Podcasts about revaskularisation

Die Manifestation der Artherosklerose an den Herzkranzarterien ist die koronare Herzerkrankung (KHK), ein pathologischer Prozess dessen Auswirkungen in Industrieländern die Krankheits- und Todesursachenstatistiken anführen1. Der Myokardinfarkt mit thrombotischem Verschluss einer Koronararterie ist dabei eine der häufigsten Komplikationen. Die zeitnahe Revaskularisation ist die wichtigste therapeutische Maßnahme zur Reduzierung des postischämischen Myokardschadens, wobei auch durch die Reperfusion selbst eine Schädigung der Myozyten und des Endothels stattfindet. Mit Wiedereröffnung der verschlossenen Herzkranzgefäße setzt eine gesteigerte inflammatorische Reaktion ein, begleitet von erhöhter Leukozytenmigration in myokardiales Gewebe. Der Rezeptor der advanced glycation end products (RAGE) wurde in verschiedenen Vorarbeiten im Kontext der myokardialen Ischämie und Reperfusion beschrieben. In dieser Arbeit wurden die postischämische Interaktion von RAGE und Leukozyten und deren funktionelle Relevanz in einem Mausmodell analysiert. Tiere, die defizient für das endotheliale Adhäsionsmolekül ICAM-1 oder für RAGE sind, sowie doppeldefiziente Tiere wurden einer 20-minütigen Okklusion der LAD unterzogen. Nach einer darauf folgenden 15-minütigen Reperfusion wurde die Leukozytenrekrutierung mittels Rhodamin-G6 Infusion fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Außerdem wurde in WT und in ICAM-1/RAGE-defizienten Tieren die linksventrikuläre Funktion nach 45 Minuten myokardialer Ischämie und 24 Stunden Reperfusion mittels invasiver intrakardialer Druckmessung untersucht. In RAGE- oder ICAM-1-defizienten Tieren kam es zu einer gleichwertigen Verminderung der Leukozytenrekrutierung (Abb. 8) im Vergleich zu Wildtyp-Tieren. In ICAM-1/RAGE-/- Tieren kam es zu einer additiven Reduktion. Ebenso zeigten RAGE/ICAM-1-/-Tiere eine verbesserte postischämische LV-Funktion im Vergleich zu WT-Kontrollen. Um zwischen endothelial und leukozytär exprimiertem RAGE zu differenzieren, wurden Knochenmark-Chimären mit WT und ICAM-1/RAGE-/- Tieren generiert. Hierzu wurden Wildtyp-Mäusen nach Bestrahlung Knochenmark von ICAM-1/RAGE-defizienzenten Tieren transplantiert, um Mäuse mit leukozytärer ICAM-1/RAGE-Defizienz zu generieren. Umgekehrt wurde ICAM-1/RAGE-defizienten Tieren Knochenmark von Wildtyp-Tieren transplantiert. Dadurch erhielten wir Mäuse mit ausschließlich auf dem Endothel fehlender ICAM-1/RAGE-Expression. In diesen Knochenmarkschimären konnten wir zeigen, dass das Fehlen des endothelialen RAGE zu einer deutlichen Reduktion der Leukozytenadhäsion führt, das Fehlen von leukozytärem RAGE hingegen kaum zu einer Änderung der Leukozytenadhäsion. Somit konnten wir zeigen, dass nicht das leukozytäre sondern endotheliales RAGE einen redundanten Effekt für die Leukozytenrekrutierung darstellt. Wir konnten nachweisen, dass diese ICAM-1/RAGE-Defizienz zu einer signifikanten Verbesserung der linksventrikulären Funktion führt. Ein möglicher Mechanismus ist die Interaktion zwischen leukozytärem Mac-1 und endothelialem RAGE. Die reduzierte inflammatorische Reaktion ist verantwortlich für die verbesserte linksventrikuläre Funktion und könnte als neuartiger therapeutischer Ansatz von Nutzen sein.

