Podcasts about zervixkarzinom

Gentherapie ist ein vielversprechender neuer Ansatz für die Tumortherapie. Daher ist die Entwicklung eines effizienten Vektorsystems von großer Bedeutung. Bisher wurden unterschiedliche Serotypen des Adeno-assoziierten Virus (AAV) beschrieben, welche einen erheblichen Unterschied im Tropismus für bestimmte Gewebearten und Zelltypen aufweisen. Daraufhin haben wir systematisch den effizientesten Serotyp unter den AAV Serotypen 1 bis 5 bezüglich der Effektivität des Gentransfers in humanen Tumorzellen untereinander verglichen. Um alle Einflüsse außer denen, die auf das Kapsid zurückzuführen sind, auszuschließen, enthalten alle fünf Serotypen die gleiche Transgen-Kassette, einheitlich flankiert von der ITR (Invertierte terminale Wiederholung = inverted terminal repeat) des AAV-Serotyp 2. AAV2 war der effizienteste Serotyp in einer Reihe klinisch relevanter Tumorzelllinien mit einer Transduktionseffizienz von über 99,5±0,2 % bei nur 1000 genomische Partikeln / Zelle. Transduktionseffizienzen um die 70 % konnte durch den Serotyp 1 in Prostata- und Zervixkarzinom und durch den Serotyp 3 in Prostata-, Mamma-, Kolon- und Zervixkarzinom beim Einsatz von 1000 genomischen Partikeln pro Zelle erzielt werden. AAV4 und AAV5 haben durchgehend schlecht transduziert. Die höchste Transduktionseffizienz unter den humanen Tumorzelllinien betrug für AAV4, 40,6±3,1 % und 25,4±2,2 % für AAV5 beim Zervixkarzinom. Die jüngsten Fortschritte in der AAV-Vektor-Technologie weisen darauf hin, dass AAV- basierte Vektoren für die Tumorgentherapie eingesetzt werden können. Unsere Vergleichsanalysen zeigen, dass AAV2 zwar der am vielversprechenste Kandidat für eine solche Anwendung ist, aber AAV1 und AAV3 auch als gute Alternativen verwendet werden können. Dies ist besonders dann von Bedeutung, wenn eine Anwendung mit AAV2 durch neutralisierende Antikörper verhindert wird. Gao et al. konnten zeigen, dass diese Serotypen trotz des Vorhandensein neutralisierender Antikörper gegen AAV2 zum effizienten Gentransfer befähigt sind. Die Transduktionseffizienz von AAV4 und AAV5 ist generell zu niedrig, was eine effiziente Anwendung in der Tumorgentherapie derzeit unmöglich macht. Bei Untersuchungen einiger muriner Zelllinien stellten wir fest, dass sie sich am besten von AAV1 transduzieren lassen. Um nachzuweisen, ob AAV1 generell murine Zellen besser transduziert als AAV2, müssten weitere Untesuchungen durchgeführt werden. Dies ist für die zukünftige AAV-Forschung von Bedeutung, da eine Bestätigung unserer Beobachtung bedeuten würde, dass die Ergebnisse aus den zahlreichen in-vivo-Experimenten mit Mäusen nicht auf den Menschen übertragbar wären.

