie das bitte einmal kurz und simpel erklären. Was sind Biomarker? Dr. Akgün: Auch das ist wieder ein sehr großer Begriff. Ich glaube was viele sich nicht immer so vor Augen führen, ist, dass ja alles, was sie als Patient an Untersuchungen erfahren in der Routinevorstellung beim Neurologen, Biomarker sind, die erhoben werden. Ein Biomarker ist eigentlich nur ein Messwert, der uns einen Zustand gibt über eine Erkrankung. Im besten Fall ist dieser Messwert sehr spezifisch, also selektiv für die Erkrankung und ich kann ihn bei wiederholten Messungen immer wieder gleich detektieren. Biomarker können ein Abbild sein für Reaktion, ein Ansprechen z. B. auf eine Therapie oder ein Indiz für eine Verschlechterung oder Verbesserung einer Erkrankung und somit ist es ein sehr großes Feld. Es gibt viele klinische Biomarker, da wären z. B. die neurologische Untersuchung –  der EDSS. Dann haben wir das MRT, auch das ist ein Biomarker, wenn man es so will, aber das Feld wird aktuell in den Studien sehr erweitert, weil diese Laborbiomarker, also die kleinste Funktion in dem großen Ganzen in den Fokus rücken und diese klinischen Marker immens unterstützen können. Wie viele interessante Biomarker aus dem Bereich der Neuroimmunologie haben Sie gefunden und wie gut geben diese Aufschluss darüber, ob eine Therapie wirkt oder vielleicht sogar in welcher Sensitivität? Dr. Akgün: Man muss sagen, wenn man sich traut in die Literatur der Neuroimmunologie und Biomarker zu gehen, wird man immens viele Sachen finden. Die Grundlagenwissenschaft spuckt immer wieder total spannende Parameter aus und das ist totaler Wahnsinn, was man da messen kann. Das ist auch ein bisschen die Intention, die wir haben mit unseren Studien. Sinnvoll ist es immer dann, wenn es am Ende beim Patienten landet. Wenn es hochrangig in einem Journal publiziert ist und dann steht es da auf weißem Papier, ist dem Patienten noch nicht geholfen. Deshalb wollen wir die Parameter heraus selektieren und die Techniken so gut zu verfeinern, dass es einfach messbar wird, effizient und kostengünstig ist und einen direkten Bezug zur Erkrankung hat. Wenn man das mal herunterbricht, bleibt aktuell gar nicht mehr so viel übrig. Etablierte Biomarker der Neuroimmunologie bei MS Was wir schon relativ regelmäßig nutzen, wenn MS-Patienten eine Immuntherapie bekommen, ist der Immunstatus. Man kann z. B. ein Blutbild machen, auch das wäre schon ein Biomarker. Aber man kann an dem Punkt noch sehr viel weiter in die kleinen Gruppen der Immunzellen gehen und diese Differenzierung zeigt uns bei verschiedenen Erkrankungen sehr gut auf, ob eine Therapie genommen wird oder nicht und auch wie intensiv der Effekt letztendlich in dem Immunsystem ist. Das funktioniert zum Beispiel für Natalizumab oder beim Fingolimod. Diese Typen von Biomarkern, setzen sich relativ gut durch und gehen in die Routine über. An der Schwelle zur Routine Demgegenüber gibt es aber andere Parameter wie bspw. Zytokinmessungen oder besonders aktuell die Neurofilamente, die an der Schwelle stehen zur Routine. Da wissen wir, das macht sehr viel Sinn. Die Krankenkassen interessieren sich dafür noch nicht wirklich, weil es natürlich immer Geld kostet, aber viele Patienten sind in immunologischen Studien oder man kann es auch auf Igelleistungen oder individuelle Abstimmungen machen und da wird es auch schon herangezogen. Nele: Jetzt muss ich nochmal ganz kurz rückfragen. Das klang gerade so, als ob sie bei manchen Medikamenten sehen können, ob der Patient, der die Therapie nehmen soll, diese überhaupt nimmt, oder? Denn „Therapietreue“ ist ja ein wichtiger Punkt. Ich habe das Thema zwar noch nicht individuell im Podcast angesprochen, will aber noch eine Folge dazu machen. Denn natürlich ist es hilfreich, zu wissen, ob der Patient sein Medikament nimmt oder nicht. Ansonsten denkt man „der Wirkstoff wirkt nicht, aber es liegt nicht am Wirkstoff, sondern daran, dass der Patient das Medikament nicht nimmt“. Ist das korrekt zusammengefasst? Dr. Akgün: Genau. Es gibt solche Möglichkeiten das zu monitoren. Nicht für alle Therapien so einfach, aber für bestimmte Präparate schon. Nele: Das ist ja gut für die allgemeine Aussage zur Wirksamkeit von Medikamenten. Dr. Akgün: Genau, was sie gerade angesprochen haben. Gerade wenn eben doch eine Krankheitsaktivität da ist. Da sollte im Arzt-Patienten-Vertrauen, unter vier Augen, ehrlich zugegeben werden, ob man das Medikament nimmt oder nicht, weil am Ende macht der Patient die Therapie nicht für mich als Arzt, sondern für sich und da muss man die Karten auf den Tisch legen. Aber prinzipiell kann man so etwas durch solche Biomarker differenzieren. Wie bestimmen sie die Biomarker und was verraten ihnen die Ergebnisse? Dr. Akgün: Das ist sehr vielfältig. Der Klassiker ist das Blut, obwohl man sagen muss, das ist eine relativ einfach zu erhebende Substanz. Sie ist in gewissen Mengen verfügbar und es macht keine zusätzlichen Umstände „ein Röhrchen mehr abzunehmen“, wenn die Patienten ein Routinemonitoring kriegen wo Leberwerte, Nierenwerte, etc. überprüft werden. Das gehört ja häufig zum Standardsetting mit dazu. Und die neuen Biomarker ergänzen dabei die Diagnostik. Es ist einfach ein sehr gutes Spiel, denn im Blut ist es ein Kompartment, was auch ein Immunkompartment ist, insofern dort zirkulierende Immunzellen abgebildet werden, die ja auf Wanderschaft sind und im besten Fall schon zeigen, was im restlichen Organismus ist, also ein Spiegel ist. Alternativen zum Liquor? Was natürlich trotzdem noch intensiv verwendet wird, ist der Liquor, also das Nervenwasser. Gerade bei der Multiplen Sklerose spielt das in der Erstdiagnostik eine sehr, sehr wichtige Rolle und man würde sicherlich noch häufiger Liquor entnehmen. Es ist eine exzellente Substanz, um eine sehr gute Aussage zu treffen, was zerebral, also im Zentralnervensystem, vor sich geht. Aber das ist natürlich eine Maßnahme, die man sich jetzt nicht alle drei Monate gönnen möchte und daher muss man andere Möglichkeiten finden und diskutieren, wie man möglicherweise schon eine Aussage treffen kann, wie die Konstellation im Nervenwasser ist, aber weniger invasiv und weniger kompliziert zu entnehmen ist. Das Potenzial von Bioproben wie Urin und Stuhl Andere Parameter sind momentan auch viel in Diskussion oder andere Substanzen oder Bioproben. Urin ist relativ einfach zu gewinnen und hat viele Analyten, die eine gute Aussagekraft haben. Das ist auch sehr im Fokus im Moment, wie man das weiter nutzen und verwenden kann. Stuhlproben, das klingt jetzt etwas eigenartig, aber das ist ja auch hier schon im Podcast in Diskussion gewesen. Da Ernährung und Immunsystem eng zusammenhängen, wird sich vielleicht auch in Zukunft einiges tun, und man wird herausfinden, ob man darüber eine Aussage treffen kann hinsichtlich Biomarkern in solchen Proben. Das sind ein bisschen die Klassiker. Alles andere ist schon sehr speziell. Man kann natürlich auch Hirnbiopsien machen und solche Aspekte. Das ist aber sehr individuell. Da muss man sehr komplizierte Fragestellungen haben. Das gehört nicht zu unserem Routinegeschäft. Nele: Ja, das klingt auch nicht so schön. Ich gebe, glaube ich lieber Urin und Blut ab. Und Lumbalpunktion ist etwas, worum sich die meisten MS-Patienten nicht so reißen. Dr. Akgün: Richtig. Nele: Jetzt haben sie bereits angesprochen, dass es verschiedene experimentelle Verfahren und Methoden gibt, die sie nutzen. Wenn es dich, liebe Lesering, lieber Leser interessiert, schau gern auf der Webseite nach, dort sind alle gelistet. Man findet dort unter anderem Zellkultur, verschiedene Analysen und Zellsortierung. Wie komplex sind die Untersuchungsverfahren und -methoden? Braucht man spezielle Geräte dafür? Eine hohe Rechenleistung? Gut ausgebildete Fachkräfte? Viel Zeit oder alles in Kombination? Dr. Akgün: Alles in Kombination trifft es ganz gut. Wir haben verschiedene Projekte oder auch Analysestufen im Labor, die zu unserem Forschungsauftrag gehören. Grundlagenforschung Manchmal sind die Analysetechniken noch sehr basal. Alles wird mit der Hand zusammenpipettiert, Zellen unter dem Mikroskop einzeln ausgezählt. Das ist die Essay-Entwicklung, die ersten Schritte. In dem Stadium wird viel probiert. „Wie muss ich die Konzentration zusammenstellen?“, etc. Da wird z. B. auch viel über Zellkultur gemacht. Das ist aber eine gute Möglichkeit, um sich an Biomarkermessungen heranzutasten. Vollautomatisierte Verfahren Dann gibt es bei uns auch im Labor vollautomatisierte Geräte. Dafür nehme ich die Probe des Patienten. Die wird auf das Gerät gestellt und nach vier Stunden gehe ich wieder ans Gerät und habe einen Messwert, eine Ausgabe mit einem Referenzbereich und das sind schon die Analyten, die sehr an diesem Routinesetting sind. Analysen im Zwischenstadium Außerdem haben wir viele Projekte, die sich genau in der Mitte befinden. Meist läuft das über eine unserer vielen Kooperationen. Ich denke da gerade an die Zellmechanik. Das ist eine Messtechnik, die zellmechanische Eigenschaften von Immunzellen beurteilen kann und die wir in Kooperation versuchen zu hinterfragen „wie nützt uns diese Messtechnik speziell bei unseren MS-Patienten, als Diagnosemöglichkeit oder als Therapiemonitoring?“ Da haben wir schon viel Erfahrung und das sind auch Prozedere, die automatisierter werden. Deshalb muss man ein bisschen differenzieren, was wir für ein Labor sind, weil es ja viele Arten von Laboren gibt. Diese Routinelabore, wo ich meine Serumprobe hinschicke und meine Leberenzyme und Nierenenzyme erhalte, sind vollautomatisiert. Das ist hoch qualitätsmangementgeprüft. So etwas sind wir nicht primär, sondern wir die Stufe davor, die an der Entwicklung beteiligt ist, um irgendwann Essays genau in dieses Routinesetting zu führen, und das ist notwendig, damit es irgendwann kosteneffektiv wird. Wenn Sie jemanden haben, der gut ausgebildet ist, dann aufwändige Geräte, die komplex auch in der Bedienung sind, das braucht Zeit, das braucht Equipment. Das ist teuer und für den Durchsatz, der ja heute auch Medizin bedeutet, eben noch nicht geeignet, aber wo die Reise hingeht für solche Biomarker. Zusammenfassung Biomarker Entwicklung Nele: Okay, also sie übersetzen quasi Forschung, schauen sich das ganz von Beginn an und skalieren es größer „inwieweit ist das machbar?“. Auf dem Weg fliegen ein paar Kandidaten raus, aber die übriggebliebenen werden irgendwann zur Routineuntersuchung. Uns diese finalen Biomarker kann ich dann bei einem normalen niedergelassenen Arzt erheben, der nicht an der Uniklinik sein muss. Dieser Arzt schickt meine Bioproben in ein Labor, wo sie analysiert werden und erhält eine gute Aussagekraft über meine Krankheit oder Aktivität der MS, oder? Dr. Akgün: Korrekt, ganz genau. Nele: Super. Jetzt würde mich noch das Thema Neurofilament-Leichtketten-Analyse interessieren, weil ich gelesen habe, dass es eine schöne Möglichkeit wäre, dass man irgendwann in Zukunft dann keine Lumbalpunktion mehr braucht. Erklären sie bitte die Neurofilament-Leichtketten Analyse genauer? Wo nehmen sie die Proben dafür? Dr. Akgün: Also wir n unserem Labor, aber auch in Dresden an sich, und diese Meinung teilen viele andere Kollegen weltweit, die sich mit diesem Parameter beschäftigen, sind der Meinung, dass das ein sehr sinnvolles Add-on ist im Monitoring der Patienten. Neurofilamente gehören zum Zytoskelett von Neuronen, die wir im Gehirn und im Rückenmark finden. Wenn diese Neuronen zerstört werden, werden die zytoskelettalen Produkte, also Neurofilamente, freigesetzt. Den Prozess kennt man schon viele Jahre. Man kann das z. B. im Liquor sehr gut messen, weil Patienten eben mit einer neuronalen Zerstörung sehr hohe Werte an diesen freigesetzten Neurofilamenten im Liquor haben. Das weiß man, das hat man auch oft schon diagnostisch gewählt, aber wie sie eben richtig gesagt haben, ist das ein Marker, der sich nicht dafür eignet, regelmäßig erhoben zu werden. Die Entnahme von Nervenwasser ist eine schwierige Konstellation. Neurofilamente zeigen an, wie aktiv die MS ist Bei der MS spielt es deshalb so eine interessante Rolle, weil wir heute wissen, dass dieser Schaden, der über die Neurofilamente angezeigt wird, ein Indiz dafür ist, wie aktiv die Erkrankung gerade ist. Wir können ja die Schübe mit dem Patienten differenzieren, diskutieren, ob da ein klinischer Schub da ist. Wir machen das MRT als Unterstützung, ob neue Läsionen aufgetreten sind, aber wir wissen, dass das seine Detektionsgrenze hat. Und wenn eben noch ein Minischaden da ist, den der Patient nicht einmal merkt, den das MRT auch nicht misst, dann können uns sehr wahrscheinlich die Neurofilamente an dem Punkt unterstützen und anzeigen z. B. „funktioniert die Therapie gut oder sogar richtig gut?