Thu, 20 Jun 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15848/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15848/1/Meierin_Wolfgang.pdf

Die Induktion eines vaskulären Wachstums und Remodelings stellt einen vielversprechenden neuen Therapieansatz für Patienten mit koronarer Herzerkrankung dar. Stickstoffmonoxid (NO) nimmt in der Regulation des Blutflusses, in der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase sowie als second messenger für die Induktion einer Arteriogenese und Angiogenese eine zentrale Rolle ein. Dank des Systems der druckregulierten Retroinfusion steht daneben ein komplikations- und nebenwirkungsarmes Verfahren zur Verfügung, das eine selektive, homogene und effektive Applikation von gefäßbildenden Faktoren im Myokard ermöglicht. In der vorliegenden Arbeit wurde die retrograde Infusion von eNOS S1177D komplementärer DNA (als konstitutiv aktive Mutante) in die anteriore Koronarvene zur Induktion einer therapeutischen Revaskularisation im chronisch ischämischen, hibernierenden Myokard untersucht. Mittels perkutaner Implantation eines präparierten Koronarstents wurde zunächst eine hochgradige Stenose im proximalen LAD-Segment der linken Koronararterie herbeigeführt. Nach sieben Tagen wurde angiographisch ein Restfluss dokumentiert, um eine langsame aber stetige Abnahme der myokardialen Durchblutung bis zur vollständigen Okklusion zu gewährleisten und die Induktion einer myokardialen Hibernation mit reduzierter kontraktiler Funktion ohne schwerwiegende Infarzierung des Gewebes sicherzustellen. Drei Wochen später wurde den Tieren eNOS S1177D cDNA, eNOS S1177D und L-NAME (unspezifischer NO-Inhibitor) oder eGFP cDNA als Scheintransfektion retrograd in die anteriore Koronarvene infundiert (n,=,6 pro Gruppe). Sowohl am Behandlungstag als auch am Tag,49 der Untersuchung (Versuchsende) wurden Parameter der globalen Herzfunktion bestimmt. Zur Analyse der regionalen myokardialen Perfusion dienten fluoreszierende Mikrosphären; die Bestimmung der regionalen Myokardfunktion als subsegmentale Segmentverkürzung gelang mit Hilfe der Sonomikrometrie. Für das Kollateralenwachstum wurden postmortale Angiographien ausgewertet. Darüber hinaus war zur Ermittlung der Expression von eNOS, des regionalen Blutflusses und der Kapillardichte die Entnahme von Gewebeproben aus dem linken Ventrikel erforderlich. In dieser Untersuchung demonstrieren wir, dass die retrograde Applikation von eNOS S1177D cDNA über die Überexpression von eNOS ein NO vermitteltes Gefäßwachstum induziert, welches mit einer gesteigerten myokardialen Perfusion einhergeht und schließlich zu einer verbesserten kontraktilen Funktion im Zielgebiet führt. Die zum Kontrollareal 2,3-fach gesteigerte Expression von eNOS geht dabei über eine gesteigerte Bildung von NO respektive cGMP (117,1,% der RCx-perfundierten Region) neben einer Proliferation von Kapillaren (Angiogenese) insbesondere mit der Bildung von kollateralisierenden Anastomosen (Arteriogenese) einher. Aus diesem vaskulären Wachstum und Remodeling resultiert im Vergleich zur Kontrollgruppe arealabhängig eine bis zu 2,2-fach gesteigerte myokardiale Perfusion, wodurch sich die regionale Herzfunktion (subsegmentale Segmentverkürzung) bei erhöhtem Sauerstoffbedarf von 7.% auf 41,% (Herzfrequenz von 120 Schägen pro Minute) respektive 33,% (Herzfrequenz von 140 Schlägen pro Minute) des normoxischen Myokards regeneriert.

Thu, 13 Jan 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12555/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12555/1/Mendl_Nadine.pdf Mendl, Nadine

