Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 08/19

Thu, 31 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8886/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8886/1/Greiner_Dorothea_E.pdf Greiner, Dorothea ddc:600, ddc:61

Ziel der vorliegenden tierexperimentellen Studie an narkotisierten neugeborenen Hausschweinen war die in vivo Validierung eines neuen technischen Konzepts zur Pulsoxymetrie im niedrigen Sauerstoffsättigungsbereich. Bei dem neuen Reflexions-Pulsoxymeter (REOX) erlauben zwei Sensoren-Paare aus Licht emittierender Diode und Photodiode in Kombination mit einem neuen Berechnungsverfahren die Bestimmung der Lichtabschwächung durch das Gewebe, die für die zunehmende Ungenauigkeit der Pulsoxymetrie im Bereich unterhalb von 70% Sauerstoffsättigung mit verantwortlich gemacht wird. Es wurden 17 neugeborene gesunde Hausschweine in Allgemeinanästhesie mit einem hypoxischen Gasgemisch aus Raumluft und Stickstoff beatmet und so die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) schrittweise von 21% bis auf 1,25% reduziert. In jeder Absättigungsstufe wurden die Messwerte des neuen Sensors simultan mit denen eines Standard- Pulsoxymeters und der Near infrared spectroscopy (NIRS) registriert. Als Referenz wurde bei jeder Messung eine Blutprobe aus der Arteria femoralis entnommen. Die Lichtabschwächung konnte mit dem neuen Verfahren berechnet werden und unterschied sich signifikant an unterschiedlichen Applikationsorten. Im Vergleich mit der Standard-Pulsoxymetrie zeigte sich eine deutliche Verbesserung der Messgenauigkeit mit der Reflexionspulsoxymetrie (REOX). Die vorliegende Studie zeigt ebenfalls, dass bereits der experimentelle Aufbau des neuen Pulsoxymetriesensors (REOX) bei der Bestimmung der arteriellen Sauerstoffsättigung der Bestimmung des Anteils oxygenierten Hämoglobins im Gewebe durch die near infrared spectroscopy (NIRO-300) überlegen ist.

Thu, 31 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8895/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8895/1/Keydel_Jochen.pdf Keydel, Jochen

Thu, 31 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8900/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8900/1/Vogel_Florian.pdf Vogel, Florian ddc:600, ddc:610, Medizinische Fak

Thu, 31 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8927/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8927/1/Winkler_Christiane.pdf Winkler, Christiane ddc:600,

Im Rahmen dieser Dissertation wurde der potentielle Einfluss des endothelialen hyperpolarisierenden Faktors (EDHF) auf Thrombozyten untersucht und geprüft, ob die EDHF Wirkungen durch eine (oder mehrere) Epoxyeicosatriensäuren (Produkte der endothelialen CYP450 Monooxygenase) ausgelöst sein könnten. EDHF wurde bisher hauptsächlich, neben NO und Prostazyklin, als dritter funktionell bedeutender vom Endothel gebildeter vasodilatierender Faktor charakterisiert. Für NO und Prostazyklin ist vielfach eine Freisetzung in das Gefäßlumen und damit neben der lokalen dilatierenden Wirkung auch eine Beeinflussung zirkulierender Blutbestandteile, wie Thrombozyten beschrieben. Beide können die thrombozytäre Aktivierung und Aggregation effektiv hemmen und dadurch gefäßprotektive Wirkungen ausüben. Ob EDHF ebenfalls Blutbestandteile wie Thrombozyten beein-flussen kann, war die Hauptfragestellung dieser Arbeit. Wir konnten erstmals im Bioassay zeigen, dass kultivierte menschliche Endothelzellen (HUVEC) nach entsprechender Stimulation einen EDHF freisetzen, der Thrombozyten hyperpolarisiert. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass dieser Faktor die thrombozytäre Adhäsion an Endothelzellen sowie die thrombozytäre Aktivierung (P-Selektin Expression) hemmte. Diese Effekte waren - analog zu den hyper-polarisierenden Effekten - vermittelt durch Aktivierung von Calcium aktivierbaren Kalium-Kanälen (KCa-Kanäle) mit großer (BKCa) und mittlerer (IKCa) Leitfähigkeit, nicht jedoch von denen mit geringerer (SKCa) Leitfähigkeit. Die beobachteten Hemmeffekte waren durch die EDHF Wirkungen auf das thrombozytäre Membranpotential erklärbar, ein zusätzlicher ergänzender membranpotentialunabhängiger Effekt konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden. Der in unserem Bioassay nachweisbare EDHF zeigte ähnliche Eigenschaften wie exogen verabreichte Epoxyeicosatriensäuren (EETs) - Produkte, die durch die Cytochrom P450 2C8/9 Oxidase im Endothel aus Arachidonsäure gebildet werden. Erhärtet wurden diese Befunde durch eine CYP2C9 stabil überexprimierende Zellinie mit endothelialen Eigenschaften, welche verschiedene EETs in physiologischen Konzen-trationen freisetzte und deren Überstand ähnliche hyperpolarisierende und antiadhäsive Effekte auf Thrombozyten wie der EDHF hatte. EDHF stellte somit unter unseren experimentellen Bedingungen eine Epoxyeicosa-triensäure (oder eine Mischung verschiedener EETs) dar. Bei vielen Herz-Kreislauf Erkrankungen spielen thrombozytäre Aktivierung und Adhäsion eine wichtige Rolle. Insbesondere beim akuten Herzinfarkt, der Haupttodesursache in westlichen Industrieländern, kommt es in patho-physiologisch, z.B. durch Atherosklerose, vorgeschädigten Gefäßen, aufgrund einer arteriellen Thrombusbildung zum kompletten Gefäß-verschluss mit Myokardischämie. Daher könnte EDHF bzw. EET - infolge seiner thrombozytenhyperpolarisierenden und antiadhäsiven Effekte - von großer Bedeutung sein, vor allem, wenn er durch Risikofaktoren wie freie Sauerstoffradikale und Hyperlipidämie weniger stark beeinflusst würde als NO. Die Daten dieser Dissertation könnten somit zukünftiger Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen sowie Basis für die Entwicklung potentiell gefäßprotektiver Medikamente zur effektiveren Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen.

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Evaluation der Therapieergebnisse nach ESWT bei Patienten mit erworbener IPP. Im Gegensatz zu bisher publizierten Studien wurde insbesondere die im Rahmen der Erkrankung auftretenden psychosozialen Beeinträchtigungen des Patienten und seiner Partnerin, die Auswirkungen der Erkrankung auf die partnerschaftliche Beziehung sowie eine mögliche Beeinflussung dieser Effekte durch die ESWT untersucht. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Anwendung der Stoßwellentherapie bei IPP zu einer signifikanten Reduktion der Schmerzintensität führt und dadurch die psychische Beeinträchtigung der Patienten verringert werden kann. Diese Beobachtung geht mit einer signifikanten Steigerung der Geschlechtsverkehrsfrequenz einher und bewirkte eine messbare Verbesserung der partnerschaftlichen Beziehungsqualität. Hingegen zeigte sich keine signifikante Beeinflussung von Plaquegröße, Deviation und erektiler Funktion durch die ESWT. Diese Beobachtungen entsprechen der aktuellen Studienlage. Die IPP stellt in der männlichen Bevölkerung eine seltene Erkrankung dar. Ebenso wie zahlreiche publizierte Studien weist auch das dieser Arbeit zugrunde liegende Patientenkollektiv eine geringe Fallzahl auf, welche die Aussagekraft der Ergebnisse einschränkt. Darüber hinaus befanden sich viele der untersuchten Patienten zum Behandlungszeitpunkt in einer relativ späten Erkrankungsphase. Die beobachtete Schmerzreduktion könnte daher auch durch den natürlichen Krankheitsverlauf der IPP bedingt sein. Weiterhin konnte aufgrund des retrospektiven Studiendesigns keine Vergleichsgruppe zur Beurteilung hinzugezogen werden. Eine definitive Effektzuschreibung zur ESWT ist daher nicht sicher möglich. Zusammenfassend lässt sich jedoch sagen, dass die ESWT eine minimalinvasive, nebenwirkungsarme und kostengünstige Methode zur Behandlung der IPP darstellt. Auf der Basis einer effektiven Schmerzreduktion gelingt durch ihren Einsatz die signifikante Verbesserung der psychosozialen Situation von Patient und Partnerin.