“ Und das wollen wir ja eigentlich wissen. Was ist der ELISA? Wie funktioniert er? Die Neurofilamente sind deshalb jetzt wieder in den Fokus gerückt, weil es neue Techniken gibt, die minimalste Mengen an diesen Neurofilamenten messen können und das hat dazu geführt, dass man festgestellt hat „die Dinger sind ja auch im Blut vorhanden“. Die Konzentration ist zwar sehr, sehr viel geringer als im Nervenwasser, aber das korreliert eng. Ich muss sie halt dort nur messen können. Dafür hat man eine Technik genommen, den ELISA, den man auch im Nervenwasser anwendet. Man hat sozusagen Beats verwendet. Beats sind kleine Kügelchen, ähnlich Magnetkugeln – die haben an der Oberfläche einen Antikörper und dieser Antikörper kann das Neurofilament binden. Man kann dann dieses gebundene Neurofilament über Gegenfärbung und Fluoreszenzsignale sichtbar machen, das ist der ELISA. Das Problem beim ELISA ist aber oft, dass das Signal zu schwach ist. Diese Einzelbeats, also das Binden auf diese einzelnen Magnetkügelchen erlaubt, dass die Magnetkügelchen in einem Schritt vor der Messung aufgetrennt werden und das Gerät jedes einzelne Magnetkügelchen abscannt, ob es da ein kleines, gebundenes, gefärbtes Protein, also Neurofilament-Protein findet. Dadurch können sogar einzelne Proteine nachgewiesen werden. Einfach nur die Differenzierung einer seit Jahren etablierten Analysetechnik auf einzelne Magnetbeats, die dann selektiv abgearbeitet werden, erlaubt diese Messgrenze so immens sensitiv zu machen und man kann sozusagen einzelne Sandkörner in zehn Schwimmbecken nachweisen, so genau ist diese Technik. Das ist schon sehr fortgeschritten, sehr automatisiert und auch Durchsatzmedizin. Sprich, man kann viele Proben in kurzer Zeit damit analysieren und daher gibt es hier schon sehr viele, sehr gute Untersuchungen und wir wissen, dass das Neurofilament ein sehr guter Marker ist, um Krankheitsstabilität vs. -aktivität zu differenzieren. Potenziale der Neurofilament-Messung Da rückt dann natürlich in den Fokus, dass man sagt „Mensch, kann ich das nicht nutzen, um mir das Nervenwasser zu sparen und möglicherweise auch MRT?“, obwohl man vorsichtig sagen muss, dass das MRT uns natürlich noch ein bisschen mehr Auskunft gibt. Aber um mal eine Idee aufzuzeigen, wenn ich alle drei Monate zum Neurologen komme, meine Beschwerden berichte, könnte ich bei diesem Besuch meinen Neurofilamentwert mit untersuchen, genauso wie ich den neurologischen Status ermittle. Dann wüsste ich, die aktuelle Behandlung „passt oder passt halt nicht?“. Das ist etwas sehr Neues und sehr Spannendes, wo wir hoffen, dass wir das Patienten in der Zukunft sehr viel häufiger in der Routine anbieten können. Nele: Super. Denn viele MS-Patienten haben Angst vor der Lumbalpunktion. Und beim MRT ist es ähnlich, da brauchen manche Betroffene extra Beruhigungsmedikamente, für die Untersuchung. Und wenn diese Menschen vielleicht nur ins MRT müssen, wenn man sieht „hier gibt es eine stärkere Aktivität“, das wäre für viele eine große Erleichterung. Ich stelle mir das jetzt so vor, finde ich nur ein Korn im großen Wasserbecken, ist alles okay, aber wenn da ein kleines Häufchen Sand ist, bedeutet das leider viel Aktivität und dann muss etwas passieren in irgendeiner Art und Weise. Dr. Akgün: Ganz genau. Nele: Okay, super. Aber das finde ich ganz toll, schöne Sache. Blitzlichtrunde 1. Vervollständigen Sie den Satz: Für mich ist die Multiple Sklerose…? Dr. Akgün: …eine Erkrankung, die aktuell sehr im Fokus der Gesellschaft steht. Das finde ich super, weil es eine Erkrankung ist, die in den Fokus muss. Sie braucht eine extrem große Lobby und Leute, die fordern und wollen und Verbesserungen wollen für die Patienten, damit wir unsere Sache einfach auch besser machen, die, die in der Wissenschaft sind und die, die in der Versorgung sind. Nele: Ja, das ist auf jeden Fall auch meine Wahrnehmung. Da passiert gerade unglaublich viel und zum Glück auch im chronischen Bereich, der in den zurückliegenden Jahren nicht so im Fokus war und in den ja doch viele – zumindest von den älteren Patienten – rutschen bzw. gerutscht sind. Welche Internetseite können Sie zum Thema MS empfehlen? Dr. Akgün: Natürlich unsere Website. Ich glaube halt, dass der Dschungel der Websites oder wo man sich Inhalte runternehmen kann, groß ist. Es ist für Patienten manchmal schwierig zu differenzieren „welchen Informationen kann ich trauen und welche sind für mich als der Typ, der ich bin, wichtig und richtig?“. Wir machen daher die Patientenpodcasts und wollen aufklären. Auf der Webseite findet man den entsprechenden Link. Das ist das, was ich empfehlen kann, und ich finde solche Plattformen einfach toll, wie sie es jetzt haben, weil das echt ist, das ist real und da kann man sich austauschen und das sind verlässliche Informationen und das ist das, was die Patienten brauchen. Nele: Genau, wissenschaftlich fundiert. Ich kann den Patientenpodcast vom MS-Zentrum Dresden auch nur weiterempfehlen. In einer Folge lernt man auch ihr neuroimmunologisches Labor genauer kennen. Dr. Akgün: Also das, was ich gerade gesagt habe, haben wir in dem Patientenpodcast vom Labor mal ein bisschen visualisiert, weil man muss da drin sein. Wir machen das jeden Tag. Deshalb wissen wir, wovon wir reden, aber es ist auch für ärztliche Kollegen oft sehr abstrakt und das war  die Idee in dem Podcast, dem Patienten das mal ein bisschen zu zeigen. Da kann man sich das auch nochmal genauer anschauen, wie das wirklich aussieht und was wir da machen. Das war die Idee von diesem Podcast. Nele: Die Folge muss ich mir in den nächsten Tagen unbedingt noch anschauen. Als Letztes habe ich den Schlafpodcast gesehen, der war auch ganz toll. Für dich da draußen, unbedingt einschalten. Man muss dafür nicht Patient am MS-Zentrum in Dresden sein. Solange du der deutschen Sprache mächtig bist, ist das eine sehr interessante Informationsquelle. Und die Folgen machen Spaß. Welchen Durchbruch wünschen sie sich für die Forschung und Behandlung der MS in den kommenden fünf Jahren? Dr. Akgün: Naja, was ich schon hoffe und da bin ich auch relativ optimistisch, ist, dass sich die individuelle Therapie durchsetzt. Davon bin ich ein Verfechter. Wir reden immer davon, dass MS die Erkrankung mit den tausend Gesichtern ist, was ja impliziert, dass die Patienten alle unterschiedlich sind. Und jeder, der reinkommt, ist unterschiedlich. Das ist er als Mensch und das ist seine Erkrankung auch. Und meine Hoffnung, und daher arbeiten wir auch so kräftig an solchen Sachen, ist, dass Biomarker dabei helfen können zu differenzieren „wen habe ich da vor mir? Was braucht er für eine Therapie? Warum wirkt die Therapie? Warum ist die andere vielleicht nicht so optimal für den Patienten und wie sieht das individuelle Monitoring aus?“. Also dass wir individueller werden, personalisierter und dafür brauchen wir ein paar mehr Werkzeuge, als wir sie heute haben. Aber da tut sich Gott sei Dank sehr, sehr viel. Nele Handwerker: Darauf freue ich mich auch. Das finde ich ganz spannend, was sich da gerade alles regt. An dich da draußen nochmal der Aufruf Wenn du gefragt wirst, an einer Studie teilzunehmen, bitte, bitte mach das. Nur so können Experten, wie Frau Dr. Akgün und alle anderen Forscherinnen und Forscher und Neurologen, uns zunehmend besser helfen. Ich nehme immer an allen Studien teil, lasse mir den Sinn und vorab immer von meinem behandelnden Neurologe, Professor Ziemssen, erklären. Und er erklärt die Studien auch immer super, sodass ich gerne teilnehme, da, wo ich helfen kann. Ich habe zum Glück die MS nicht so schlimm, insofern bin ich nicht für alles qualifiziert, aber ich finde Studien immer sinnvoll und wichtig. Natürlich werden dadurch auch Sackgassen herausgefunden, ganz klar, nicht alles führt zum Erfolg, aber so ist Forschung. Verabschiedung Möchten Sie den Hörerinnen und Hörern noch etwas mit auf dem Weg geben? Dr. Akgün: Ich mache ja auch Sprechstunden, und habe dabei viele Patienten kennengelernt und ich glaube, am Ende ist es wichtig, dass man merkt, und lernt und für sich interpretiert, wer man ist und wo man mit seiner Erkrankung hin will. Wir sind Experten und ich bin ein Verfechter der Schulmedizin, aber am Ende sind das alles Beratungen. Man will den Patienten etwas an die Hand geben, aber man muss sich selbst treu bleiben und ich glaube, das ist das Wichtige. Und dass man objektiven Empfehlungen erstmal zuhört. Was man daraus für sich selber mitnimmt, und dann entscheidet liegt in eigenen Ermessen. So muss man durch das Leben gehen, mit oder ohne Erkrankung. Wie kann man am besten über die Forschung und Ergebnisse des neuroimmunologischen Labors an der Uniklinik Dresden informiert bleiben? Dr. Akgün: Auf der Website vom Zentrum für klinische Neurowissenschaften sind wir als Labor mit verlinkt. Wir werden das jetzt auch etwas aktueller halten. Das ist sozusagen ein Ziel, damit wir das für die Patienten sichtbarer machen, sonst ist es ja immer sehr im Forschungssetting. Wenn man sich da nicht bewegt, bekommt man es sonst nicht mit. Das zum einen und über Podcasts bzw. Patientenveranstaltungen – und das wäre über den Newsletter. Dort geben wir unsere Updates heraus. So wollen wir für die Patienten verständlich vermitteln „was ist jetzt neu? Was ist für mich als Patient relevant von diesen eher wissenschaftlich angehauchten Sachen?“ Und das in regelmäßigen Abständen. Nele: Ein ganz herzliches Dankeschön, Dr. Akgün! Weiter ganz viel Erfolg für sie, ihr Team und natürlich auch die ganzen Teams weltweit, die am Thema Neuroimmunologie arbeiten. Das ist ja auch etwas Schönes, zusammen findet man mehr raus. Dann ihnen eine gute Zeit und viele Grüße nach Dresden. Dr. Akgün: Lieben Dank, Grüße zurück. Bis bald. Tschüss. Nachwort Wie gesagt, mich plagt die MS zum Glück nicht so sehr, toi, toi, toi und mein Medikament wirkt von Anfang an, aber vielleicht ist es bei dir anders, du hast schon mehrere Therapien durch und es wäre ja total schön, wenn man in Zukunft wirklich von Anfang an sehen kann „du bist Typ X“ und man kann dir mit der „Therapie Beta“, helfen. Die wird bei dir anschlagen und zum Erfolg führen und man kann das auch messen, wie gut sie zum Erfolg führt und was man noch anderes machen muss, damit man die MS wirklich so zeitig wie möglich, so gut wie es geht aufhalten, am besten auf Pause-Modus setzen kann und das bis zum Lebensende. Das wäre doch das Schönste. Und vielleicht gehörst du da draußen auch zu den Menschen, die Angst vor MRT-Untersuchungen haben. Dann wäre es natürlich wunderbar, da nur rein zu müssen, wenn es nötig ist. Mich stört das nicht. Ich hatte das nur einmal, da war ich gerade in einer ängstlichen Phase. Ansonsten bin ich psychisch gut gewappnet und gehe ohne Probleme ins MRT. Es ist halt laut, aber ansonsten stört es mich nicht. Da ist ganz viel Tolles im Fluss und nochmal zur Wiederholung die Aufforderung: Wenn es Studien gibt, die dir nicht weh tun, beim Blutabnehmen ist es vielleicht ein kurzer Piks, aber im übertragenen Sinne, dann nimm bitte daran teil. Das hilft dir selber und uns allen. Studien sind sehr wichtig, sie ermöglichen neue Erkenntnisse. Ankündigung Folge 111 Beim nächsten Mal, interviewe ich MS-Patientin Melanie, die bei Instagram auch als @melsworldinpictures“ zu finden ist. Sie wird mir Rede und Antwort stehen zu ihrem Leben mit MS. Bei Melanie spielt die Psyche ein ganz großes Thema, und wirkt sich stark auf ihre MS aus. Ein spannendes Interview mit einer ganz tollen Frau. Einschalten lohnt sich. ++++++++++++++++++++ In diesem Sinne wünsche ich dir alles Gute und komm gesund durch die Erkältungszeit. Tschüss, Nele Mehr Informationen rund um das Thema MS erhältst du in meinem kostenlosen MS-Letter.