Ziel dieser Arbeit war es, mit dem ventrikulo-koronararteriellen Bypass (VCAB) in Form eines membranbeschichteten Stents (VSTENT) eine neue Möglichkeit der myokardialen Revaskularisierung im präklinischen Modell zu untersuchen. Nach medianer Sternotomie und Freipräparieren der Koronararterie aus dem epikardialen Fettgewebe wurde bei insgesamt 20 Hausschweinen ein mit einer PTFE-Membran versehener VSTENT zwischen dem linken Ventrikel und dem Ramus interventricularis anterior der linken Koronararterie (RIVA oder LAD) transmyokardial eingesetzt. Der Blutfluss in der distalen LAD, die regionale Myokardfunktion und der intrakoronare Druck wurden bei verschiedenen proximalen Stenosegraden (75-99% Stenose) und bei Komplettokklusion der proximalen LAD unter Ruhebedingungen sowie unter Testung der funktionellen Reserve (rechts-atriales Pacing 90-130/min) gemessen. Vor Implantation des VSTENT führte die Induktion einer hochgradigen Stenose in der proximalen LAD zu einer deutlichen Abnahme des Blutflusses und der regionalen Myokardfunktion, mit einer weiteren Verminderung von Fluss und Funktion unter rechts-atrialem Pacing. Unmittelbar nach Implantation des VSTENT konnte in der distalen LAD das typische Flussmuster mit einem vorwiegend systolischen Einstrom in die Koronararterie und einem leichten diastolischen Rückfluss in den linken Ventrikel beobachtet werden. Verglichen mit dem Zustand vor Implantation des VSTENT konnte eine signifikante Zunahme des Blutflusses bei einer proximalen hochgradigen Koronarstenose und einer Komplettokklusion der LAD beobachtet werden. Die Verbesserung des Blutflusses ging einher mit einer signifikanten Zunahme der kontraktilen Myokardfunktion. Nach drei Stunden Komplettokklusion der proximalen LAD konnte der VSTENT 73% des Ausgangsblutflusses der nativen LAD erhalten, bei homogener Verteilung des regionalen myokardialen Blutflusses (fluoreszierende Mikrosphären). Die zeitgleich bestimmte regionale Myokardfunktion (Sonomikrometrie) im LAD-Gebiet betrug bei ausschließlicher Perfusion über den VSTENT im Mittel 71% des Ausgangswertes. Der Erhalt des Blutflusses und der regionalen Myokardfunktion war abhängig von der Position des VSTENT und signifikant besser bei Präsenz eines „Klappenmechanismus“, der den diastolischen Rückfluss in den linken Ventrikel vermindert. Unter Testung der funktionellen Reserve konnte bei Tieren mit Klappenmechanismus im ventrikulo-koronararteriellen Bypass eine signifikant höhere Zunahme des Blutflusses in der Koronararterie verzeichnet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Stent-basierter ventrikulo-koronararterieller Bypass akut bei einer proximalen Koronarstenose bzw. Komplettokklusion, den Blutfluss in der Koronararterie und die kontraktile Myokardfunktion unter Ruhebedingungen und unter Bedingungen mit gesteigertem Sauerstoffbedarf aufrecht erhalten kann. Der chirurgische Einsatz des VSTENT könnte somit eine Alternative für die myokardiale Revaskularisation darstellen.