Kognitive Beeinträchtigungen gehören zu den Kernsymptomen der Schizophrenie. Es zeigte sich, dass entsprechende Defizite bei der Mehrzahl der Patienten auftreten bzw. die Fähigkeiten der untersuchten Patienten im Vergleich zum prämorbiden Niveau abgenommen haben, auch wenn die Leistungen formal noch im Normbereich liegen. Neben Beeinträchtigungen bei Gedächtnisleistungen und im Bereich der exekutiven Fähigkeiten werden vor allem Aufmerksamkeitsprobleme und hier vor allem im Bereich der Daueraufmerksamkeit beschrieben. Zu der am häufigsten verwendeten Aufgabe zur Erfassung von Aufmerksamkeitsfunktionen und ihrer neurobiologischen Korrelate gehört das sogenannte oddball-Paradigma, bei dem Reaktionen auf seltene, verhaltensrelevante Reize von Bedeutung sind. Elektrophysiologisch zeigt sich dabei ein parieto-zentral betontes positives Potential nach ca. 300 ms [P300/P3]. Funktionell-bildgebende Studien mit diesem Experiment ergaben, dass bei Gesunden eine Vielzahl unterschiedlicher Strukturen an der Bearbeitung dieser Aufgaben beteiligt sind, u.a. mediale und lateral frontale Bereiche, die temporo-parietale Junktion sowie Bereiche der Basalganglien. Bei schizophrenen Patienten zeigte sich eine Reduktion der Amplitude der P300 und teilweise auch eine im Vergleich zu Gesunden verlängerte Latenz. Insgesamt gehören Befunde zu P3-Veränderungen zu den robustesten biologischen Befunden im Bereich der Schizophrenie. In einer funktionellen MRT Studie zeigte sich bei Patienten eine im Vergleich zu Gesunden reduzierte BOLD-Aktivität, die relativ unspezifisch alle mit der Aufgabe assoziierten Hirnregionen zu betreffen schien. Ziel der vorliegenden Studie war es, neurobiologische Korrelate defizitärer Aufmerksamkeitsfunktionen von schizophrenen Patienten zu untersuchen und den Einfluss der Psychopathologie bzw. der Medikation und Motivation auf die Hirnfunktionen zu bestimmen. Dafür wurden bei 14 schizophrenen Patienten und 14 alters- und geschlechts-gematchten Kontrollpersonen während der Bearbeitung eines oddball-Paradigmas parallel Verhaltensdaten, ereigniskorrelierte Potentiale und hämodynamische Reaktionen erfasst. Die Daten wurden in Bezug gesetzt zur aktuellen Medikation, subjektiven und objektiven Parametern der Motivation und der Ausprägung der Positiv- bzw. Negativsymptomatik der Patienten. Wie erwartet ergab die Analyse der behavioralen Daten verlangsamte Reaktionen und eine erhöhte Fehlerquote bei Patienten im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Darüber hinaus erwies sich die Höhe der P3 Amplitude bei schizophrenen Patienten als reduziert bei unbeeinträchtigter Latenz. Gesunde Probanden mit besonders kurzen Reaktionszeiten hatten die höchsten evozierten Potentiale (EPs); bei Patienten war der Zusammenhang weniger deutlich. Bei den funktionellen Aufnahmen der Gesunden zeigte sich vor allem eine Beteiligung medialer Areale, u.a. des supplementär-motorischen Cortex, des anterioren Cingulums und des Precuneus. Daneben fanden sich Durchblutungsänderungen in der Inselregion, im Bereich der temporo-parietalen Junktion sowie im Bereich von Thalamus und Putamen. Bei Patienten waren die Reaktionen insgesamt geringer ausgeprägt. Sowohl die Ausprägung der paranoid-halluzinatorischen Symptome als auch die apathische Symptomatik korrelierten mit den Blutflussreaktionen links-parietal, medial-frontal und der Basalganglien (links > rechts). Lateral frontale und temporale BOLD-Reaktionen standen hingegen spezifisch mit der paranoid-halluzinatorischen Symptomatik in Zusammenhang. Darüber hinaus zeigte sich bei Patienten ein Zusammenhang zwischen der Güte der Aufgabenbearbeitung und Blutflussveränderungen im Gyrus frontalis medius und im ACC: Patienten mit erhöhten Reaktionen in diesen Bereich machten weniger Fehler als andere mit niedrigen Reaktionen in diesem Bereich. Die Ergebnisse (Reaktionszeiten, Fehlerraten, EPs, fMRT) wurden nicht bedeutsam durch die Art der Medikation beeinflusst. Es zeigten sich auch keine Hinweise darauf, dass die verminderten neurobiologischen Reaktionen durch Motivationsprobleme der Patienten verursacht wurden. Auffallend war allerdings, dass bei Gesunden das Ausmaß der subjektiv in die Aufgabe investierte Mühe assoziiert war mit der Ausprägung elektrophysiologischer und hämodynamischer Reaktionen; dieser Zusammenhang fehlte bei den Patienten. Insgesamt handelt es sich um die erste Studie, bei welcher bei schizophrenen Patienten evozierte Potentiale im Magnetresonanztomographen erhoben wurden. Die Durchführbarkeit einer entsprechenden Untersuchung bei psychiatrischen Patienten konnte mit der vorliegenden Studie demonstriert werden. Die Ergebnisse zeigten für Patienten die erwarteten Defizite im Bereich der Aufmerksamkeit und im Vergleich zu Gesunden geringer ausgeprägte neurobiologische Reaktionen, die sich teilweise mit der spezifischen Symptomatik (Positiv- bzw. Negativsymptomatik) in Zusammenhang bringen ließen. Die Art der Medikation schien die Ergebnisse nicht zu beeinflussen. Die Defizite scheinen auch nicht maßgeblich Folge von Motivationsdefiziten zu sein. Allerdings könnte ein indirekter Zusammenhang zur Motivation vorliegen: möglicherweise sind Patienten weniger als Gesunde in der Lage, das eigene Verhalten durch motivationale Prozesse zu beeinflussen. Alternativ könnte auch die Beurteilung der subjektiven Motivation bei schizophrenen Patienten defizitär sein. Beides könnte den geringen Zusammenhang zwischen subjektivem Urteil und tatsächlicher Güte der Leistung erklären. Bei Patienten gab es darüber hinaus Hinweise für einen Zusammenhang zwischen der ACC-Funktion und kognitiven Leistungen. Insbesondere in Anbetracht der Chance elektrophysiologische und funktionell-bildgebende Informationen in der Zukunft auch direkt mit einander in Bezug zu setzen, bietet die simultane Erfassung von EEG und funktionellem MRT auch im psychiatrischen Kontext eine gute Möglichkeit zustandsabhängiges Verhalten zu untersuchen und neue Erkenntnisse über die räumliche und zeitliche Integration von Hirnprozessen zu gewinnen.