Bullöse Dermatosen sind blasenbildende Autoimmundermatosen. Diese stellen eine Gruppe von Hauterkrankungen dar, bei denen körpereigene Antikörper bestimmte Strukturen der Haut angreifen. Als Folge der bullösen Dermatosen lösen sich die oberen Hautschichten von dem darunterliegenden Gewebe ab und eine vermehrte Blasenbildung entsteht. Abhängig von der Pathogenese lässt sich eine Differenzierung verschiedener Typen aufstellen.

Acne vulgaris zählt zu den häufigsten Hauterkrankungen, wobei ein Großteil der Bevölkerung zumindest vorrübergehend von ihrer leichten Verlaufsform betroffen ist. Bei der Pathogenese spielen genetische Prädispositionen und hormonelle Faktoren, wie ein Androgenanstieg und Östrogenabfall eine entscheidende Rolle. Aufgrund einer verstärkten Talgproduktion (Seborrhoe) und einer Hyperkeratose im Ausgang des Talgdrüsenfollikels bilden sich Komedonen. Durch diese wird der Ausgang des Follikelkanals vollständig verschlossen. Da der Druck nicht nach außen weichen kann, können sich diese entzünden und sich im weiteren Verlauf zu Papeln, Pusteln oder in einem schweren Verlauf auch zu Abszessen entwickeln.

Dritter Teil der Episodenreihen "Mikrostrom-Gespräche" mit dem Arzt und Orthopäden Dr. med. univ. Vlastimil Voracek. Die Folge knüpft nahtlos an die vorhergehende an, in dem Dr. Voracek erklärt wie er praktisch vorgeht und warum eben die Unterschung des Patienten, die Pathogenese und das funktionelle Geschehen so wichtig ist um erfolgreich mit Mikrostrom zu arbeiten. „Es muss natürlich der Untersuchende oder der behandelnde Arzt oder auch Physiotherapeut, sich den Patienten adäquat anschauen, um ihn zu untersuchen und ihn nicht so à la Röntgenbild oder so mal durch die Hose anschauen. Man muss den Patienten auch mal in die „Hand nehmen“ und man muss ihn halt untersuchen. [...] Man weiß ja, dass Schmerz auf Grund einer PH-Änderung im Gewebe entsteht. Das heißt die Ursache ist im Gewebe, die ist nicht an der Leitung, sondern die ist im Gewebe. Das heißt, wenn ich den PH-Wert im Gewebe beeinflusse, beeinflusse ich sekundär den Schmerz. Wenn das Gewebe sich im physiologischen Zustand, von der metabolischen Seite her befindet, dann verursacht es auch keinen Schmerz.“ (Dr. Voracek, 2020) https://www.luxxamed.de/2020/11/19/mikrostrom-gespraeche-3-3-interview-mit-dr-med-voracek/

Weißt du wie hoch dein SOC ist? Und warum dies der größte Faktor für deine Gesundheit ist? Aaron Antonovsky, ein Medizinsoziologe und Stressforscher stellte die These auf, dass der sense of coherence Menschen in psychischer und physischer Gesundheit altern lässt. Er untersuchte ehemalige Konzentrationslager Häftlinge und unter ihnen waren einige die trotz aller Grausamkeiten in völliger mentaler und körperlicher Gesundheit lebten. Aber warum? Warum werden manche Menschen krank und andere bleiben gesund? Wo ist der Unterschied zwischen diesen beiden Individuen? Lange zeit konzentrierte sich die Schulmedizin bei der Beantwortung dieser Frage auf das Modell der Pathogenese. Also die Lehre des Krankwerdens. So auch in der aktuellen Situation des Lockdowns und dem Corona Virus. Die Idee ist so könne man dann Risikofaktoren wie Viren, Rauchen, ungesunde Ernährung, Stress etc. Vermeiden und solle gesund bleiben. Doch so einfach ist es eben nicht. Viel mehr geht es um Schutzfaktoren als um Risikofaktoren und um 3 wichtige Attribute. Die Sinnhaftigkeit, Handhabbarkeit, Verständnis und Resilienz haben hiermit zutun aber wie? Finde es heraus und bleib gesund! Viel Spaß bei dieser Folge!

Autoimmunität steckt im Grunde in jedem von uns, so Dr. Udo Schneider, Oberarzt der Rheumatologie der Charité Berlin. Darüber sprechen wir mit ihm in diesem Interview und erfahren, wie Autoimmunerkrankungen entstehen, diagnostiziert und mit modernen Therapien behandelt werden können. Konkret beantworten wir folgende Fragen: Was passiert genau, wenn sich unser Immunsystem gegen den eigenen Körper richtet und Gelenke, Haut oder Gehirnstrukturen vernichtet? Sind Frauen häufiger von Autoimmunerkrankungen betroffen als Männer? Wie verwoben sind genetische Prädisposition und exogene Trigger bei der Pathogenese? Und welche zellulären Mechanismen stecken dahinter? Herr Dr. Schneider verrät außerdem, was Rheumatolog*innen zu Zeiten der Corona-Pandemie beschäftigt. Für die Nicht-Rheumatolog*innen gibt er Antworten auf ganz praktische Fragen wie: Was sind Red Flags, die auf Autoimmunerkrankungen hinweisen? Was ist ein rheumatologisches Basislabor? Und wann überweise ich als niedergelassene*r Kolleg*in an die Rheumatologie?

Dr. Hans-Peter Dauben, Vorsitzender, Digital Health Citizen e. V. im Expertengespräch mit Prof. Dr. Andreas Helmut Grün über die Rolle des Patienten und das Verständnis von Gesundheit, das weit über Krankheit hinausgeht. Die Sammlung von Daten ist dabei wichtig. Der Austausch und die Nutzung von Daten sind sowohl für die Behandlung, als auch für das Gesundheitsversorgung

Heute geht es mir darum, dir das Wesen von Krankheiten näher zu bringen. Krankheiten haben einen großen Nutzen, sie bringen einen Organismus wieder in Balance, wenn er es eine zeitlang nicht war. Symptome zu unterdrücken, schadet auf Dauer der gesamten Gesundheit. Die Salutogenese ist hier ein schöner Ansatz, der untersucht, wie Gesundheit entsteht und darin sind Krankheiten ein ganz normaler Zustand, der als Teil der Heilung angesehen wird.

Antonovsky, der Begründer der Wissenschaft rund um die Gesunderhaltung (Salutogenese), hat anhand einer Flussmetapher den Unterschied zwischen Pathogenese und Salutogenese erklärt. Es braucht beides, doch leider wird immer noch viel zu viel Aufmerksamkeit der Pathogenese geschenkt.

In der Prävention ist die Salutogenese ein gern gesehener Begriff. Aber was sagt der Begriff aus? Denise Iwanek erklärt, was sie unter Salutogenese versteht und wie sie diese in ihre Arbeit der Prävention in der Förderung der eigenen Gesundheitskompetenzen einbezieht. Die Salutogenese ist geprägt von Aaron Antonovsky und beinhaltet ebenfalls den Kohärenzsinn. Der "Gegenspieler" ist die Pathogenese. Erfahre in diesem podcast mehr darüber. www.denise-iwanek.de instagram: denise_iwanek_expertin_für_körperliche_und_mentale_Gesundheit

Arthur Schopenhauer hat einst gesagt: "Gesundheit ist zwar nicht alles, aber ohne Gesundheit ist alles nichts." Gesundheit ist so viel mehr als nur die Abwesenheit von Krankheit. Leider liegt der Fokus aber meistens auf der Pathogenese, dh. man beschäftigt sich damit wie Krankheit entsteht. Stattdessen wäre es viel hilfreicher mehr Fokus darauf zu legen wie Gesundheit entsteht und wie wir sie erhalten können. Genau darum geht es in dieser Folge und außerdem erfährst du, warum ich bereitwillig jeden Monat viel Geld für Lebensmittel ausgebe. Lass uns gemeinsam überlegen, in welchen Bereichen in unserem Leben, wir noch etwas mehr Gesundheit brauchen können...

Die chronische Parodontitis und weitere chronisch entzündliche Erkrankungen, wie Morbus Crohn, stellen komplexe multifaktorielle Krankheiten dar. Obwohl pathogene Bakterien und verschiedene Umweltfaktoren bei der Pathogenese der Parodontitis mitwirken, können diese nur einen Teil der Variabilität innerhalb von definierten Populationen der Erkrankung erklären. So spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer chronischen Parodontitis. In dieser Arbeit wurden die Polymorphismen rs11584383, rs11465804, rs2274910, rs9286879, rs3737240, rs13294, rs2476601 und rs3024505 ausgewählt, die alle auf dem Chromosom 1 liegen und zuvor als Suszeptibilitätsgene für Morbus Crohn und andere entzündliche chronische Krankheiten in genomweiten Assoziationsstudien identifiziert wurden. Die DNA von 352 Patienten mit einer chronischen Parodontitis und 587 gesunden Individuen, alle kaukasischer Herkunft, wurde untersucht. Die Genotypisierung erfolgte mittels der MALDI TOF MS Technik. Für den Polymorphismus rs2274910 konnte eine signifikante Assoziation mit der chronischen Parodontitis festgestellt werden, die sich risikoverstärkend auf die Pathogenese einer chronischen Parodontitis auswirken könnte. Der rs2274910 befindet sich in der Intron Region vom proteinkodierenden Omentin-1-Gen. Bei Omentin-1 handelt es sich um ein Adipokin, welches eine entscheidende Rolle in der Immunantwort sowie in der Regulation des Stoffwechsels spielt. Omentin-1 wird mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie Adipositas in Verbindung gebracht, beides Krankheiten die mit einer chronischen Parodontitis assoziiert sind. Für die übrigen 7 Polymorphismen konnte keine Assoziation mit der chronischen Parodontitis nachgewiesen werden. In der Haplotypanalyse war ebenfalls keine Allelkombination mit der chronischen Parodontitis assoziiert.