Der Einsatz der extrakorporalen Zirkulation bei koronarchirurgischen Eingriffen führt durch den Kontakt des Patientenbluts mit der Fremdoberfläche des Perfusionssystems zu einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS). Inflammatorische Mediatoren, wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interleukin-10 (IL-10), P-Selektin und Stickstoffmonoxid (NO) treten nach kardiopulmonalem Bypass in erhöhten Konzentrationen im Plasma auf. Abhängig vom Schweregrad der durch die extrakorporale Zirkulation ausgelösten systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) kann diese bei dem Patienten zu der Ausbildung von Funktionsstörungen verschiedener Organsysteme bis hin zum Multiorganversagen führen. Die Beschichtung der inneren Oberfläche der in der Herzchirurgie verwendeten Perfusionssysteme mit Phosphorylcholin (PC) imitiert die Eigenschaften der physiologischen Zellmembran und reduziert die Aktivierung zellulärer und humoraler Bestandteile des Bluts. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer prospektiv randomisierten Studie untersucht, ob durch die Beschichtung der inneren Oberfläche des Perfusionssystems mit PC eine reduzierte systemische inflammatorische Reaktion und somit verbesserte Biokompatibilität für den Patienten erreicht werden kann. Hierzu wurden Patienten zur koronarchirurgischen Revaskularisation am kardiopulmonalen Bypass prospektiv in die Studie eingeschlossen und in 2 Gruppen randomisiert. In der einen Gruppe wurde ein mit PC-beschichtetes Perfusionssystem verwendet (PC-Gruppe), während in der Kontrollgruppe ein herkömmliches unbeschichtetes System zum Einsatz kam. In beiden Patientengruppen wurden perioperativ die Plasmakonzentrationen von TNF-α, IL-10 und P-Selektin mittels „Enzyme-Linked Immunosorbent Assay” (ELISA) gemessen. Die Plasmakonzentrationen von Nitrat/Nitrit (NOx) wurden mit Hilfe der Griess-Reaktion bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von TNF-α und P-Selektin waren bei Patienten bei denen ein unbeschichtetes System verwendet wurde signifikant höher im Vergleich zu den Patienten bei denen ein PC-beschichtetes System verwendet wurde. In der Kontrollgruppe wurde postoperativ ein Anstieg der IL-10 Plasmakonzentration gemessen, während die Interleukin-10 Konzentration in der PC-Gruppe unverändert blieb. Am ersten postoperativen Tag war die Konzentration von Plasma NOx in der PC-beschichteten Gruppe signifikant erhöht, während sich keine Änderungen der NOx Plasmakonzentration in der Kontrollgruppe feststellen ließen. Im Hinblick auf die prä-und postoperativen klinischen Daten ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der PC-Gruppe und der Kontrollgruppe. Die hier gewonnen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Beschichtung des Perfusionssystems mit Phosphorylcholin die Biokompatibilität erhöht und zu einer Reduktion der postoperativen systemischen inflammatorischen Reaktion bei Patienten zur koronarchirurgischen Revaskularisierung am kardiopulmonalen Bypass führt.

In dieser Fall-Kontroll-Studie wurden präoperative, intra- und postoperative Risikofaktoren sowie Langzeitergebnisse bei Patienten, die sich nach fehlgeschlagener PTCA einer notfallmäßigen aorto-koronaren Bypassoperation (ACB) unterziehen mussten, untersucht. Zur Beurteilung des Mortalitätsrisikos und des Langzeitverlaufs nach notfallmäßiger Bypassoperation diente ein im selben Zeitraum operiertes elektives Vergleichskollektiv mit einem vergleichbaren Risikoprofil. Ein weiterer Aspekt dieser Untersuchung galt der Einschätzung einer erhöhten perioperativen Myokardinfarktinzidenz in der Notfallgruppe. Darüber hinaus wurde untersucht, ob die Verwendung der A. mammaria interna (IMA) die operativen und mittelfristigen Ergebnisse bei den notfallmäßigen ACB-Operationen nach fehlgeschlagener PTCA beeinflusst. Der Gebrauch der IMA wird in der elektiven aorto-koronaren Bypassoperation wegen der vorteilhaften Langzeitergebnisse empfohlen. Bei notfallmäßiger ACB bevorzugen jedoch viele Operateure die Revaskularisation vor allem mit venösen Grafts, da die Operationszeiten kürzer und die initialen Flussraten höher sind. Von Januar 1990 bis März 1993 wurde bei 56 Patienten aus 7 kardiologischen Zentren 1h bis 114 h (durchschnittlich 7,5h) nach fehlgeschlagener PTCA eine notfallmäßige ACB durchgeführt. Diese Patienten wurden auf bestimmte Risikofaktoren und auf Kriterien einer anatomisch ungünstigen Stenose für eine PTCA hin untersucht. Als Kriterien für die Beurteilung einer ungünstigen Stenose galten: langstreckige Stenosen, Verschluss eines anderen Hauptgefäßes, Tandemstenosen, exzentrische Stenosen, Stenosen in oder an einer Gefäßkrümmung/Gefäßaufzweigung und distal gelegene Stenosen. 23,2% der Patienten wiesen ein Kriterium, 41,1% zwei, 8,9% drei und 3,6% vier Kriterien auf. Bei nur 13 Patienten (23,2%) wurden die Stenosen als ideal für eine PTCA eingestuft. Alle Patienten unterzogen sich 14,6 +/- 8,2 Monate post operationem einer echokardiographischen und anamnestischen Nachuntersuchung. Das operative Mortalitätsrisiko nach fehlgeschlagener PTCA war gegenüber den elektiven ACBs signifikant erhöht (10,7% vs. 1,8%; p