Tue, 29 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8936/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8936/1/Dittmann_Sandra.pdf Dittmann, Sandra ddc:600, ddc:610,

Thu, 24 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8896/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8896/1/Winkler_Claudia.pdf Winkler, Claudia

Thu, 24 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8908/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8908/1/Toman_Andrea.pdf Toman, Andrea ddc:600, ddc:610, Medizinische Faku

Thu, 24 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8921/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8921/1/Schuett_Kosara_Carola.pdf Schütt, Kosara Carola ddc:600, ddc:61

Thu, 24 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9039/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9039/1/Osman_Erol.pdf Osman, Erol ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 24 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9064/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9064/1/Grobholz_Katharina.pdf Grobholz, Katharina

Das Handekzem ist ein sehr häufiges und weit verbreitetes Krankheitsbild. Vermutlich wurde es zum ersten mal im neunzehnten Jahrhundert beschrieben. Die sozioökonomischen Auswirkungen sind enorm, was sich vor allem mit der hohen Inzidenz und Prävalenz des Handekzems in der Bevölkerung begründet. Die unterschiedliche Schwere der Symptome hat auch gewaltige Auswirkungen auf die Lebensqualität des Patienten. Das Ziel dieser Doktorarbeit ist es, einen umfassenden und kritischen Überblick der gegenwärtigen Literatur und wissenschaftlichen Studien zur Epidemiologie, Pathogenese, Klassifizierung und Behandlung des chronischen Handekzems zu verschaffen. Zu diesem Zweck wurden elektronische Datenbanken nach wissenschaftlichen Studien und Berichten zum chronischen Handekzem durchsucht. Diese Suche ergab 16 unterschiedliche Behandlungsmethoden, die in 53 wissenschaftlichen Studien der letzten 40 Jahre erwähnt wurden. Die sorgfältige Auswertung dieser Studien ergibt, dass nur 8 der 53 Studien die Kriterien für doppelblinde randomisierte klinische Studien erfüllen. Fünf dieser erwähnten Studien benützen im Halbseitenversuch eine Hand des Patienten zur Intervention, während die andere als Kontrolle genutzt wird. Daher wurden insgesamt nur drei klinische Studien gefunden, die eine überschaubare Methodik zur Randomisierung der Patienten, doppelblinde Patienten und Versuchsleiter und separate Kontrollgruppen aufweisen können. Dies bedeutet, dass Daten einer Population von nur 1392 Patienten aus drei wissenschaftlichen Studien als Grundlage für die Behandlung dieses weit verbreiteten Krankheitsbildes angewendet werden können. Ferner werden die Unzulänglichkeiten der Studien diskutiert und Empfehlungen gemacht, um diese in Zukunft zu vermeiden. Zusätzlich wurden Patientendaten von 107 Patienten mit refraktärem Handekzem, die mit Creme-PUVA-Photochemotherapie in der Lichttherapie-Abteilung in der Hautklinik der Heinrich Heine Universität in Düsseldorf behandelt wurden, gesammelt und ausgewertet. Diese Daten wurden schliesslich als Studie bei einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift eingereicht. Vollständiger oder teilweiser Rückgang des Handekzems wurde bei 78% der behandelten Patienten bemerkt. Die Therapie bewies sich als wirkungsvoller an Patienten mit hyperkeratotisch-rhagadiformem (85%) und dyshidrotischem (81.1%) Handekzem als bei Patienten, die unter dem atopischen (66.67%) oder Kontaktekzem (20%) litten. Vollständiger oder teilweiser Rückgang des Handekzems wurde bei 83% der männlichen und bei 72.7% der weiblichen Patienten bemerkt. Zwei der Patienten klagten über Hautrötungen als Nebeneffekt der Bestrahlungstherapie. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von Creme-PUVA-Photochemotherapie als wirksame Behandlungsmethode von chronischem Handekzem. Dies gilt insbesondere für das günstige Sicherheitsprofil in Bezug auf kurz- und langfristige Nebenwirkungen. Abschliessend wird ein Vorschlag für einen Behandlungs-Algorithmus für das chronische Handekzem diskutiert. Hierfür werden die behandelten Studien als Grundlage genutzt. Die Bedeutung der regelmässigen Anwendung von Emollients und Kortikosteroiden sollte betont werden. Der nächste Schritt in der Behandlung sollte UV Bestrahlungstherapie oder Alitretinoin sein. Cyclosporine bieten sich als weiterer Schritt an, wobei Röntgenbestrahlung nur für behandlungsrefraktäre Fälle angewendet werden sollte.

Thu, 24 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9896/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9896/1/Neitzel_Ruediger.pdf Neitzel, Rüdiger ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Bei der Tumorangiogenese ist die Balance zwischen den pro- und antiangiogenen Faktoren zu Gunsten der proangiogenen Faktoren hin verschoben. Therapeutisch lässt sich die Tumorangiogenese durch eine Hemmung proangiogener Faktoren wie VEGF auch im klinischen Setting wirksam beeinflussen. In präklinischen Modellen ließ sich zeigen, dass auch durch Gabe von physiologisch vorkommenden antiangiogenen Faktoren wie Endostatin und Angiostatin das Wachstum experimenteller Tumoren signifikant gehemmt werden konnte. Angiostatin besteht aus den ersten Kringel-Domänen des Plasminogens und wird bei einer Reihe von physiologischen Prozessen im Körper durch proteolytische Spaltung freigesetzt. Es inhibiert primäres und metastatisches Tumorwachstum durch Hemmung der Tumorneoangiogenese. Da diese löslichen Faktoren eine sehr kurze Halbwertszeit aufweisen, ist eine Gabe als Protein wenig erfolgversprechend und erste klinische Daten zur Applikation von Endostatin als Protein in klinischen Studien waren enttäuschend. Ein effizienter alternativer Applikationsweg für diese Faktoren stellt zweifellos eine gentherapeutisch vermittelte systemische Überexpression dar, wie sie beispielsweise bei Gerinnungsfaktoren bereits in ersten klinischen Studien angewendet worden ist. Sowohl die Leber als auch die Muskulatur können dabei als Orte der Überexpression nach Gentransfer genutzt werden. Der Wahl und Optimierung des Vektorsystems kommt bei einer solchen Strategie ein zentraler Stellenwert zu. In der hier vorgelegten Arbeit wurde ein Vektorsystem basierend auf Adeno-assoziierten Viren (AAV) für die antiangiogene Gentherapie entwickelt und optimiert. Konventionelle AAV-Vektoren basieren auf einem einzelsträngigen DNA Genom, welches von infizierten Zellen zuerst in ein doppelsträngiges Genom umgewandelt werden muss, um eine Genexpression zu ermöglichen. Dieser Schritt ist limitierend auf dem Weg zur Transgenexpression. In dieser Arbeit wurde ein sogennanter „self compementary“ AAV-Vektor (scAAV) hergestellt und charakterisiert, der in der Zielzelle primär eine doppelsträngige DNA zur Verfügung stellt. Die Strategie beruhte dabei auf Daten der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. J. Samulski, Capel Hill, USA. Es wurde auf dieser Basis ein AAV-Konstrukt zur Expression des Green-Fluorescent Protein (GFP) als Markergen und ein weiteres Konstrukt zur Expression von Angiostatin kloniert und in einem AAV-Serotyp 2 verpackt. Das scAAV-Vektorsystem zeigte in vitro eine um eine log-Stufe stärkere Genexpression (GFP) als konventionelle AAV-Vektoren. Damit wurden die Daten der amerikanischen Arbeitsgruppe bestätigt. In funktionellen in-vitro-Experimenten zeigten sich die scAAV/Angiostatin-Vektoren den konventionellen AAV/Angiostatin-Vektoren signifikant überlegen bei der Hemmung der Proliferation von Endothelzellen. In der Zusammenfassung konnte im Rahmen dieser Arbeit der Grundstein gelegt werden für die Anwendung von scAAV zur Expression von Angiostatin im Rahmen der Gentherapie von Tumoren.