Zusammenfassung Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen mit weit reichenden psychischen und sozialen Auswirkungen auf die betroffenen Patienten und ihre Angehörigen. Die Lebenszeit-Prävalenz beträgt etwa 1%. Die Ergebnisse von Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen zeigen den starken Einfluss einer genetischen Komponente bei der Entstehung der Krankheit. Die bisherigen Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass es sich bei der Schizophrenie um eine genetisch komplexe Erkrankung handelt, deren Ätiologie sich durch das Zusammenwirken von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren auszeichnet. Bislang ist es noch nicht gelungen, alle an der Pathogenese beteiligten Faktoren, vor allem aber die Mechanismen ihres Zusammenspiels zu entschlüsseln. Aufgrund von morphologischen und molekularbiologischen Untersuchungen sowie genetischen Kopplungs- und Assoziationsstudien fand sich eine Reihe von Suszibilitätsgenen für Schizophrenie, darunter auch das Gen DTNBP1. Es ist auf dem Chromosom 6 in der Region 22.3 lokalisiert und kodiert für das Protein Dysbindin-1. Im Gehirn nimmt dieses Protein Einfluss auf das Zytoskelett und die synaptische Plastizität und ist an der Signaltransduktion von Neuronen über NMDA- und GABA-Rezeptoren und damit am Glutamat- und Dopaminstoffwechsel beteiligt (Benson et al. 2001; Harrison und Weinberger, 2005). Morphologische Untersuchungen zeigen, dass die Konzentration von Dysbindin-1 in wichtigen Bereichen des Gehirns bei schizophrenen Patienten vermindert ist (Talbot et al. 2004; Tang et al. 2009). Eine Reihe von Assoziationsstudien, teils auch familienbasiert, haben in unabhängigen Kollektiven mit verschiedenstem ethnischen Hintergrund signifikante Assoziationssignale an unterschiedlichen Varianten im DTNBP1-Gen gefunden (Straub et al. 2002b; van den Oord et al. 2003; Schwab et al. 2003; Morris et al. 2003; van den Bogaert et al. 2003;, Tang et al. 2003; Kirov et al. 2004; Williams et al. 2004; Numakawa et al. 2004; Funke et al. 2004; de Luca et al. 2005; Duan et al. 2007; Riley et al. 2009 und Voisey et al. 2010). Dabei handelte es sich teilweise um Einzelbasen-Polymorphismen oder Haplotypen im DTNBP1-Gen, die sich als signifikant mit Schizophrenie assoziiert gezeigt haben. Folgestudien konnten diese Ergebnisse oftmals aber nicht bestätigen (Turunen et al. 2006, Datta et al. 2007, Joo et al. 2007, Holliday et al. 2006, Peters et al. 2008, Sanders et al. 2008; Strohmaier et al. 2010). In der vorliegenden Arbeit wurden die sechs Einzelbasenpolymorphismen, rs3213207, rs2619538, rs1011313, rs1047631, rs2056943 und rs2619522 untersucht. Bei ihnen hatten sich in Studien zuvor teilweise deutliche Assoziationsbefunde gezeigt. Die Marker wurden hier erneut an einem unabhängigen kaukasischen Kollektiv von 503 Patienten und 1290 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Zustätzlich wurde die Patientengruppe in vier verschiedene Kategorien unterteilt, je nachdem ob Angehörige mit psychischen Störungen, mit Schizophrenie oder Angehörige 1.Grades mit Schizophrenie in der Familienanamnese vorlagen, sowie als vierte Gruppe das Patientenkollektiv insgesamt. Dabei zeigten sich in den unterschiedlichen Patientengruppen signifikante Assoziationshinweise und Trends zur Assoziation bei den Markern rs3213207 und rs2619538, der Marker rs1011313 zeigte lediglich Trends zur Assoziation mit Schizophrenie. Die höchste Signifikanz erreichte mit einem p-Wert von 0,034 der Marker rs3213207 in der Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen. Hier trat der heterozygote Genotyp A/G signifikant häufiger bei Patienten auf als die homozygoten Genotypen A/A und G/G. Ebenfalls Signifikanzniveau erreichte der Marker rs2619538. Dabei zeigte sich in der Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen ersten Grades ein signifikant niedrigerer Anteil homozygoter Träger des selteneren Allels Adenin bei einem p-Wert von 0,044. Die Marker rs1047631, rs2056943 und rs2619522 zeigten in dieser Arbeit keine Hinweise auf Assoziation mit Schizophrenie. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit und der anderer Forschungsgruppen besteht weiterhin Grund zur Annahme, dass es sich bei DTNBP1 um ein Suszeptibilitäts-Gen für Schizophrenie handelt. Zwar konnten auch in dieser Arbeit die positiven Assoziationsergebnisse von Vorläuferstudien nicht in vollem Umfang repliziert werden, jedoch stützen die Ergebnisse die Annahme, dass Variationen im DTNBP1-Gen an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind. Dabei weisen die Ergebnisse in dieser Arbeit durchaus darauf hin, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen positiver Familienanamnese in Bezug auf Schizophrenie und genetischen Variationen im DTNBP1-Gen. Gründe für die Inkonsistenz in den Ergebnissen der bisherigen Untersuchungen könnten die abweichenden Stichprobengrößen sowie die unterschiedliche ethnische Herkunft der untersuchten Kollektive sein. Auch die Einschlusskriterien für die Patienten- und Kontrollgruppen wichen voneinander ab. Vermutlich aber ist eine der Hauptursachen auch die genetische und phänotypische Heterogenität der Erkrankung an Schizophrenie. Weitere Studien mit höheren Fallzahlen werden nötig sein, um die genetischen Risikomarker auf dem DTNBP1-Gen und ihr mögliches Zusammenspiel mit Markern auf anderen Genen genauer zu detektieren.

Myasthenia gravis (MG) ist eine neuromuskuläre Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 20-30/1 000 000 Menschen. Die Erkrankung führt zu einer Störung der synaptischen Erregungsübertragung an der neuromuskulären Endplatte und damit zu einer zunehmenden Schwäche der Muskulatur. In etwa 80 bis 90 Prozent der Patienten mit Myasthenia gravis konnten Autoantikörper gegen den Azetylcholinrezeptor nachgewiesen werden, die für die Symptome verantwortlich sind. In den letzten Jahren wurden bei einigen Myasthenia gravis Patienten Autoantikörper gegen die muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK) und LRP4 (lipoprotein receptor-related protein) nachgewiesen. Allerdings gibt es immer noch eine geringe Anzahl von Myasthenia gravis Patienten, bei denen noch kein für die Beschwerden ursächlicher Antikörper gefunden werden konnte. Agrin ist neben LRP4 und MuSK ein weiteres Protein an der neuromuskulären Endplatte, und ist gemeinsam mit den beiden anderen Proteinen für die Bildung und Aufrechterhaltung der für die Erregungsübertragung notwendigen Aggregation von Azetylcholinrezeptoren verantwortlich. Deshalb liegt die Vermutung nahe, dass auch Autoantikörper gegen Agrin zu einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung führen könnten. Auf dieser Hypothese beruht die vorliegende Studie, in der Seren von 54 Patienten mit klinisch diagnostizierter Myasthenia gravis auf das Vorhandensein von anti-Agrin-Antikörpern untersucht wurden. 30 der 54 untersuchten Seren waren seronegativ für Antikörper gegen den Azetylcholinrezeptor und MuSK, 15 Proben hatten erhöhte Konzentrationen an Antikörpern gegen MuSK und 9 davon waren seropositiv für anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper. Als Kontrollgruppe fungierten die Seren von 16 gesunden Probanden. Anstelle von Volllängen-Agrin wurde in den Experimenten mini-Agrin verwendet – ein synthetisches Protein, welches etwa 50 Prozent der Sequenz von Agrin enthält. Der Nachweis der Autoantikörper erfolgte mittels zweier unterschiedlicher Methoden: einem ELISA mit gereinigtem mini-Agrin und immunhistochemischen Färbungen von mit humanem mini-Agrin transfizierten HEK293 Zellen. Durch den ELISA gelang außerdem die Bestimmung der Antikörperkonzentrationen der detektierten anti-Agrin-Antikörper. In fünf der 54 untersuchten Seren konnten im ELISA erhöhte Konzentrationen an anti-Agrin-Antikörpern nachgewiesen werden. Die Antikörperkonzentrationen lagen zwischen 0,04 und 0,12 nM. Zwei dieser fünf Seren färbten spezifisch mit mini-Agrin transfizierte Zellen an, drei davon zeigten eine spezifische Färbung der neuromuskulären Endplatten in Mausgewebe. In vier der anti-Agrin-Antikörper-positiven Seren waren zuvor Antikörper gegen MuSK nachgewiesen worden; eines der Seren war anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper-positiv und zwei Seren hatten erhöhte Konzentrationen an Antikörpern gegen LRP4. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen das Vorhandensein von Antikörpern gegen Agrin in Patienten mit klinisch diagnostizierter Myasthenia gravis und geben damit Hinweise auf Agrin als ein neues Antigen in der Pathogenese der Erkrankung. In allen fünf der anti-Agrin-Antikörper-positiven Seren waren zuvor Antikörper gegen MuSK, LRP4 oder den Acetylcholinrezeptor nachgewiesen worden. Dies weist auf eine hohe Koinzidenz von Antikörpern gegen unterschiedliche Proteine der neuromuskulären Endplatte in Patienten mit Myasthenia gravis hin. Insbesondere konnten in dieser Studie zum ersten Mal drei Autoantikörper gegen Proteine der neuromuskulären Endplatte in einem Serum nachgewiesen werden. Inwiefern anti-Agrin-Antikörper an der Entstehung der für die Erkrankung typischen Veränderungen der Muskulatur beteiligt sind, bleibt weiterhin unklar und könnte Gegenstand zukünftiger Studien sein.

Zinkintoxikationen bei Psittaziden werten durch die orale Aufnahme von Zink, hauptsächlich durch Benagen von Käfig- und Volierengittern oder anderer metallischer Gegenstände verursacht. Durch die Aufnahme von zinkhaltigen Fremdkörpern kommt es zu einem akuten Krankheitsbild mit Apathie, Anorexie, Gewichtsverlust, Stase des Gastrointestinaltrakts und Ataxie, welches durch Tierversuche an Nymphensittichen durch HOWARD (1992) belegt wurde. Ziel der Studie war es, die Bedeutung von chronischen Zinkintoxikationen für Psittaziden zu untersuchen, artspezifische Unterschiede der Serumzinkwerte darzustellen, Korrelationen zwischen Zink und anderen Serumelektrolyten zu überprüfen und herauszufinden, ob Zusammenhänge zwischen Serumzinkwert und dem Auftreten von klinischen Symptomen bestehen. Weiterhin wurden die Beschreibungen von Symptomen aus der Literatur mit den Ergebnissen verglichen und eine Bewertung erstellt, welche Symptome durch chronische Zinkintoxikationen verursacht werden können. Dazu wurden Plasmaproben von 1919 Papageienvögeln im Zeitraum von 2007 – 2013 analysiert und die Konzentrationen der Elektrolyte Zink, Kupfer, Selen, Calcium und Magnesium bestimmt. Darunter befanden sich 101 Agaporniden, 228 Amazonen, 69 Aras, 34 Edelpapageien, 438 Graupapageien, 89 Kakadus, 212 Nymphensittiche und 748 Wellensittiche. Weiterhin wurden die klinischen Symptome der Tiere erfasst. Die für Zinkvergiftungen in der Literatur bereits beschriebenen Symptome wurden dokumentiert und in die zehn Kategorien Kotabsatzstörungen, Polyurie/Polydipsie, Befiederungsstörungen, Federrupfen und Automutilation, reduzierte Futteraufnahme und Anorexie, reduziertes Allgemeinbefinden und Apathie, Gewichtsverlust und Kachexie, Vomitus und Regurgitieren, neurologische Symptome und respiratorische Symptome untergliedert. Es ergaben sich deutliche Unterschiede in den mittleren Serumzinkwerten zwischen den untersuchten Arten. Bei Kakadus waren die mittleren Serumzinkwerte am höchsten, gefolgt von Agaporniden, Graupapageien und Edelpapageien, während die Werte der Aras am niedrigsten waren. Korrelationen von Zink und den Serumelektrolyten Kupfer, Selen, Calcium und Magnesium mit gleichmäßiger Tendenz konnten nicht festgestellt werden. Es bestand eine große Variation zwischen den untersuchten Arten mit teilweise positiven und teilweise negativen Korrelationen. Daraus wurde geschlussfolgert, dass Korrelationen von Zink und anderen Serumelektrolyten für die Pathogenese der Zinkintoxikation keine Bedeutung haben. Insgesamt waren von den 1919 untersuchten Papageienvögeln 419 klinisch gesund und 1500 zeigten klinische Symptome. Von den klinisch erkrankten Tieren wiesen 19,2% erhöhte Serumzinkwerte auf, während 20,5% der klinisch gesunden Tiere erhöhte Zinkwerte aufwiesen. Die Serumzinkwerte waren bei den Agaporniden, Amazonen, Graupapageien und Wellensittichen bei klinisch gesunden Tieren signifikant höher als bei Tieren mit klinischen Symptomen. Bei Aras dagegen wiesen erkrankte Tiere signifikant höhere Serumzinkwerte auf als klinisch gesunde Tiere. Es konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Serumzinkwert und dem Auftreten der Symptome reduziertes Allgemeinbefinden und Apathie, Gewichtsverlust und Kachexie, neurologische Symptome und respiratorische Symptome nachgewiesen werden. Kein statistisch signifikanter Zusammenhang bestand zwischen Serumzinkwert und dem Auftreten der Symptome Kotabsatzstörungen, Polyurie/Polydipsie, Befiederungsstörungen, Rupfen und Automutilation sowie Vomitus und Regurgitieren. Bei den meisten Symptomen sank jedoch die Wahrscheinlichkeit des Auftretens mit steigendem Zinkwert. Es wurde festgestellt, dass der Anteil an Tieren mit erhöhten Serumzinkwerten bei klinischen Symptomen und bei klinisch gesunden Tieren annähern gleich ist. Nach kritischer Auswertung der Literatur in Verbindung mit den Ergebnissen dieser Studie wurde geschlussfolgert, dass es keine ausreichend belegten Hinweise dafür gibt, dass eine chronische Form der Zinkintoxikation bei Papageienvögeln mit dem auftreten von klinischen Symptomen in Verbindung gebracht werden kann.