Gebärmutterhalskrebs stellt heutzutage weltweit die zweithäufigste Ursache für den Krebstod der Frau dar, in den Entwicklungsländern ist es die häufigste Todesursache durch Krebs [1] [2]. Zervixkarzinom ist in 99,7 % der Fälle mit einer Infektion durch HR-HPV-Typen assoziiert [8], die als wichtigster Faktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms gilt [107]. Exfoliativzytologisches Screening hat die Zervixkarzinom-Mortalität signifikant reduziert. Trotzdem geht immer noch die Mehrzahl der Zervixkarzinomfälle (60%) mit ungenügendem oder fehlendem Screening einher [40]. Gerade die Frauen mit erhöhtem Risiko für Zervixkarzinom, nämlich ältere und Frauen aus sozial niedrigeren Schichten sind seltener in gynäkologischen Praxen anzutreffen und werden unglücklicherweise vom opportunistischen Screening in geringerem Umfang erfasst. So hatte die Mehrzahl der Frauen (50-60%) mit invasivem Zervixkarzinom keinen Pap-Abstrich in den letzten 3 Jahren vor Diagnose [39] [40]. Dabei gibt es viel ungenutztes Potential für das Screening nach Zervixkarzinom. Wenn man nur die Besuche bei Internisten und Hausärzten betrachtet, so waren 70% der Zervixkarzinompatienten wenigstens einmal und 42% drei- oder mehrmals in den letzten 3 Jahren vor der Diagnose in einer Sprechstunde. Lediglich 7% dagegen konsultierten ein- oder mehrmals eine Ambulanz für Gynäkologie und Geburtshilfe [39]. Fehler beim Abstrich oder der Interpretation von zytologischem Material sind häufig und führen zu einer verminderten Sensitivität in Bezug auf Zervixkarzinom und seine Vorstufen [41]. Selbst-Entnahme von zervikovaginalem Material zur HPV-DNA-Analyse hat eine bessere oder zumindest eine dem Pap-Abstrich ebenbürtige Sensitivität [22, 44]. Gegenstand der vorliegenden prospektiven Arbeit ist es, die Anwendbarkeit und Effektivität eines opportunistischen Screenings für Zervixkarzinom basierend auf einem HPV-DNA-Test zu untersuchen. Der Test erfolgte durch Selbstentnahme von HPV-DNA mittels eines Zytobrushes, die Auswertung anhand des Hybrid Capture II. Wir evaluierten die Durchführbarkeit und Effektivität des HPV-Selbst-Abstrichs in einer Ambulanz für Innere Medizin als primäres Screening-Verfahren. 560 Frauen wurden von Krankenschwestern rekrutiert. Alle Teilnehmerinnen waren Besucher der Ambulanzen zweier internistischer Kliniken im Universitätskrankenhaus der LMU München-Großhadern mit den Schwerpunkten Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie. Ausschlusskriterium war eine vorausgegangene Hysterektomie. Die Patientinnen wurden gebeten, einen sterilen Zytobrush ca. 5 cm in die Vagina einzuführen und diesen anschließend in einem Transportröhrchen zu verschließen. Alle telefonisch erreichbaren HR-HPV-positiven Frauen und eine Stichprobe der HR-HPV-negativen Frauen wurden zu einer ausführlichen gynäkologischen Untersuchung in die Frauenpoliklinik des Universitätsklinikums München-Großhadern eingeladen. Der HR-HPV-Nachweis wurde anhand des Hybrid-Capture-System II durchgeführt. An alle teilnehmenden Frauen wurden Fragebögen versandt, um wichtige Angaben zu demographischen und reproduktionsanamnestischen Daten zu erhalten und um die Akzeptanz dieser Untersuchung zu evaluieren. Von 560 in der internistischen Ambulanz angesprochenen Frauen nahmen 435 (78%) an der Studie teil und führten den HPV-Selbst-Test durch. 134 Frauen (31%) wurden positiv für HR-HPV-Typen getestet, 301 (69%) hatten ein HR-HPV-negatives Ergebnis. Die HR-HPV-Prävalenz bei Frauen über 32 bzw. 35 Jahren in unserer Population betrug je 27,3%. Ein Follow-up mit gynäkologischer Untersuchung, Kolposkopie, zytologischem Abstrich und einer bei Verdacht auf CIN unter kolposkopischer Sicht durchgeführten Biopsie war möglich bei 70 (52%) der 134 HPV-positiven Frauen. 