Das Mantelzelllymphom (MCL) ist eine neoplastische Erkrankung des blutbildenden Systems, die durch die ektopische Expression des Zellzyklus-regulierenden Proteins Cyclin D1 charakterisiert ist und im Regelfall durch eine chromosomale Translokation t(11;14)(q13;q32) ausgelöst wird. Trotz stetiger Verbesserungen der Behandlungsmethoden, insbesondere der Optimierung der Kombinationstherapie und dem Einsatz der Anti-CD20-Antikörpertherapie- konnte bislang jedoch keine wesentliche Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden. Die Untersuchung der Wirksamkeit und der Wirkmechanismen neuer, molekular ausgerichteter Therapieformen hat daher bei dieser Erkrankung besonders große Bedeutung. Zu diesem Zweck wurde ein 2D-PAGE-basiertes Verfahren zur Analyse der zellulären Proteinspiegel etabliert und durch die Charakterisierung der Unterschiede zwischen zwei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)-Subtypen (MCL und FL) auf Proteomebene validiert. Im Verlauf dieser Tests wurde darüber hinaus die Aussagekraft der 2D-PAGE-Analyse durch die Verwendung von „Proben-Pools“ verbessert, wodurch die Detektion zufallsbedingter molekularer „Bystander“-Aberrationen unterdrückt und ein repräsentativer molekularer Phänotyp charakterisiert werden konnte. Die Zahl solcher unspezifischen Proteinpunkte, die nur in einzelnen Zelllinien des Probenkollektivs nachgewiesen wurden, konnten in den „Proben-Pools“ um >66% gesenkt werden. Im Vergleich der zellulären Proteinspiegel der beiden NHL-Subtypen wiesen 175 von insgesamt 1350 Punkte auf den 2D-PAGE-Gelen Subtyp-spezifisch unterschiedliche Proteinspiegel auf, von denen 38 Punkte durch Massenspektrometrie (MS) identifiziert wurden. Die identifizierten Kandidatenproteine können grob 7 funktionellen Gruppen (Apoptose / Zelltod, Reparaturmechanismen, Zellzyklus und Proliferation, Regulation der Transkription, grundlegende zelluläre Funktionen, Tumor-Antigene, unbekannte Proteinfunktion / hypothetische Proteine)zugeordnet werden und interagieren vorwiegend in einem Netzwerk um den Tumorsuppressor p53. Das Verfahren der 2D-PAGE-Analyse mit massenspektrometrischer (MS) Proteinidentifizierung wurde anschließend benutzt, um die molekulare Wirkung des Proteasomen-Inhibitors Bortezomib auf MCL (Zelllinien und primäre Patientenzellen) zu analysieren. Dazu wurden 5 MCL-Zelllinien (Granta519, HBL-2, Jeko-1, NCEB-1 und Rec-1) einer Bortezomib-Konzentration von 25nM ausgesetzt und die Veränderungen der zellulären Proteinspiegel nach 1h und 4h mit denen von unbehandelten Zellen verglichen. In dieser Analyse waren die Proteinspiegel von 148 der insgesamt 1013 in allen MCL-Zelllinien nachweisbaren Proteinpunkten nach Bortezomib signifikant verändert. Durch MS konnten 38 der 41 reproduzierbar nachweisbaren Proteinpunkte identifiziert werden, wobei 20 ausschließlich in Bortezomib-sensitiven Zelllinien veränderte Spiegel aufwiesen. Eine Western Blot-Analyse von 17 der 38 identifizierten Proteine bestätigte in 76% die in 2D-PAGE-Gelen beobachteten Veränderungen der Proteinspiegel. Alle Zelllinien zeigten veränderte Spiegel von verschiedenen Hitzeschockproteinen (HSPA9, HSP7C, HSPA5, HSPD1), während Zelllinien die auf eine Behandlung mit Bortezomib ansprachen, auch veränderte Proteinspiegel bei Parametern des Energiestoff-wechsels (ATP5B, AK5, TPI1, ENO2, ENO3, ALDOC, GAPDH), der RNA- und Transkriptionsregulation (HNRPL, SFRS12) und der Zellteilung (NEBL, ACTB, SMC1A, C20orf23) sowie der Tumorsuppressoren ENO-1 und FH aufwiesen. Diese Proteine konnten in einem engen Interaktionsnetzwerk um das wichtige zelluläre „Checkpoint“-Molekül p53 gruppiert werden. Entsprechend konnten diese Ergebnisse in primären MCL-Patientenproben bestätigt werden, was die Rolle dieser Proteine im Rahmen der Proteasomeninhibition beim MCL unterstreicht.

Ziel meine Arbeit war drei Methoden (Carisolv, Smartprep und Biosolv) zu vergleichen und zu überprüfen, ob es möglich ist, einen belastungsstabilen Verbund zu der so behandelten Dentinoberfläche zu etablieren. Für die Untersuchungen wurden extrahierte Zähne mit natürlicher Karies verwendet. Hier wurde entwickelt eine Methode, eine Kavität für unterschiedliche Behandlungsmethoden verwenden zu können. Die Zähne wurden in 200 µm dicke Scheiben geschnitten. Auf diese Weise wurden bis zu 10 Schnitte pro Zahn gewonnen. Die Zahnschnitte wurden stabilisiert mit Objektträgern und behandelt die Karies mit den unterschiedlichen Methoden. Das treffende Problem war eine Methode zu finden, den therapeutischen Endpunkt zu bestimmen, ohne auf die Härte der Oberfläche zurückzugreifen. Dafür wurde die Autofluoreszenz verwendet. Hier konnte mit Hilfe eines Stereo-Mikroskopes mit Fluoreszenzaufsatz die Restdicke des Zahndefektes bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen bestimmen (FITC, TexasRED). Es wurde weiterer Untersuchungen durchgeführt (Mikrohärte, Mikrozugversuch und Rasterelektronenmikroskopie). Es wurde folgende Ergebnisse erreicht. Mithilfe der Fluoreszenzmessung konnte belegt werden, dass die neuen selbstlimitierenden Kariestherapieansätze bis zu 0.9 mm Zahnhartsubstanz belassen, die anhand von Fluorophoreinlagerungen als kariöse änderte betrachtet werden muss. Es wurde in die Untersuchung kein Vergleich zu rotierenden Stahlinstrumenten („Rosenbohrer“) aufgenommen, da Stahlinstrumente beliebig weit in gesundes Dentin schneiden können und man auf diese Weise primär den Behandlereinfluss untersucht hätte. Im Vergleich zu gesundem Dentin betrug die Härte direkt unter der Defektoberfläche zwischen 40 und 60%, was einen indirekten Beweis für substanzschonendes Vorgehen darstellt. Anhand der Mikrozugversuchsergebnisse kann man feststellen, dass die selbstlimitierende Kariestherapie mit spezifischer (Enzyme) und unspezifischer Kollagenspaltung (Natriumhypochlorit) geringere Haftwerte als gesundes Dentin aufweisen. Zu dem Produkt Carisolv liegen jedoch zahlreiche klinische Studien vor, bei denen die Dentinhaftung klinisch ausreichend war. Aufgrund dieser Daten kann man ableiten, dass auch für Biosolv eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, klinisch erfolgreich eingesetzt werden zu können. Die Ergebnisse waren für das Konzept der selbstlimitierenden Kariestherapie insgesamt positiv. Die Ergebnisse haben aber auch gezeigt, dass die konventionelle Bestimmung des therapeutischen Endpunktes mithilfe der zahnärztlichen Sonde bei diesem Verfahren nicht mehr möglich sein wird. Bevor die selbstlimitierende Kariestherapie Einzug in die Praxis finden wird muss somit das Problem der Kontrolle gelöst werden, ob ausreichende Beseitigung des infizierten Gewebes vorliegt.