Die equine rezidivierende Uveitis (ERU) ist eine häufig in der Pferdepopulation auf-tretende Autoimmunerkrankung, bei der schubweise autoaggressive T-Lymphozyten das Auge infiltrieren. Dort führen sie zu entzündlichen Veränderungen an der Netz¬haut, die in letzter Konsequenz eine Erblindung des betroffenen Auges verursachen. Das Ziel dieser Arbeit war es, Proteine, die auf ins Auge transmigrierten Lympho-zyten im Vergleich zu peripheren Lymphozyten differentiell exprimiert sind, zu charakterisieren um dadurch zur Aufklärung der Pathogenese der ERU beizutragen. Dabei war das Protein Septin7, welches auf peripheren Blutlymphozyten von an ERU erkrankten Pferden geringer exprimiert ist als auf denen augengesunder Kontrollpferde, von besonderem Interesse, da es eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung des Zytoskeletts spielt und so maßgeblich an der Pathogenese der ERU beteiligt sein könnte. Zunächst wurden sieben monoklonale Antikörper gegen equines Septin7 hergestellt und in verschiedenen Methoden eingehend auf ihre Eignung zur Detektion dieses wichtigen zytoskelettalen Proteins untersucht. Dabei konnte für die proteinanalytisch relevanten Methoden Western Blot, Durchflusszytometrie, Immunzyto- und -histo¬chemie sowie Immunpräzipitation jeweils mindestens ein sehr gut an equines Septin7 bindender Antikörper identifiziert werden. Im Anschluss erfolgte die Untersuchung der Expression von Septin7 in Lymphozyten des peripheren Blutes und in aus dem Vitreus gewonnenen Lymphozyten von ERU-Patienten. Dabei ergab sich interessanterweise eine um den Faktor 4,7 verstärkte Expression von Septin7 in intraokulären Zellen gegenüber peripheren Lymphozyten. Die funktionelle Relevanz von Septin7 für die ERU wurde mittels eines Transmigrationsversuchs an Septin7-gesilencten peripheren Blutleukozyten (PBL) überprüft. Dabei zeigte sich eine Steigerung der Transmigrationsrate Septin7-gesilencter Zellen gegenüber Kontrollen um 28%, was auf eine Funktion von Septin7 bei der Transmigration hinweist. Zum Zweck der weiteren Charakterisierung der Funktion von Septin 7 in Pferde-PBL wurde eine Immunpräzipitation von Septin7 aus diesen Zellen durchgeführt. Die anschließende massenspektrometrische Analyse des Präzipitats ergab 47 Septin7-Interaktoren, die erstmals in Verbindung mit Septin7 in equinen PBL identifiziert werden konnten. Von besonderem funktionellem Interesse darunter waren Vimentin, ebenfalls ein Protein des Zytoskeletts, und Laktotransferrin, ein vielseitiger Immunmodulator. Die Expression dieser Proteine wurde dann durchflusszytometrisch in peripheren und intraokulären Lymphozyten analysiert. Vimentin war in nur 12 % der Lymphozyten im Auge im Vergleich zu 71% der peripheren Lymphozyten des ERU Pferdes exprimiert, die Expressionsstärke von Laktotransferrin war hingegen signifikant 8,8-fach höher in intraokulären als in peripheren Lymphozyten. Diese Expressionsänderungen vollzogen sich bei beiden Proteinen vorrangig auf CD4+ Zellen. Zusätzlich zur näheren Charakterisierung von Septin7 bei Lymphozyten von an ERU erkrankten Pferden lag besonderes Interesse auf der Identifikation differentiell regulierter Oberflächenmembranproteine zwischen peripheren und intraokulären Lymphozyten im Rahmen der ERU. In durch Oberflächenbiotinylierung von peri-pheren und intraokulären Lymphozyten gewonnenen Proben konnten in einem proteomischen Experiment insgesamt 146 differentiell exprimierte Proteine identifiziert werden, die nie zuvor auf ihre Rolle bei der ERU untersucht worden waren. Die Regulation zweier besonders interessanter Proteine, die auf intraokulären Lymphozyten stärker exprimiert waren, konnte durchflusszytometrisch bestätigt werden. Dabei handelte es sich um CD150, einen Stimulator der TCR-mediierten Signalkaskade, und CD166, ein an der T-Zellaktivierung und Leukozytenmigration beteiligtes Rezeptormolekül. Ein Transmigrationsversuch mit CD166-blockierten Zellen bestätigte auch für CD166, wie schon für Septin7, eine mögliche funktionelle Relevanz bei der Pathogenese der ERU. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Experimente ergaben eine Vielzahl interessanter differenziell regulierter Kandidaten bei Lymphozyten von an ERU erkrankten Pferden. Die hier bereits bezüglich ihrer Regulation bei der ERU untersuchten Proteine Vimentin, Laktotransferrin, CD150 und CD166 sollten in Zukunft weiter auf ihre funktionelle Beteiligung an der Pathogenese der ERU untersucht werden. Zusätzlich könnten besonders der Septin7-Interaktor Cdc42, sowie die Oberflächenproteine P2X-Purinorezeptor, SIGIRR und CD6 große funktionellen Bedeutung bei der ERU haben und sollten Gegenstand künftiger Forschung sein, um die Pathogenese der häufigen und schwerwiegenden Erkrankung ERU weiter aufzuklären.

Die equine rezidivierende Uveitis (ERU) ist eine sehr häufig auftretende autoimmune Augenerkrankung bei Pferden, welche meist mit dem Verlust der Sehfähigkeit der betroffenen Augen einhergeht. Da die ERU das einzig spontane Tiermodell für die humane autoimmune Uveitis darstellt, ist die Erforschung der zugrundeliegenden Pathomechanismen der ERU nicht nur veterinärmedizinisch, sondern auch für die Humanmedizin von großer Bedeutung. Charakteristisch für die ERU sind der Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke (BRS) und die Infiltration von autoaggressiven T-Lymphozyten in das innere Auge mit anschließender Zerstörung retinaler Strukturen. Beim Pferd wird die BRS, aufgrund der weitestgehend avaskulären Retina, hauptsächlich von der äußeren Komponente der BRS gebildet, dem retinalen Pigmentepithel (RPE). Im physiologischen Zustand stellt das RPE durch feste Zell-Zellverbindungen sowohl eine stabile mechanische, als auch durch seine Fähigkeit, mit Mediatoren des Immunsystems kommunizieren und interagieren zu können, eine effektive immunologische Barriere dar. Die im Verlauf der ERU stattfindenden pathophysiologischen Mechanismen, welche für den Zusammenbruch dieser Barriere verantwortlich sind, konnten bislang nicht ausreichend geklärt werden. Vor allem Änderungen im Expressionsmuster des Zelloberflächenproteoms könnten hierbei aufgrund der ständigen Interaktion und Kommunikation der RPE-Zellen mit ihrer Umgebung eine entscheidende Rolle spielen. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, differentiell regulierte Zelloberflächen-proteine zwischen gesunden und uveitischen RPE-Zellen zu detektieren, welche maßgeblich an der Pathogenese der ERU beteiligt sein könnten. Um so nah wie möglich die am RPE in vivo stattfindenden physiologischen und pathophysiologischen Prozesse widerspiegeln zu können, wurden RPE-Zelloberflächenproteine von gesunden und an ERU erkrankten Pferden in dieser Studie mittels einer neuartigen in situ Biotinylierungsmethode angereichert und anschließend massenspektrometrisch analysiert. Dabei konnten insgesamt 148 Proteine identifiziert werden, von denen 81,8 % Plasmamembranproteine waren, was deutlich für den Erfolg der neuartigen Anreicherungsmethode sprach. Unter den 148 insgesamt identifizierten Proteinen befanden sich 27 differentiell regulierte Proteine, wovon in uveitischem RPE drei hoch- und 24 herunterreguliert waren. Neben den für RPE-Zellen klassischen Proteinen wie RPE65, Rhodopsin und S-Arrestin konnten auch mehrere Proteine detektiert werden, die unseres Wissens zuvor noch nicht in RPE-Zellen beschrieben wurden, wie der Glukosetransporter 4, Synaptotagmin 1 und Peripherin 2. Funktionell besonders interessant fanden wir die vier Proteine Synaptotagmin 1, Basigin, Collectrin und Perpherin 2, welche alle mit einer verminderten Expression in uveitischem RPE zu finden waren. Interessanterweise ergab sich aus einer Pathway-Analyse für alle vier Proteine eine Beteiligung an „Visual Functions“ und „Immunological Diseases“. Mittels weiterführender Analysen wie der Durchflusszytometrie, der Immunhistologie und der Quantifizierung der Protein-Fluoreszenzintensitäten ist es gelungen die bereits massenspektrometrisch identifizierte verminderte Expression von Synaptotagmin 1, Basigin, Collectrin und Perpherin 2 zu verifizieren und die Proteine näher zu charakterisieren. Die in dieser Arbeit präsentierte neuartige in situ Biotinylierungsmethode zur Anreicherung von Oberflächenproteinen, welche anschließend mittels LC-MS/MS identifiziert wurden, erwies sich als sehr effektive und innovative Methode, um Oberflächenproteine so nah wie möglich in ihrem physiologischen und pathophysiologischen in vivo Vorkommen zu untersuchen. Daher liefert der in dieser Arbeit generierte Datensatz der differentiell regulierten Proteine zwischen gesunden und uveitischen RPE-Zellen eine solide Grundlage für weitere funktionelle Analysen zur Aufklärung der Pathogenese der ERU.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist aus genetischer Sicht eine sehr heterogene Erkrankung. Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) wie FLT3 sind in der Leukämogenese von zentraler Bedeutung. Durch Mutationen aktivierte RTKs sind allerdings alleine nicht in der Lage eine AML zu induzieren. Die Kooperation mit anderen Mutationen ist hierfür notwendig. Zu den am häufigsten gemeinsam auftretenden Mutationen in der AML gehören NPM1- und FLT3-ITD- (internal tandem duplication) Mutationen. Klinische Daten zeigen, dass eine FLT3-ITD die gute Prognose von NPM1-mutierten (NPM1c+) Patienten in Abhängigkeit des FLT3-ITD-mRNA-Levels in negativer Weise beeinflusst. Dies lässt auf ein pathogenes Zusammenwirken beider Genmutationen in der AML schließen, welches im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde. Dazu wurde basierend auf der humanen AML-Zelllinie OCI-AML3 mittels stabiler, lentiviraler Transduktion das erste zelluläre Modellsystem etabliert, das die relevanten Genotypen (NPM1c+/FLT3-ITD; NPM1c+/FLT3-WT) sowie unterschiedliche Verhältnisse von FLT3-ITD zu FLT3-WT (ITD/WT) im NPM1-mutierten Hintergrund modelliert. Zunächst wurde die NPM1-Mutation sowie die Funktionalität des FLT3-WT- und FLT3-ITD-Rezeptors in den nativen und transgenen Zellen bestätigt. Mit Hilfe des Zellmodells konnte gezeigt werden, dass Zellen, die beide Mutationen tragen, in vitro wie auch in vivo einen Wachstumsvorteil besitzen. Dieser vergrößerte sich zudem mit zunehmendem ITD/WT-Verhältnis. Ab einem bestimmten ITD/WT-Verhältnis konnte dieser Wachstumsvorteil in vitro mit einem FLT3-Inhibitor über eine gewisse Dauer gehemmt werden. Diese Ergebnisse könnten auf ein Zusammenwirken der beiden Mutationen bei der Leukämogenese hinweisen und eine Ursache für die schlechteren Überlebenskurven von Patienten mit beiden Mutationen und zunehmender FLT3-ITD-Last darstellen. Der insgesamt jedoch nur schwach ausgeprägte Phänotyp des etablierten Zellmodells erfordert zum eindeutigen Nachweis der funktionellen Interaktion von NPM1- und FLT3-ITD Mutationen ein alternatives Modellsystem. In diesem Zellmodell zeigten Zellen, die den FLT3-WT-Rezeptor überexprimierten, ebenfalls einen schwachen Wachstumsvorteil gegenüber nativen Zellen mit endogener FLT3-WT-Expression. Neben aktivierenden FLT3-Mutationen wie einer ITD, führen auch hohe FLT3-WT-Expressionslevel zur konstitutiven Aktivierung der FLT3-Kinase und verschlechtern die Prognose der Patienten. Deshalb wurde in dieser Arbeit mit der Untersuchung der transkriptionellen Regulation von FLT3, als mögliche Ursache hoher FLT3-WT-Expressionslevel, begonnen. In silico wurden im proximalen FLT3-Promotor Bindestellen für die hämatopoetischen Transkriptionsfaktoren (TF) PAX5 und MYB identifiziert. Mit Hilfe des Dual-Luciferase® Reporter Assay Systems wurden PAX5 als schwacher Repressor und MYB als Aktivator des Flt3-Promotors bestätigt. Auch der Transkriptionsfaktor CEBPA verhielt sich auf gleiche Weise als Aktivator der Flt3-Promotoraktivität. Eine Punktmutation im CEBPA-Gen, die aus zwei AML-Fällen bekannt ist, führte zu einer erhöhten Flt3-Promotoraktivität. Die Identifizierung weiterer mutierter, FLT3-regulierender TF und ihre Korrelation mit der FLT3-Expression sollen zukünftig tiefere Einblicke in die transkriptionelle Regulierung von FLT3 als Ursache der FLT3-Überexpression in AML-Patienten gewähren. Für eine Reihe von in AML-Patienten gefundenen Mutationen ist deren Rolle in der Pathogenese der AML noch unbekannt. Dazu gehören Mutationen in den Rezeptortyrosinkinasen DDR1 und DDR2. In der vorliegenden Arbeit wurden DDR1- und DDR2-Mutationen stabil in Ba/F3 Zellen und transient in HEK-293T Zellen exprimiert, um ihr transformierendes Potential zu untersuchen und diese funktionell zu charakterisieren. Transgene, DDR1- und DDR2-exprimierende Ba/F3 Zellen zeigten keinen transformierenden Phänotyp. Weitere Untersuchungen zeigten eine konstitutive Phosphorylierung der extrazellulären DDR2-Mutanten (G222R, M291I) in HEK-293T Zellen und eine Adhäsion von Ba/F3 Zellen mit wildtypischem sowie mutiertem DDR1-Rezeptor in Anwesenheit des DDR-Liganden Kollagen. DDR1- und DDR2-Rezeptoren sind bisher vor allem in soliden Tumoren untersucht. Weitere funktionelle Analysen sind notwendig, um ihren Stellenwert bei der Entstehung von AML zu erfassen. Diese Arbeit zeigt, dass Rezeptortyrosinkinasen in der Leukämogenese auf unterschiedliche Weise eine wesentliche Rolle spielen können. Da Rezeptortyrosinkinasen zudem wichtige Zielmoleküle für therapeutische Ansätze darstellen, sind sie von besonderer Bedeutung.