52 (17%) der 301 HPV-negativen Frauen dienten als Negativkontrolle und wurden auf dieselbe Art und Weise untersucht wie die HPV-positiven Frauen. Die mittlere Zeitspanne zwischen Selbstuntersuchung bei Rekrutierung und Datum der Nachuntersuchung betrug 5,5 Monate (SA 2,5). Zytologische Befunde  Pap IIID konnten bei 14 (20%) HPV-positiven Frauen gefunden werden. In der HPV-negativen Gruppe (n=50) waren zwei (3,8%) Frauen mit dem zytologischen Befund Pap IIID. In der HPV-positiven Gruppe (n=70) wurden 17 Frauen (24%) mit CIN-positiven Biopsiebefunden entdeckt. In 7 Fällen (10%) wurde HSIL und bei 10 Frauen (14%) LSIL nachgewiesen. In der HPV-negativen Gruppe (n= 50) konnten lediglich zwei (3,8%) durch Biopsien nachgewiesene LSIL entdeckt werden. Beide hatten den zytologischen Befund Pap IIID. Es gab keine HSIL mit HPV-negativem Befund. Die Sensititvität für die Erkennung von CIN 2/3 lag nach Korrektur um den verification bias bei 100%, die Spezifität bei 71,4%, der PPV bei 10% und der NPV bei 100%. Gute Übereinstimmung (kappa=0,71) zeigte sich zwischen dem HPV-Arztabstrich und dem HPV-Eigenabstrich, die im Rahmen der Nachuntersuchung jeweils direkt nacheinander entnommen wurden. Es gab eine mäßige Übereinstimmung (Kappa=0,24) zwischen dem HPV-Befund zu den Zeitpunkten Rekrutierung und Nachuntersuchung. Die Diagnose von CIN 2/3 in der Nachuntersuchung korrelierte signifikant mit der Persistenz von HPV. Es wurde von Persistenz ausgegangen, wenn der HPV-Test zu den beiden Zeitpunkten Rekrutierung und Nachuntersuchung (im Durchschnitt nach 5,5 Monaten; SA 2,5) positiv ausfiel (relatives Risiko: 5,7; 95%-KI: 2,9-11,3; p=0,001). Dies bedeutet, dass Frauen mit CIN 2/3 zu 83% eine Persistenz von HR-HPV vorwiesen. Die Rücklaufrate der Fragebögen bei HPV-positiven Frauen betrug 72,4% (n=97), die der HPV-negativen Frauen 80,4% (n=242). Statistisch signifikante Unterschiede zwischen HPV-positiven und -negativen Frauen wurden gefunden im Hinblick auf Durchschnittsalter (p=0,001), Anzahl der Frauen, die beim ersten Geschlechtsverkehr 16 Jahre oder jünger waren (p=0,029), Alter bei Menarche (p=0,047), positive Krebsanamnese (p=0,085) und Missbrauch von Drogen in der Vergangenheit (p=0,018). Die durchschnittliche Anzahl der Pap-Abstriche innerhalb der letzten 3 Jahre betrug 2.9 (KI 1,5) für alle Frauen. Keine der Frauen unter 35 Jahren und nur 1,9% der Frauen über 35 hielten den Selbstabstrich für schwierig. 97% aller Patienten konnten sich vorstellen, den Selbsttest auch zu Hause durchzuführen. 57% der Frauen wären bereit, für den Selbsttest einen Betrag in Höhe von € 25-75 zu bezahlen. Selbstentnahme von HPV-DNA ist eine einfache, durchführbare und gut akzeptierte Methode für die Erfassung von HR-HPV-Infektion und Zervixkarzinomvorstufen in der internistischen Ambulanz eines tertiären Zentrums.

Neoplasien des Gebärmutterhalses stellen die zweithäufigste Tumorerkrankung der Frau nach Brustkrebs dar, in den Entwicklungsländern ist das Zervixkarzinom sogar der häufigste Tumor. Die Einführung des zytologischen Krebsvorsorgeprogrammes in Deutschland und anderen Ländern hat bis zur Mitte der 80iger Jahre zu einem deutlichen Abnehmen der Inzidenz des Zervixkarzinoms geführt. Da hochgradig onkogene Papillomviren in der Karzinogenese eine zentrale Rolle spielen und zu 99,7 % nachweisbar sind, lassen sich neue Strategien in der Krebsvorsorge erkennen. In dieser Studie wurde „Viroactiv“, ein neuer HPV-Nachweis, der auf monoklonalen Antikörpern basiert, getestet und mit einem etablierten Test verglichen. Die Sensitivität des Viroactiv belief sich im Durchschnitt nur auf 28% und ist daher gegenüber dem HCII-Test mit einer Sensitivität von über 90% nicht konkurrenzfähig. Selbst in der Altersgruppe der reproduktiven Frauen bis 40 Jahre, die verhältnismässig häufig unter aktiven HPV-Infektionen leiden, liefert der Test zu viele falsch negative Ergebnisse