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8972/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8972/1/Visvanathan_Anuradha.pdf.pdf Visvanathan, Anuradha

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8807/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8807/1/Wittmann_Benedikt-Silvester.pdf Wittmann, Benedikt-Silvester

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8836/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8836/1/Funck_Philipp.pdf Funck, Philipp ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8840/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8840/1/Helgert_Sebastian.pdf Helgert, Sebastian ddc:600, ddc:610

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9001/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9001/1/Pilzweger_Emanuel.pdf Pilzweger, Emanuel ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8845/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8845/1/Fuerst_Eva-Maria.pdf Fürst, Eva-Maria

Mon, 21 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8865/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8865/1/Jackl_Sylvia.pdf Jackl, Sylvia

Die zirkumferentielle Pulmonalvenenablation bei paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern ist zwischenzeitlich ein zunehmend etabliertes Verfahren zur Rhythmuskontrolle, also zur Erhaltung des normalen Sinusrhythmus. Eine genaue Kenntnis der Anatomie des linken Vorhofs und der ostialen Abschnitte der Pulmonalvenen ermöglicht, dass das interventionelle Vorgehen den jeweiligen anatomischen Verhältnissen angepasst werden kann. Hierzu ist eine dreidimensionale Rekonstruktion des linken Vorhofs aus den CT-Daten mit Integration in ein 3D-Mapping-Systeme und die dadurch mögliche simultane Darstellung der importierten Vorhofgeometrie, der elektroanatomischen Geometrie und des Ablationskatheters außerordentlich hilfreich. Dies ist mit beiden verfügbaren Mapping-Systemen, also dem Carto®-System und dem NavX®-System, gleichermaßen möglich. Die Erfassung der 3D-Geometrie mittels des NavX-Systems ist mit signifikant kürzerem Zeitaufwand verbunden. Bezüglich aller anderen untersuchten Parametern wie Gesamtuntersuchungsdauer, Zeitaufwand für das Setzen der Ablationslinien um die Pulmonalvenen, erforderliche Anzahl von Radiofrequenz-Energieabgaben, Durchleuchtungsdauer und prozeduralen Komplikationsraten ergaben sich keine Unterschiede. Auch die Gesamterfolgsrate (im Follow-Up nach 6 Monaten Sinusrhythmus ohne symptomatische Vorhoflimmerepisoden) waren mit 80% für die Carto-Gruppe und 77% für die NavX-Gruppe nahezu identisch. Hierzu war bei 37% bzw. 40% der Patienten eine zweite Sitzung erforderlich. Die Kombination aus rekonstruierter Vorhofgeometrie, 3D-Mappingsystem und konventionellem Röntgen ermöglicht ein stark individualisiertes Vorgehen und erhöht damit die Effektivität der Maßnahme sowie die Sicherheit für den Patienten.

Thu, 17 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8828/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8828/1/Micheler_Guylene.pdf Micheler, Guylène

Thu, 17 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8870/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8870/1/Kuhnke_Melanie.pdf Kuhnke, Melanie

Thu, 17 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8899/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8899/1/Matschke_Johannes.pdf Matschke, Johannes ddc:600, dd

Thu, 17 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8916/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8916/1/Deeb_Alak.pdf Deeb, Alak ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 17 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8923/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8923/1/Faber_Hans.pdf Faber, Hans ddc:600, ddc:610, Me

Thu, 17 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9011/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9011/1/Valet_Veronique.pdf Valet, Veronique

Um ein erfolgreiches Therapiekonzept für Patienten mit erworbener Hirnschädigung erstellen zu können, hat es sich gezeigt, dass es sinnvoll ist, eine zeitnahe und schnell durchführbare neuropsychologische Testung in der Frühphase anzuwenden. Demnach wurde ein neuer deutschsprachiger Kurtest zur Erfassung kognitiver Leistungen (KKL) entwickelt, welcher wenig zeit- und material-aufwendig ist und in drei Parallelversionen vorliegt. Dieser wurde an einer Probandengruppe normiert sowie an einer Patientegruppe validiert.