Die Gruppe der degenerativen Myopathien mit Proteinaggregaten und myofibrillären Veränderungen ist eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe der erblichen Muskelerkrankungen. In der folgenden Arbeit wurde das Hauptaugenmerk auf zwei spezielle Erkrankungen gelegt. Dabei handelte es sich um die IBMPFD (Inclusion body myopathy, Paget‘s disease of bone and frontotemporal dementia – Einschlusskörpermyopathie mit Morbus Paget und frontotemporaler Demenz) und eine Form der Gliedergürteldystrophie (LGMD1A-Limb Girdle Muscular Dystrophy 1A). Beides sind Erkrankungen des Erwachsenenalters und eher durch eine langsame Progredienz gekennzeichnet. Ziel der Arbeit war eine klinische Charakterisierung von betroffenen Patienten mit genauer molekulargenetischer Analyse der drei Kandidatengene VCP/p97 (VCP), Myotilin (MYOT) und Vimentin (VIM). Hierzu wurde bei der Verdachtsdiagnose einer degenerativen Myopthie oder Einschlusskörpermyopathie die Patienten-DNA auf mögliche krankheitsauslösende Mutationen untersucht. Des Weiteren folgten klinische Vergleiche des Phänotyps bestimmter Mutationen und spezifischere zellbiologische Untersuchungen zum besseren Verständnis der Pathogenese der Erkrankungen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die genomische DNA von insgesamt 42 Patienten molekulargenetisch untersucht. Bei zwei Patienten wurde dabei die seltene Mutation R159C im VCP-Gen identifiziert, die klinisch zum Phänotyp einer IBMPFD passte, welche weiters in funktionellen Analysen im Zellkulturmodell untersucht wurde. Hierbei zeigte sich eine Störung der Myofibrillenbildung und Zelldifferenzierung. Bei der dominanten Gliedergürteldystrophie LGMD1A konnte ein krankheitsassoziierter Basenaustausch im MYOT-Gen neu identifiziert werden, der mit der Erkrankung innerhalb der betroffenen Familie segregierte, In Kontrollpopulationen ohne neuromuskuläre Erkrankungen wurde diese Genvariante nicht nachgewiesen. Zusätzlich wurde die Pathogenität der Mutation durch die phylogenetische Konservierung der entsprechenden Aminosäureposition und bioinformatische Vorhersage-Algorithmen gestützt. Zur Identifizierung weiterer genetischer Ursachen hereditärer Einschlusskörpermyopathien wurde das Kandidatengen Vimentin mittels direkter Sequenzierung bei einem Patientenkollektiv von 28 Patienten mit einer Aggregatmyopathie unklarer Genese untersucht. Das Protein Vimentin ist ein Typ-3-Intermediärfilament aus der Gruppe der Desmine. Sein Vorkommen in pathologischen Proteinablagerungen bei myofibrillären Myopathien legte einen Zusammenhang mit anderen Proteinaggregatmyopathien nahe, so dass es als interessantes neues Kandidatengen erschien. Hier fand sich jedoch kein Hinweis darauf, dass Mutationen im Vimentin-Gen eine häufige Ursache für Aggregatmyopathien in dem untersuchten Patientenkollektiv sind. Für Patienten mit einer erblichen Aggregatmyopathie ist eine genaue genetische Diagnostik eine wichtige Information, da sie bei der Klassifikation der Erkrankung hilfreich ist, Aussagen über die Prognose vereinfacht und auch weiterführende, interdisziplinäre Diagnostik begründet. Zusätzlich hat eine genetische Erkrankung auch Auswirkungen auf die Familienplanung, sodass der sorgfältigen Diagnosestellung eine professionelle humangenetische Beratung folgen sollte. Derzeit beschränkt sich die Therapie der in dieser Arbeit behandelten Erkrankungen überwiegend auf supportive Maßnahmen. In Zukunft sind aber auch spezifische Gentherapien vorstellbar, die eine präzise genetische Diagnostik als Basis benötigen. Bei einer Vielzahl von bisher unheilbaren, degenerativen neuromuskulären Erkrankungen bildet eine konsequente intensive Forschung auf molekular- und zellbiologischer Ebene die Grundlage neuer translationaler Forschungsansätze für künftige kausale Therapieoptionen.

Cronobacter sakazakii ist ein ubiquitäres Gram-negatives Stäbchenbakterium, das neben anderen Lebensmitteln vor allem in Milchpulver vorkommt und insbesondere bei Neonaten zu nekrotisierender Enterocolitis (NEC), Bakteriämie und Meningitis führen kann. Trotz der umfangreichen Forschung der letzten Jahre ist nach wie vor wenig über die Pathogenese von Cronobacter spp. sowie potentielle Virulenzfaktoren bekannt. Um neue Erkenntnisse über Pathogenitätsmechanismen von C. sakazakii zu erhalten, wurden in dieser Arbeit 28 Transposoninsertionsmutanten des klinischen Isolats C. sakazakii ES5 in drei unterschiedlichen Zelllinien auf ihre Fähigkeit an die eukaryotischen Zellen zu adhärieren, in sie einzudringen und in ihnen zu proliferieren, untersucht. Die inaktivierten Gene dieser Mutanten codieren für Proteine des Energiestoffwechsels, der Zellwand und des Biofilms, der Motilität der Bakterien und der Carotinoidbiosynthese. Angelehnt an den in vivo Infektionsweg von C. sakazakii - orale Infektion des Organismus, primäre lokale Infektion im Darm, systemische Infektion über die Invasion in Makrophagen und schließlich das Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke und die Infektion des Gehirns - wurden für die Studie Caco-2 Darmepithelzellen, RAW-264.7 Makrophagen-Zellen sowie HBMEC Hirnendothelzellen ausgewählt. Beim Screening aller drei Zelllinien konnte festgestellt werden, dass die Flagellenstruktur betreffende Mutationen bei C. sakazakii ES5 zu fast 100%iger Attenuation der Invasion der Wirtszellen führen. Dies lässt auf die Bedeutung der Flagellen als Pathogenitätsfaktor schließen. Bedingt sein könnte die Attenuierung durch die verminderte Motilität der Bakterien, durch die instabile Interaktion von Flagellen mit den eukaryotischen Zellen selbst oder möglicherweise durch die fehlende Sekretion von Virulenzfaktoren durch das Typ-III-Flagellen-Sekretionssystem. Weiterführende Untersuchungen zu der Motilität der Transposoninsertionsmutanten zeigten, dass die Flagellenfunktion bei C. sakazakii ES5 durch Suppression reguliert zu sein scheint, da die bei C. sakazakii ES5 vorhandene Hemmung des Flagellen-vermittelten Swimmings im Weichagar z.B. unter Zugabe von steril filtriertem Überstand einer C. sakazakii ES5-Kultur wieder aufgehoben werden konnte. Des Weiteren fielen zwei Mutanten mit verminderter Serumresistenz durch reduzierte Virulenz auf, sowie eine Mutante, deren unterbrochenes Gen für einen putativen Reifungsfaktor der 30S-Untereinheit der Ribosomen codiert. Bei diesen drei Mutanten könnten die inaktivierten Gene für potentielle Virulenzfaktoren codieren und sollten näher untersucht werden. Transposonmutanten aus der orthologen Gruppe für Energiestoffwechsel zeigten ebenfalls eine verminderte Invasion. Diese Stämme hatten bei der biochemischen Charakterisierung der Metabolisierung definierter Kohlenstoffquellen bei den Aminosäuren und den Zwischenprodukten des Intermediärstoffwechsels ein vom Wildtyp ES5 abweichendes Metabolisierungsmuster. Die Unterbrechungen im Citratzyklus führten z.B. zur schwächeren Verstoffwechselung von L-Glutamat, dafür wurde L-Asparagin besser als Substrat verwertet. Somit konnte die Fähigkeit zur Anpassung durch Umstellung des Metabolismus bei C. sakazakii ES5 bestätigt werden. Weiterhin ergab der Vergleich des Kohlenstoff-Metabolismus von Cronobacter spp. mit dem von Salmonella enterica sv. Typhimurium einige interessante Unterschiede: C. sakazakii konnte im Gegensatz zu S. Typhimurium eine Vielzahl in der Umwelt vorkommender C-Quellen zur Energiegewinnung nutzen, was darauf schließen lässt, dass das ubiquitäre Bakterium Cronobacter spp. ursprünglich mit Pflanzen assoziiert war. Glucose-6-Phosphat, ein wichtiges Stoffwechselzwischenprodukt, das bei pathogenen Enterobacteriaceae neben Glucose und Mannose intrazellulär als die bevorzugte Kohlenstoffquelle gilt, wurde von C. sakazakii dagegen in vitro nicht metabolisiert. Es bleibt zu klären, ob C. sakazakii in der Lage ist, intrazellulär seinen Stoffwechsel umzustellen und Glucose-6-Phosphat als C-Quelle zu nutzen. C. sakazakii ist ein gelb pigmentiertes Bakterium und synthetisiert die Pigmente über Carotinoid-Biosynthese. In den Infektionsversuchen zeigte sich, dass pigmentlose Mutanten in der Invasion von RAW-264.7-Zellen attenuiert sind. In diesem Zusammenhang konnte auch festgestellt werden, dass bei der de novo Carotinoid-Synthese das CrtY-Protein (Lycopin-ß-Cyclase) die ß-Cyclisierung von Lycopin zu ß-Carotin ausführt. Nach Komplementierung der crtY-Mutante zeigte sich erneut die wildtypische gelbe Pigmentierung der Bakterienkolonien von C. sakazakii ES5crtY::Tn5/pUC19-crtY, anstatt der pinken Koloniefärbung der Mutante. Die Reduzierung der Invasion in HBMEC-Zellen um mehr als 30% konnte durch die Komplementation des crtY-Gens aufgehoben werden: die konstitutive Expression des Gens führte zu einem Invasionswert von 122% des Wildtyps. Im Rahmen dieser Arbeit konnten durch Infektionsexperimente in drei Zelllinien der Infektionsweg von C. sakazakii ES5 nachgestellt, neue potentielle Virulenz-assoziierte Faktoren identifiziert und die Fähigkeit der spezifischen Anpassung an das intrazelluläre Milieu als ein wichtiges Pathogenitätsmerkmal bestätigt werden.

Bei der Pathogenese chronischer Schmerzen scheinen die Kation-Chlorid-Cotransporter NKCC1 und KCC2 eine wichtige Rolle zu spielen. Die vorliegende Arbeit untersucht Expressionsveränderungen von NKCC1 und von KCC2 und deren möglicher Regulatoren CIP1 und WNK3 nach induzierten chronisch inflammatorischen und neuropathischen Schmerzen im Zeitverlauf bei Laborratten. Vier Stunden nach CFA-Injektion war die KCC2-mRNA-Expression im Rückenmark auf 30 % des mRNA-Niveaus der Sham-Tiere signifikant reduziert. Nach CCI-Operation war die WNK3-mRNA zwei Tage nach dem Eingriff auf 59 % des mRNA-Niveaus der Sham-Tiere signifikant reduziert. Bei der Untersuchung der Proteinexpression von NKCC1 und KCC2 waren weder im „inflammatorischen“ noch im „neuropathischen Schmerzmodell“ signifikante Expressionsveränderungen im vorgegebenen Zeitverlauf feststellbar. Ein Zusammenhang zwischen der Entstehung chronischer Schmerzen und mRNA-Expressionsveränderungen von NKCC1 oder Proteinexpressionsveränderungen von NKCC1 und KCC2 konnte nicht erarbeitet werden. KCC2 könnte über eine Reduktion seiner mRNA-Expression an der Entwicklung inflammatorischer Schmerzen beteiligt sein. Ein regulativer Zusammenhang von CIP1-mRNA auf NKCC1 und KCC2 wurde nicht abschließend geklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass WNK3 über eine Reduktion seiner mRNA-Expression möglicherweise als Regulator im Zusammenhang mit neuropathischen Schmerzen fungieren könnte.