Hämatologische Nebenwirkungen zählen zu den häufigsten und bedeutendsten Nebenwirkungen der Chemotherapie und werden traditionell durch die Substitution von Blutbestandteilen therapiert. Da die Anzahl therapiebedürftiger Tumorpatienten allgemein zunimmt, ist in der Hämato-Onkologie mit einer steigenden Nachfrage an Blut- und Blutkomponenten zur Behandlung der chemotheraieassoziierten Nebenwirkungen zu rechnen. Begrenzte Verfügbarkeit, Risiken und Kosten der allogenen Bluttransfusion machen es auf der anderen Seite dringend notwendig, Blut- und Blutkomponenten möglichst rational einzusetzen. Um die Allokation der vorhandenen Ressourcen auch in Zukunft weiter zu optimieren, wird mehr Transparenz in Hinblick auf Einsatz und Kosten der allogenen Bluttransfusion im klinischen Alltag benötigt. Ziel dieser Arbeit war es, den Einsatz von Blutkomponenten bei Patienten mit chemotherapiebedingten hämatologischen Nebenwirkungen hinsichtlich Behandlungsmustern, Ressourcenverbrauch und Kosten zu analysieren und beispielhaft die Gesamtbehandlungskosten von Fällen mit besonders hohen transfusionsassoziierten Kosten der DRG-Vergütung gegenüberzustellen. Hierzu wurden die Häufigkeit hämatologischer Nebenwirkungen sowie die Transfusionspraxis und der Einsatz von Alternativen zur Bluttransfusion an Patienten mit NSCLC und malignen Lymphomen untersucht und für einige Behandlungsfälle exemplarisch Ressourcenverbrauch, Kosten und DRG-Erlös ermittelt. Die Datenerhebung fand im Rahmen einer prospektiven, longitudinalen Beobachtungsstudie mit konsekutivem Patienteneinschluss statt. Art und Schweregrade der hämatologischen Nebenwirkungen wurden prospektiv erhoben. Demographische und klinische Charakteristika zu Tumorerkrankung, Therapie, Behandlungsverlauf und Management der hämatologischen Nebenwirkungen sowie der Ressourcenverbrauch für die Subgruppen mit hohem Verbrauch an Blutkomponenten wurden aus der Patientenakte erfasst. In 67 der 633 untersuchten Chemotherapiezyklen wurden insgesamt 310 Erythrozyten-, Thrombozyten- und Plasmakonzentrateinheiten transfundiert. Damit benötigten 51 von 189 beobachtete Fälle (30%) zumindest einmal im Verlauf ihrer Erst- oder Zweitlinienbehandlung eine allogene Bluttransfusion. Sowohl in Bezug auf die Häufigkeit als auch auf die absolute Anzahl der transfundierten Einheiten stand bei den untersuchten Patienten die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten im Vordergrund. 49 Patienten (26%) erhielten während 64 Zyklen insgesamt 210 Erythrozytenkonzentrate. Die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten und GFP war mit 4% und 2% der Patienten erwartungsgemäß weit weniger häufig, führte jedoch zu einem Verbrauch in der Größenordnung von je 50 Transfusionseinheiten. Bis auf einen Anteil von 7% handelte es sich bei den eingesetzten Blutkomponenten ausschließlich um Standardpräparate. Dem Einsatz von Erythropoese stimulierenden Faktoren zur Reduktion des Transfusionsbedarfs an Erythrozytenkonzentraten scheint im Bereich der onkologischen Krankenhausversorgung keine große Bedeutung zuzukommen. Erythropoetische Wachstumsfaktoren wurden nur während sechs der 633 untersuchten Zyklen eingesetzt, in einem Zyklus zusätzlich zur Erythrozytentransfusion. Mit Hilfe von Subgruppenanalysen konnte gezeigt werden, dass sich der Einsatz von Blutkomponenten vor allem auf Zyklen mit schwerer Zytopenie (NCI CTCAE v3.0 Grad 3/4) und Zyklen mit Sepsis konzentrierte. Etwa 40% der Erythrozytenkonzentrate und fast 100% der Thrombozyten- und Plasmakonzentrate wurden in Zyklen mit Zytopenie Grad 3/4 transfundiert. Diese hatten einen Anteil von 33% an der Gesamtzahl der Chemotherapiezyklen. Für die Häufung war sowohl eine Steigerung der Transfusionshäufigkeit als auch der Transfusionsmenge in den betroffen Zyklen verantwortlich. Am häufigsten kam es in Zyklen mit Anämie Grad 3 zur Transfusion von Blutkomponenten (80% der Zyklen). Die durchschnittliche Transfusionsmenge war vor allem in den Zyklen mit Anämie und Thrombozytopenie Grad 3/4 deutlich erhöht und lag bei etwa 10 Transfusionseinheiten. In den vier Sepsiszyklen, die am Klinikum rechts der Isar behandelt wurden (1% der Gesamtzyklenzahl), wurden 35% der während der Studie eingesetzten Transfusionseinheiten verbraucht. Die durchschnittliche Transfusionsmenge war beinahe sechsmal so hoch wie die durchschnittliche Transfusionsmenge im Gesamtkollektiv (26,8 vs. 4,6 Einheiten). Bezogen auf alle Patienten, die mindestens eine Bluttransfusion erhielten, entstanden im Zusammenhang mit der Bluttransfusion aus der Perspektive des Krankenhauses Kosten in Höhe von durchschnittlich etwa €630 pro Patient. Am höchsten waren mit durchschnittlich €1.830 pro Patient die Kosten der Thrombozytentransfusion. Die transfusinonsassoziierten Kosten schwankten zwischen den Patienten sehr stark und betrugen im Median etwa €150 pro Patient. Bei zwei Patienten bestand im Zusammenhang mit einer Sepsis ein besonders hoher Transfusionsverbrauch mit assoziierten Kosten, die mehr als 30fach höher als die medianen Kosten waren. Die Analyse der Gesamtbehandlungskosten aller Sepsisfälle ergab nicht nur hohe transfusionsassoziierte Kosten, sondern insgesamt hohe Behandlungskosten in dieser Patientengruppe (Min.-Max.: €7.750-67.470). Kostentreiber waren in allen Episoden die Leistungen der Abteilungen gefolgt von den Arzneimittelkosten. Die Transfusionskosten hatten einen Anteil von 0-20% an den Gesamtbehandlungskosten der Sepsisbehandlung (Min.-Max.: €0-11.000). Die Heterogenität, die sich für die vier Sepsisfälle in Bezug auf Ressourcenverbrauch und Kosten zeigte, spiegelte sich in der DRG-Eingruppierung bzw. Vergütung insofern wider, dass vier verschiedene Fallpauschalen mit sehr unterschiedlicher Bewertungsrelation (3,035 bis 15,037) zur Abrechnung kamen. Durch den abgerechneten Erlös wurden dem Krankenhaus in zwei der betrachteten vier Sepsisfälle die durch das Sepsismanagement entstandenen Kosten vollständig erstattet. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit machen deutlich, dass die Gesamtzahl der transfundierten Einheiten auch in Patientengruppen, die nicht mit myeloablativer Dosisintensität therapiert werden, durchaus relevant ist. Die Kosten der Bluttransfusion zeigten sich sehr variabel, waren in einzelnen Fällen jedoch sehr hoch. Für die Fälle mit den höchsten transfusionsassoziierten Kosten schien der DRG-Erlös nicht immer den Aufwand und die Behandlungskosten abzudecken, wobei die Transfusionskosten in diesen Fällen nur einen Anteil von etwa 10% der Gesamtkosten ausmachten.