Trotz einer deutlichen Verbesserung der Prognose bleibt der systemische Lupus erythematodes (SLE) eine unheilbare Autoimmunkrankheit mit hoher Mortalität und insbesondere Morbidität. Da bei unvollständig verstandener Pathogenese weiterhin nur symptomatische Behandlungen verfügbar sind, steigt die Prävalenz des systemischen Lupus kontinuierlich, wobei die verursachten Kosten durch Behandlung und Arbeitsausfall aktuell in den USA jährlich bei umgerechnet über 10 Mrd. Euro liegen. Bisher ist bekannt, dass der Endorganschaden durch das Auftreten von autoreaktiven T-Zellen und insb. B-Zellen sowie von diesen produzierten Autoantikörpern vermittelt wird, sodass die Behandlung in vielen Fällen der Chemotherapie niedrig-maligner B-Zell-Lymphome ähnelt und daher viele unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringt. Die genaue Art und Herkunft der nukleären Autoantigene ist bislang ebenso unbekannt wie die beteiligten molekularen Signalwege, wobei hier unter anderem Toll-like-Rezeptoren sowie deren intrazelluläre Signalkaskaden, inklusive der Interferon-regulatorischen Faktoren (IRFs) diskutiert werden. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des Interferon-regulatorischen Faktor 4 (IRF4) in der Entstehung des systemischen Lupus erythematodes zu untersuchen. IRF4 wird fast ausschließlich in Zellen des Immunsystems exprimiert und reguliert als Transkriptionsfaktor die Entwicklung und Polarisierung von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen. Zusätzlich wirkt IRF4 aber insbesondere in dendritischen Zellen auch als negativer Regulator des pro-entzündlichen Toll-like-Rezeptor-Signalweges. Diese duale Rolle von IRF4 spiegelt sich auch in den Auswirkungen auf die Krankheitsentwicklung im untersuchten murinen SLE-Modell wieder: Während im Vergleich zu IRF4-kompetenten (wt) Mäusen IRF4-defiziente (KO) Tiere deutlich früher und stärker ausgeprägt Zeichen der systemischen Entzündung zeigen, sind sie vor der Entwicklung der SLE-typischen Endorganschäden vollständig geschützt. So weisen IRF4-KO-Mäuse stark erhöhte Plasmaspiegel von IL-12 und TNF-α sowie eine ausgeprägte Splenomegalie auf, zeigen aber weder detektierbare Autoantikörper im Plasma noch die typische Lupusnephritis. Neben der Wichtigkeit von autoreaktiven Lymphozyten in der Pathogenese des SLE zeigt die vorliegende Arbeit damit, dass trotz hyperaktiver innater Immunität der autoimmune Endorganschaden vermieden werden kann, was perspektivisch die Möglichkeiten einer eher immunmodulatorischen als rein immunsuppressiven Therapie mit ihren zahlreichen Nebenwirkungen aufzeigt.

Thu, 23 Oct 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17561/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17561/1/Kaeser_Stephanie_Saskia.pdf Kaeser, Stephanie Saskia

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung, Validierung und Anwendung einer HPLC-MS/MS-Methode zur quantitativen Bestimmung von Tryptophan und seinen Metaboliten. Der Stoffwechsel der proteinogenen, essentiellen Aminosäure Tryptophan umfasst nicht nur den Neurotransmitter Serotonin und das in der Epiphyse gebildete Hormon Melatonin, sondern er schließt auch den Kynurenin Pathway mit ein. Die neurobiochemische Bedeutung dieses Stoffwechselweges wird bereits durch die Tatsache offensichtlich, dass im zentralen Nervensystem mehr als 95% des Tryptophans über diesen Weg metabolisiert werden. Die Intermediate des Kynurenin Pathways spielen eine bedeutende Rolle als Mediatoren zwischen Immun- und Nervensystem. Dabei nehmen sie potenziell Einfluss auf höhere zentralnervöse Funktionen, wie Kognition, Verhalten und Affekt, weshalb sie von herausragender Bedeutung für das Forschungsgebiet der Psychoneuroimmunologie sind. Auf molekularer Ebene wird Tryptophan im ersten Schritt durch die beiden Schlüsselenzyme Tryptophan-2,3-dioxygenase und Indoleamin-2,3-dioxygenase zu N-Formylkynurenin oxidiert. Durch Kynureninformidase erfolgt eine Metabolisierung von N-Formylkynurenin zu Kynurenin - der Ausgangssubstanz des gleichnamigen Stoffwechselweges. Während die Tryptophan-2,3-dioxygenase ausschließlich Tryptophan oxidiert, ist die Indolamin-2,3-dioxygenase nicht nur für den Abbau von Tryptophan spezifisch, sondern für alle Indolamine, inklusive Serotonin und Melatonin. Die Aktivität der Tryptophan-2,3-dioxygenase wird dabei durch Glucocorticoide, die der Indolamine-2,3-dioxygenase durch bestimmte Zytokine reguliert. Die Indolamin-2,3-dioxygenase spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der Modulation der T-Zell-Toleranz. Des Weiteren werden die Aktivitätszustände diverser Zellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems durch Metabolite des Kynurenins gesteuert. Einige Bestandteile des Kynurenin Pathways besitzen neuroprotektive oder neurotoxische Eigenschaften. So ist beispielsweise die neuroprotektive Kynureninsäure der bisher einzige bekannte endogene Antagonist des NMDA-Rezeptors und zusätzlich ein nichtkompetitiver Antagonist des α7-nikotinischen Acetylcholinrezeptors. Dieser Substanz steht der alternative Kynurenin-Metabolit, das exzitotoxische Neurotoxin Chinolinsäure gegenüber, welcher ein Agonist des NMDA-Rezeptors ist. Bei Untersuchungen zum Tryptophanstoffwechsel ist es daher von entscheidender Bedeutung nicht nur einzelne Substanzen sondern die Gesamtheit der Metabolite zu quantifizieren. Nur so kann die Balance zwischen neuroprotektiven und neurodegenerativen Substanzen, aber auch die Balance zwischen inhibierenden und aktivierenden Mediatoren des Immun- und Nervensystems dargestellt werden. In klinischen Studien können so Dysbalancen mit der Pathogenese einzelner Erkrankungen assoziiert werden, wodurch die Möglichkeit besteht, dass Biomarker zur frühzeitigen Diagnose identifiziert und neue Therapieansätze postuliert werden können. In dieser Arbeit wird eine neue HPLC-MS/MS-Methode vorgestellt, mit der eine bisher unerreichte Vielfalt an Tryptophan-Metaboliten quantifiziert werden kann. Die Probenvorbereitung ist eine einfache und kosteneffiziente Proteinfällung in zwei Stufen, wobei unterschiedliche Matrices, wie beispielsweise Serum oder Liquor cerebrospinalis, als Probenmaterial verwendet werden können. Um Analyte mit sehr niedrigen physiologischen Konzentrationen zu detektieren, wurde für diese eine Derivatisierung entwickelt. Die Methode benötigt ein sehr geringes Probenvolumen, ist durch die Verwendung der HPLC-MS/MS-Technologie äußerst sensitiv und spezifisch und umfasst alle bedeutenden Metabolite des Tryptophanstoffwechsels mit nur einer Probenvorbereitung. Die Robustheit wurde in einer ausführlichen Validierung bestätigt. Dabei wurden auch die analytischen Grenzwerte und Kennzahlen ermittelt, sowie die Stabilität der Proben untersucht. In Versuchen zu präanalytischen Einflüssen wurde festgestellt, dass unterschiedliche Zeitpunkte der Blutentnahme, unterschiedliche Blutentnahmesysteme und die Nahrungsaufnahme zu gravierenden Änderungen der Konzentrationen der Analyte führen. So führt die Verwendung unterschiedlicher Blutentnahmesystem beispielsweise bei der Quantifizierung des Metaboliten Picolinsäure zu Ergebnissen, die sich um bis zu 60% unterscheiden. Es wurde nachgewiesen, dass es postprandial zu starken interindividuell unterschiedlichen Änderungen der Konzentrationen einzelner Intermediate kommt. Dabei verhalten sich die freien und proteingebundenen Metabolite ebenfalls unterschiedlich. Deshalb muss für Studien eine normierte Probengewinnung mit möglichst exakten Bedingungen eingeführt werden. Auch konnte gezeigt werden, dass die Metabolisierung des Tryptophans in vivo einer circadianen Rhythmik unterliegt. Aufbauend auf diesen Erkenntnisse wurden in einem in vitro Experiment tageszeitabhängige Schwankungen nachgewiesen und der Einfluss einer LPS-Stimulation auf den Kynurenin Pathway untersucht. Durch den Einsatz dieser neuen HPLC-MS/MS-Methode besteht die Möglichkeit, die funktionellen Zusammenhänge zwischen Intermediaten des Kynurenin Pathways und diversen immunologischen, neurochemischen und anderen pathophysiologischen Vorgängen zu untersuchen. In der Literatur gibt es eine Vielzahl an Hinweisen darauf, dass der Tryptophanstoffwechsel an der Pathogenese unterschiedlichster Erkrankungen beteiligt ist. Jedoch bedarf es der genauen Klärung der Zusammenhänge und der Möglichkeit, die Gesamtheit einer potentiellen Störung des Tryptophanstoffwechsels zu erfassen. So sind im Bereich psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen beispielsweise Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und Epilepsie zu nennen. Hier wurden in publizierten Studien häufig nur einzelne Metabolite quantifiziert und isoliert betrachtet. Darüber hinaus konnten unterschiedliche Arbeitsgruppen zeigen, dass eine Aktivierung des Kynurenin Pathways auch bei der Pathogenese von Tumoren beteiligt ist, weshalb auch hier die von uns entwickelte Methode für weitere Studien von großem Nutzen ist.

Frettchen nehmen in zunehmendem Maße die Rolle des Haustieres und somit des „Familienmitglieds“ ein, und werden darum auch immer präsenter als Patienten für den Tierarzt. In Fachbüchern fehlt es – anders als bei vergleichbaren Fachbüchern bei Hund und Katze – oft an spezifischer Literatur mit wissenschaftlichem Hintergrund, in der neurologische Erkrankungen des Frettchens ausführlich dargestellt werden. Diese Literaturstudie gibt einen Überblick über die in wissenschaftlichen Studien, Review Artikeln, Fallberichten und Conference Proceedings, aber auch in Fachbüchern dokumentierten neurologischen Erkrankungen beim Frettchen, und erläutert deren Pathogenese, Klinik, Diagnostik und Therapie. Die sich aus der Literaturrecherche ergebenen Resultate wurden nach ihrer wissenschaftlichen Relevanz in evidenzbasierte Kategorien, und nach der zugrundeliegenden Pathophysiologie in Krankheitsgruppen, nach dem in der Tiermedizin gängigen VETAMIN-D-Schema eingeteilt und beschrieben. Zu den in der Literatur häufig beschriebenen Krankheiten gehörten die Aleutenkrankheit, die Staupe, die Influenza, das Insulinom und das Lymphom. Andere, beim Frettchen ebenfalls potentiell bedeutsame Ursachen von neurologischen Symptomen, waren hingegen unzureichend beschrieben, wie die Tollwut und der Bandscheibenvorfall. Epilepsie und das Schädel-Hirn-Trauma, die bei Hund und Katze häufig beschrieben werden, konnten in der Literatur zum Frettchen nicht aufgefunden werden. Zum akuten Rückenmarkstrauma, ebenfalls bei Hund und Katze oft dokumentiert, fand sich für das Frettchen nur wenig Literatur. Die systemische Coronavirusinfektion, die erst kürzlich beim Frettchen erkannt wurde, wurde in dieser Literaturarbeit detailliert beschrieben, was dazu beitragen kann, für diese wichtige Erkrankung zu sensibilisieren. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass auch experimentelle Studien für die Therapie bestimmter Erkrankungen wichtige Erkenntnisse liefern können, wie bei Staupe (Vitamin-A-Supplementierung) oder Influenza (antivirale Therapie). Zusammengefasst kann gesagt werden, dass aktuelle wissenschaftliche Publikationen oft nicht ausreichend in existierende Fachbücher integriert sind. Weitere Studien und Erfahrungsberichte zu neurologischen Erkrankungen beim Frettchen sind nötig, um das komparative Wissen über die unterschiedlichen Manifestationen von neurologischen Erkrankungen bei verschiedenen Tierspezies zu erweitern, und die Basis für eine fundierte Diagnostik und optimale Therapie zu schaffen.