Diese Arbeit beschäftigt sich mit Diagnostik der im Kindes- und Jugendalter häufig vor-kommenden Form der belastungsinduzierten Asthmaerkrankung. Dabei haben wir uns die Frage gestellt, ob eine Ergänzung der bislang routinemäßig durchgeführten Diagnostik in Form eines Lauftests in freier Ebene oder auf dem Laufband durch eine ergänzende Diagnostik in Form einer Kaltluftprovokation zu einer Verbesse-rung der Identifikation der Anstrengunsasthmatiker führen kann. Der Grund dieser Überlegung war die Feststellung der erheblichen Diskrepanz der in der Literatur gemachten Angaben der diagnostizierten Anstrengunsasthmatiker unter den an Asthma bronchiale leidenden Kinder. Nach Lemke J (1998) ist diese Diskrepanz auf die Unterschiede im Schweregrad der Erkrankung bei den untersuchten Kindern, unterschied-lich eingesetzte Belastungstests und verschiedene Diagnosekriterien zurückzuführen. Die Infragestellung einer adäquaten Diagnostik ist aber dann angebracht, wenn man unter anderem die Aussage eines Berichtes des Deutschen Ärzteblatts (Ausgabe 19 vom 09.05.2003) berücksichtigt, nach der immer noch etwa ein Drittel der asthmakranken Kin-der und Jugendlichen dauerhaft vom Schulsport befreit sind. Das Unterbleiben einer solchen Diagnostik hat insofern eine hohe Relevanz, weil eine dadurch entstehende ausbleibende oder inadäquate Therapie zu Angst vor körperlicher Belastung führt, die eine entsprechende Vermeidungsstrategie nach sich zieht, was zu ei-ner Fehlentwicklung des betroffenen Kindes führt. Dabei ist nicht zuletzt an die zuneh-mend auftretende Adipositas mit ihren Nachteilen für das heranwachsende Kind und ihre Folgeerkrankungen zu denken. Letztendlich soll die verbesserte Diagnostik dazu führen, dass die betroffenen Kinder eine adäquate Therapie bekommen, so dass sie am Schulsport teilnehmen und sich physisch und psychisch normal entwickeln können. Um die eingangs gestellte Frage zu beantworten haben wir 41 Patienten mit bereits durch das freie Laufen in der Ebene nachgewiesenem Anstrengensasthma untersucht. Als Kon-trolle wurde eine Gruppe von 27 Patienten mit anderen Asthmaformen, in der Regel aller-gisch bedingtes Asthma bronchiale, herangezogen. Bei diesen wurde ein Anstrengungs-asthma durch einen davor stattgefundenen Lauftest in der Ebene ausgeschlossen. Die Patienten waren Kinder bzw. Jugendliche zwischen 10 und 18 Jahre. Zur Diagnostizierung eines Anstrengungsasthmas wurde eine von den meisten Autoren favorisierte Grenze des FEV1-Abfalls bezogen auf den jeweiligen Ausgangswert mit ei-nem Abfall von 15% nach der Laufbelastung auf dem Laufband und von 9% nach der Kaltluftprovokation herangezogen. Die Messungen erfolgten vor Beginn sowie unmittel-bar, fünf, zehn und fünfzehn Minuten nach der jeweiligen Belastung. Zieht man beide Belastungsarten zur Bewertung der Ergebnisse heran, dann zeigten in der Gruppe der 41 Kinder mit Belastungsasthma lediglich 15 Patienten in beiden Fällen ein positives Ergebnis, 9 Patienten zeigten eine positive Reaktion lediglich nach der Laufbandbelastung, dagegen nicht nach der Kaltluft, 10 Patienten sind als positiv nur nach der Kaltluftprovokation, jedoch nicht nach dem Laufen diagnostiziert worden und 7 Patienten zeigten in beiden Fällen keine positive Reaktion. Somit hatten 34 Patienten (83%) mindestens ein positives Ergebnis. In der Kontrollgruppe der 27 Kinder mit anderen Asthmaformen wurde ein Patient nach beiden Belastungen als positiv diagnostiziert, zwei Patienten zeigten lediglich nach der Laufbandbelastung eine positive Reaktion, 7 nur nach der Kaltluftbelastung und bei den restlichen 17 Patienten kam es in beiden Fällen zu einem negativen Ergebnis. 10 Patien-ten der Kontrollgruppe hatten fälschlicherweise mindestens ein positives Ergebnis und 17 Patienten (63%) waren richtig negativ. Hervorzuheben ist, dass von den 17 als negativ diagnostizierten Patienten durch das Lau-fen auf dem Laufband 7 durch die Kaltluftprovokation als positiv erfasst worden sind. Daraus ergibt sich nach den oben genannten Grenzwerten von 15 bzw. 9% eine Sensitivi-tät von 59% nach der Lauftestbelastung und 61% nach der Kaltluftprovokation. Der Wert der Spezifität betrug nach der Laufbelastung 89% und nach der Kaltluftprovokation 70%. Demnach ist die Provokation durch den Lauftest spezifischer, die durch die Kaltluft sensi-tiver. Unter Berücksichtigung der Spezifität und Sensitivität ist von einer deutlich niedrigeren optimalen Grenze des FEV1-Abfalls nach der jeweiligen Belastung auszugehen. Sie würde nach der Laufbandbelastung 9,7% (statt 15%) und nach der Kaltluftprovokation 7,5% (statt 9%) betragen. Obwohl sich die Mittelwerte der FEV1-Messungen zwischen den zwei Belastungstests nicht signifikant voneinander unterscheiden, konnte beim Vergleich der Werte der einzel-nen Patienten keine Korrelation nachgewiesen werden. Eine multiple lineare Regression zeigte jedoch in diesem Patientenkollektiv, dass die Iden-tifikation eines Anstrengungsasthmatiker unter den an sonstiger Asthma bronchiale er-krankten Kinder anhand der FEV1-Werte nach Laufband-Belastung durch die FEV1-Messung nach Kälteprovokation signifikant verbessert werden konnte. Welche Schlussfolgerungen sind daraus abzuleiten? Die ergänzende Kaltluftprovokation, die üblicherweise bei positiver Anamnese und nega-tivem Ergebnis nach Lauftestbelastung ergänzend durchgeführt wird, sollte bei jedem Asthmatiker stattfinden. Denn wenn man im Falle vorliegender Ergebnisse berücksichtigt, dass 10 von 41 Kinder mit vordiagnostiziertem Anstrengunsasthma durch Laufen in freier Ebene nach dem Lau-fen auf dem Laufband als negativ jedoch nach der Kaltluftprovokation als positiv einge-stuft wurden und andererseits auch bei 8 von 27 Kindern aus der Kontrollgruppe, bei de-nen kein Anstrengunsasthma nach dem standardisiertem Laufen in der Ebene nachgewie-sen werden konnte, ähnliche Ergebnisse vorlagen, kann die eingangs gestellte Frage nach dem Sinn einer ergänzenden Diagnostik durch Kaltluftprovokation bejaht werden. Vor allem, wenn viele Autoren darauf hinweisen, dass bei den meisten an sonstigem Asthma bronchiale Erkrankten Patienten eine Belastungskomponente vorliegt. Der Nachweis der besseren Identifizierung der Anstrengunsasthmatiker unter den betrof-fenen Patienten durch die ergänzende Kaltluftprovokation gilt nach vorliegenden durchge-führten Berechnungen als statistisch signifikant. Des Weiteren ist bei der Diagnosestellung des Anstrengungsasthmas durch den Lauftest an eine niedrigere Grenze des FEV1-Abfalls zu denken. Die meisten Autoren orientieren sich nach einem FEV1-Abfall nach Laufbelastung in freier Ebene oder auf dem Laufband von 15%. Nach unseren Ergebnissen gilt jedoch diese Grenze bei einem Abfall von 9,7% als optimal. Auch nach neuen Arbeiten von John M. Weiler et al (2007) reicht zur Festlegung der Diagnose Anstrengungsasthma eine Grenze von 10% des FEF1-Abfalls nach Laufbe-lastung aus. Auch kann der zusätzliche Einsatz der Kaltluftprovokation außer der Sicherstellung auch dem Ausschluss der Diagnose Anstrengungsasthma dienen. Ein durchaus akzeptables Ergebnis ist bei der Durchführung beider Tests bei einer Be-schränkung auf zwei Messzeiten zu erzielen, so dass diese bei der Kaltluftprovokation auf die Zeit unmittelbar nach Belastung und bei der Laufbelastung auf die Zeit 10 Minuten nach Belastung stattfinden. Damit könnte Zeit und Arbeit eingespart werden.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine sinnvolle Urindiagnostik mit Hilfe eines bettseitigen Blutgasgerätes möglich ist. Die bettseitige Bestimmung von Natrium, Kalium und Kalzium im Urin mit Hilfe eines bettseitigen Blutgasanalysegerätes ist eine valide und einfache Methode, um einen Anhalt über die Urinexkretion der genannten Elektrolyte zu erhalten, wobei jedoch Ungenauigkeiten, insbesondere bei höheren Werten berücksichtigt werden müssen. Alle drei Elektrolytmessungen im Urin korrelieren gut mit den im Labor bestimmten Werten. Demnach können Änderungen der Exkretion über die Zeit ausreichend gut erfasst werden. Unsere Ergebnisse zeigen außerdem, dass eine bettseitige Bestimmung der Elektrolytausscheidung im Urin bei Frühgeborenen am Blutgas-Analysegerät in bestimmten Bereichen valide und praktikabel ist. Mittels bettseitiger Urin- und Plasma-Elektrolytbestimmung konnten wir bekannte Phänomene der postnatalen Wasser- und Elektrolytexkretion nachvollziehen, insbesondere nach Applikation des Methylxanthins Coffein. Die Applikation von Coffein bei Frühgeborenen mit Apnoen führte zwar zu einem Anstieg der Diurese, ohne jedoch die Urin- oder Serumelektrolyte wesentlich zu beeinflussen. DDAVP (Minirin®) wird bei Frühgeborenen zur Behandlung einer Polyurie eingesetzt. Das Medikament birgt jedoch das Risiko, den Wasser- und Elektrolythaushalt der Kinder zu beeinflussen. Unsere Daten zeigen, dass Minirin auch bei Frühgeborenen unter 1000 g Geburtsgewicht zu einer signifikanten Abnahme der Diurese führt. Eine Therapie mit Minirin kann bei diesen Kindern, ohne eine Anpassung der Flüssigkeitszufuhr, innerhalb kurzer Zeit zu einem klinisch relevanten Abfall der Serum-Natriumwerte führen. Diese Therapie birgt demnach ein potentielles Risiko von Elektrolytverschiebungen bei Patienten, die ohnehin in den ersten Lebenstagen eine instabile Homöostase haben. Unsere Daten unterstreichen außerdem die Unreife der renalen Aldosteronantwort. Anhand unserer Daten konnte die 27 Schwangerschaftswoche als kritische Grenze der Tubulusreifung identifiziert werden. Vor dieser Grenze ist die Niere Frühgeborener offensichtlich nicht in der Lage sowohl Natrium, als auch Kalium in ausreichender Menge zurück zu resorbieren. Nach der 27. SSW manifestiert sich zunächst eine Aldosteronresistenz mit erhöhter Natriumausscheidung, die sich dann im Laufe der ersten Lebenswochen normalisiert. Anhand der hier vorgelegten Beobachtungen kann gefolgert werden, dass die Anpassungsstörungen der Nierenfunktion sehr unreifer Frühgeborener in den ersten Wochen nach der Geburt durch eine bettseitige Bestimmung von Elektrolyten im Urin leichter Rechnung getragen werden kann. Diese einfache und praktikable Messung könnte in das zukünftige Management dieser Kinder einbezogen werden.