Der juvenile Plattfuß ist die häufigste Fußfehlstellung und Gegenstand aktueller Diskussionen. Treten therapieresistente Schmerzen auf, besteht häufig die Indikation zur Operation. Hier gibt es eine Vielzahl verschiedener Methoden. Ziel der durchgeführten Untersuchung war es, die Evans-Osteotomie kombiniert mit modifizierter Müller-Niederecker-Sehnenverlagerung zu evaluieren. Dafür wurden in dieser retrospektiven Studie 26 Patienten (46 Füße), die im Alter von 6 bis 16 (11,3 ± 2,2) Jahren operiert wurden, nach durchschnittlich 32,4 Monaten nachuntersucht. Gemäß der Pathogenese der Fußdeformität wurden sie in zwei Gruppen eingeteilt: Gruppe A mit primärem Knickplattfuß, Gruppe B mit sekundärem bei infantiler Cerebralparese. Es wurden klinische und radiologische Untersuchungen sowie eine kinetische und kinematische Ganganalyse mit Kontrollgruppe durchgeführt. Postoperativ zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Schmerzsymptomatik auf durchschnittlich 0,1 Punkte der numerischen Rating-Skala. 88,5% der Patienten waren „sehr zufrieden“ mit ihrer Lebensqualität. Bei der klinischen Ankle-Hindfoot Scale konnte in Gruppe A ein Durchschnittswert von 94,5 (82-100 min.-max.) erreicht werden, beim Maryland Foot Score 95,5 (82-100 min.-max.). Komplikationen traten in unserem Patientenkollektiv nicht auf. In der Röntgenun-tersuchung zeigte sich eine signifikante Verbesserung bei folgenden Winkeln: Kalkaneus-Boden-Winkel (20,4°, 9-36° min.-max.), Talus-Neigungswinkel (22,7°, 13-31° min.-max.), Kuboid-Abduktionswinkel (0,8°, -17-17° min.-max.), dorsoplantarer Talus-Kalkaneus-Winkel (19,8°, 10-30° min.-max.), lateraler Talus-Metatarsale-I-Winkel (2,7°, -23-27° min.-max.). Bei 19,6% der Füße waren radiologisch osteophytäre Anbauten im Kalkaneo-Kuboid-Gelenk sichtbar. In der Ganganalyse konnten vor allem im Hinblick auf die Verlagerung der Sehne des M. tibialis anterior lediglich geringfügige Unterschiede von wenigen Grad zwischen Gruppe A und Kontrollgruppe detektiert werden, die keine Auswirkung auf ein physiologisches Gangbild zu haben scheinen. Vielmehr sollte in zukünftigen Studien überprüft werden, in wie weit sich das Gangbild durch die Korrektur der Deformität verbessert. Im Vergleich mit anderen Operationsmethoden zeigte sich, dass die Evans-Osteotomie in Kombination mit modifizierter Müller-Niederecker-Sehnenverlagerung sehr gute Ergebnisse bringt und dabei sehr komplikationsarm ist. Langzeitergebnisse, vor allem im Bezug auf arthrotische Veränderungen im Kalkaneo-Kuboid-Gelenk, sowie eine präoperative Ganganalyse sollten Gegenstand weiterer Untersuchungen werden.

Thu, 10 Jul 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17437/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17437/1/Wagner_Johanna.pdf Wagner, Johanna d

Das Protein α-Synuklein (α-SYN) spielt eine kritische Rolle in der Pathogenese des Morbus Parkinson. So wird angenommen, dass die Aggregation dieses Proteins für die Degeneration von dopaminergen Nervenzellen des Mittelhirns und den damit verbundenen motorischen Symptomen verantwortlich ist. Während dieser pathophysiologische Zusammenhang allgemein anerkannt ist, bleibt der Einfluss von α-SYN auf nicht-motorische Systeme des Gehirns und somit auf prämotorische Symptome, wie die häufig früh im Krankheitsverlauf auftretende Riechstörung, relativ unerforscht. Der Riechkolben bildet die erste zentrale Stelle für die Verarbeitung von Geruchseindrücken und stellt eine von wenigen Gehirnregionen mit einer außergewöhnlich hohen neuronalen Plastizität dar, da er kontinuierlich mit neuen adult-geborenen Nervenzellen versorgt wird. Selbst im erwachsenen Gehirn - wenn auch in geringerer Anzahl - wandern in diese Region neuronale Vorläuferzellen aus der subventrikulären Zone (SVZ) und dem rostralen migratorischen Strom (RMS) ein, die in lokale Interneurone ausdifferenzieren und in bestehende Netzwerke integrieren. Dabei bilden neue Nervenzellen funktionelle Synapsen mit bereits vorhandenen Neuronen aus und tragen zur Riechwahrnehmung bei. Aufgrund seiner Funktion an der Synapse könnte α-SYN insbesondere einen Einfluss auf die Reifung und Integration von adult-geborenen Neuronen mit möglichen pathophysiologischen Konsequenzen für den Geruchssinn haben. Um die Plastizität im Riechkolben von transgenen α-SYN Mäusen zu untersuchen, eignet sich besonders die Zwei-Photonen-Mikroskopie, da mit dieser Technik neuronale Strukturen bis hin zu einzelnen Synapsen im intakten neuronalen Netzwerk der lebenden Tiere über mehrere Tage bis Monate verfolgt werden können. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Riechkolben des verwendeten Mausmodells histopathologisch und funktionell untersucht. Die transgenen A30P α-SYN Mäuse wiesen pathologische α-SYN Ablagerungen in Mitralzellen auf, und zeigten Störungen in der feinen Geruchsdiskriminierung. Anschließend wurde eine Subpopulation von adult-geborenen Neuronen, dopaminerge periglomeruläre Neurone, die bekannterweise sensibel auf α-SYN reagieren, genetisch markiert. Mittels intravitaler Zwei-Photonen-Mikroskopie wurde der neuronale Umsatz, der kontinuierliche Neugewinn und Verlust an dopaminergen Nervenzellen, in A30P α-SYN und Wildtypmäusen über einen Zeitraum von 2,5 Monaten beobachtet. Dabei wurde kein Unterschied in der Anzahl an Zellen gemessen, die ihren Zielort im Riechkolben erreichen, und möglicherweise in das Netzwerk integrieren. In den transgenen α-SYN Mäusen wiesen diese Neurone jedoch eine signifikant verkürzte Überlebensspanne auf, was insgesamt in einem Nettoverlust an Neuronen in der Glomerulärzellschicht resultierte. Interessanterweise waren von dem Zelluntergang vor allem adult-geborene Neurone, die erst kürzlich ins Netzwerk integrierten, betroffen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die frühen Schritte der neuronalen Eingliederung und Differenzierung in einen dopaminergen Phänotyp in A30P α-SYN Mäusen nicht beeinträchtigt sind, sondern vielmehr ihr längerfristiges Fortbestehen und Überleben in dem olfaktorischen Netzwerk. Möglicherweise trägt diese instabile Integration und damit gestörte Homöostase von funktionellen neuen Neuronen zu der verminderten Fähigkeit der Geruchsdiskriminierung in A30P α-SYN Mäusen bei. Um die der Riechstörung zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen weiter aufzuklären, wurde im zweiten Teil der Arbeit der Einfluss von aggregations-anfälligem A30P α-SYN auf die strukturelle und funktionelle Entwicklung von Körnerzellen, die 95% der adult-geborenen Neurone darstellen, untersucht. Während die biologischen Eigenschaften und physiologischen Mechanismen von Körnerzellen mit ihrer Rolle bei der Verarbeitung von olfaktorischen Eindrücken weitestgehend aufgeklärt sind, ist nur wenig über die synaptische Funktion und strukturelle Plastizität dieser adult-geborenen Neurone unter pathologischen Bedingungen bekannt. Deshalb wurde im Folgenden die Funktionsweise von adult-geborenen Körnerzellen an dendrodendritischen Synapsen mit stabilen Mitralzellen, die pathologisch verändertes α-SYN akkumulieren, genauer charakterisiert. Diese synaptischen Verbindungen sind von wesentlicher Bedeutung für die Geruchsdiskriminierung. Dazu wurden die gesamten dendritischen Bäume einzelner Nervenzellen mittels zeitlich kodierter lentiviraler Transduktion markiert und chronisch mikroskopiert, wobei einzelne dendritische Spines über mehrere Wochen wiederholt aufgesucht und in hoher Auflösung aufgezeichnet wurden. Adult-geborene Körnerzellen in A30P α-SYN Mäusen waren durch eine reduzierte Komplexität des Dendritenbaumes und eine erniedrigte Spineplastizität, bedingt durch einen verminderten natürlichen Zugewinn an dendritischen Spines während der kritischen Phase der Nervenzellreifung, gekennzeichnet. Dieses Spinedefizit blieb in ausgereiften und integrierten Körnerzellen bestehen. Funktionell waren die unvollständig gereiften Körnerzelldendriten durch eine signifikant verminderte elektrische Kapazität und eine gesteigerte intrinsische Erregbarkeit und Reaktionsfreudigkeit auf depolarisierende Eingangssignale gekennzeichnet, während der Spineverlust mit einer verminderten Frequenz von erregenden postsynaptischen Miniaturströmen (mEPSCs) korrelierte. Die in dieser Arbeit beschriebenen, durch A30P α-SYN vermittelten, Veränderungen der adult-geborenen Neurone wirken sich folglich störend auf die Verarbeitung von olfaktorischen Inputs aus, und könnten deshalb von pathophysiologischer Relevanz für das Verständnis von Riechstörungen in frühen Stadien des Morbus Parkinson sein. Um diesen Veränderungen therapeutisch entgegenzuwirken, wurde den transgenen Mäusen über mehrere Monate eine Substanz mit anti-aggregativen Eigenschaften verabreicht. Diese zeigte keinen therapeutischen Effekt auf das Überleben und die Spinedichte von adult-geborenen Neuronen in A30P α-SYN Mäusen. Insgesamt liefert diese Arbeit neue, fundamentale Einblicke in die A30P α-SYN-abhängige Regulation der strukturellen Plastizität als ein pathophysiologisches Korrelat für Morbus Parkinson.

Fri, 21 Mar 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16886/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16886/1/Schmidt_Felix.pdf Schmidt, Felix

Der SLE ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, in deren Verlauf es durch einen Toleranzverlust zu einer fälschlichen Antwort des Immunsystems auf körpereigene Strukturen kommt. Das lange Pentraxin PTX3 ist ein inflammatorisches Akut-Phase-Protein und hat zahlreiche Funktionen im angeborenen Immunsystem. Um den Einfluss von PTX3 auf den SLE zu untersuchen, wurden B6lpr Mäuse verwendet, welche unter einem mit dem SLE vergleichbaren milden Autoimmunsyndrom leiden. In diese Mäuse wurde eine Ptx3-Defizienz eingekreuzt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass PTX3 die systemische Autoimmunität entscheidend beeinflusst: Entweder führt PTX3 zu einer Aggravation der Klinik durch seine proinflammatorische Wirkung oder PTX3 hemmt die Krankheitsintensität über seine Steigerung der Phagozytose sowie die Hemmung der Selectin-P vermittelten Leukozyteninfiltration. Überraschenderweise beeinflusste das Fehlen von PTX3 die systemische Autoimmunität in B6lpr Mäusen kaum. So waren die Autoantikörper-produzierenden Plasmazellen sowie die Autoantikörper zwischen beiden Genotypen kaum verändert. Lediglich die Anzahl an „autoreaktiven“ CD4 und CD8 doppelnegativen T-Lymphozyten war in den Ptx3-defizienten B6lpr Mäusen signifikant erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass PTX3 eine rasche Clearance apoptotischer T-Zellen intraperitoneal fördert und dass dies einen entscheidenden Beitrag für den Verlust der Immuntoleranz darstellen könnte. Umgekehrt könnte der Anstieg der „autoreaktiven“ T-Zellen durch die verschlechterte Clearance apoptotischer Zellen bedingt sein. Der Mangel an PTX3 zeigte auf Organ-spezifischer Ebene eine entscheidende Rolle bei der Ausprägung des SLE. Während die Lupusnephritis in den Mäusen unverändert blieb zeigte sich eine signifikant verstärkte Lungenschädigung in den Ptx3 knockout-Tieren. Ursächlich hierfür könnte die Anbindung von PTX3 an Selectin-P sein, durch die eine über dieses Adhäsionsmolekül vermittelte Leukozyteninfiltration an den Ort der Entzündung limitiert wird. Somit stellt PTX3 ein negativer Rückkopplungsmechanismus bei Entzündungen dar, da PTX3 vermehrt bei Inflammation gebildet wird, gleichzeitig aber die Leukozytenrekrutierung limitiert und somit das Ausmaß der entzündlich infiltrativ bedingten Lungenschädigung eindämmt. Defekte des Ptx3-Gens könnten ein genetischer Risikofaktor für die SLE bedingte Ausprägung von Lungenschädigungen des Menschen darstellen und so eine Behandlung mit rekombinanten PTX3 oder anderen PTX3-Agonisten eine mögliche spezifische Behandlungsstrategie darstellen.