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8902/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8902/1/Thieler_Sabine.pdf Thieler, Sabine ddc:600

In der hier vorliegenden Arbeit wird die Wertigkeit der Computertomographie in der Bildgebung des Kolonkarzinomes und dessen Vorläufer untersucht. Es werden zwei Fragestellungen oder Ziele untersucht und herausgearbeitet. Einmal ob sich die computertomographische Untersuchung des Colons prinzipiell als mögliche Screening Untersuchung eignet. Andererseits sollten die einzelnen Nachbetrachtungsverfahren bezüglich Ihrer Sensitivität und Spezifität miteinander verglichen und so das effektivste Verfahren herausgearbeitet werden. Nebenher sollte mittels vorliegender Studie das Verfahren der virtuellen Koloskopie an dem Universitätsklinikum Großhadern etabliert werden. In der Lokalisationsdiagnostik erlaubt die computertomographische Untersuchung des Colons bei strikter Vorbereitung und Einhaltung technischer Besonderheiten eine sichere Detektion von intraluminalen Raumforderungen, sogenannten Polypen, die dem Kolonkarzinom als Vorläufer dienen. In, von Ihrer Größe relevanten Strukturen, erscheint die virtuelle Koloskopie der konventionellen ebenbürtig. in kleinen bis kleinsten Strukturen erscheint die virtuelle Koloskopie gegenüber der konventionellen Koloskopie, zumindest hinsichtlich der Sensitivität, einen Vorteil aufzuweisen. Die Ergebnisse der computertomographischen Untersuchung der 47 Patienten, bestehend aus axialer Untersuchung, MPR-Untersuchung, endoluminaler Untersuchung und extraluminaler Untersuchung wurden mit dem Goldstandard der konventionellen Koloskopie verglichen. Bezüglich der Untersuchung lag eine Doppelblinduntersuchung vor. Es wurden nach Auftragen der Ergebnisse in die Vier Felder Tafel Sensitivität und Spezifität der einzelnen Subtypen der computertomographischen Untersuchung, axialer Untersuchung, MPR-Untersuchung, endoluminaler Untersuchung und extraluminaler „Clip Plane“- Untersuchung ermittelt. Im Vergleich der Untersuchungen zeigte sich, das die rein axiale Betrachtung keine ausreichenden Sensitivität zur Detektion von intraluminalen Raumforderungen erbrachte. Die MPR-Untersuchungen zeigten eine zunehmende Sensitivität für intraluminale Raumforderungen mit Abnahme der Schichtdicke. Die Sensitivitäten und Spezifitäten der dreidimensionalen Verfahren konnten aber auch hierbei nicht erreicht werden. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich ein deutlicher Vorteil der dreidimensionalen Verfahren sei es nun eine endoluminale oder „Clip Plane“-Untersuchung. Für die vom Autor favorisierte „Clip Plane“-Untersuchung ergab sich für Raumforderungen von 10 mm oder mehr eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 100 Prozent. Bei Raumforderungen von kleiner 10 mm bis 5mm zeigte sich für die „Clip Plane“- Untersuchung eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 93 Prozent. Bei noch kleineren Raumforderungen von weniger als 5 mm ergab sich eine Sensitivität von 100 Prozent und eine Spezifität von 84 Prozent. Dies zeigte im Vergleich, gerade für die kleinen und kleinsten Raumforderungen, die beste Sensitivität und Spezifität. Diese Untersuchungsergebnisse decken sich auch mit Studien anderer Forschergruppen, die ähnliche Ergebnisse aufweisen konnten. Die virtuelle Koloskopie entdeckt in der Gesamtzahl mehr Polypen als die konventionelle Koloskopie. Dies lässt sich anhand der Größe der Raumforderungen unterscheiden. Bei Polypen mit einer Größe von 10 mm oder mehr stimmen die Ergebnisse der dreidimensionalen virtuellen und der konventionellen Koloskopie überein. Auch bei den Polypen von 5 bis 10 mm Größe werden annähernd gleich viele Polypen gefunden. Bei den Polypen mit einer Größe von unter 5mm entdeckt die virtuelle Koloskopie mehr Polypen als die konventionelle Koloskopie. Dies kann einmal durch die Beschreibung von falsch positiven Befunden in der computertomographischen Untersuchung entstehen Des weiteren ist es aber auch möglich, dass die konventionelle Koloskopie Polypen übersieht. Studien zu Folge können fünf bis sieben Prozent der Karzinome, sowie der Polypen einer Größe von 10 mm bei einer Untersuchung übersehen werden. Die Anzahl der nicht detektierten Raumforderungen nimmt mit abnehmender Größe zu. In der vorliegenden Arbeit wird auch diese Frage behandelt. Ein nicht zu vernachlässigender Faktor stellt auch die Patientenzufriedenheit dar. So konnte bei Befragung der Patienten nach Durchführung der computertomographischen Untersuchung des Colons aufgezeigt werden, dass die virtuelle Koloskopie als eine nicht schmerzhafte und minimalinvasive Untersuchungsmethode empfunden wird. In Zusammenschau der Ergebnisse und der uns vorliegenden Literatur kommen wir zu dem Schluss, dass die virtuelle Koloskopie bei Einhaltung gewisser Vorbereitungen und technischen Besonderheiten, diagnostisch eine der konventionellen Koloskopie mindestens ebenbürtige Untersuchung darstellt. Die Entwicklung von höher auflösenden Computertomographen als auch die Optimierung der, wie in vorliegender Arbeit erwähnten, „Low Dose“ Computertomographie des Colons wird in Zukunft zu einer zunehmenden Akzeptanz unter Patienten als auch Untersuchern führen.

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8914/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8914/1/Burgmeier_Christine.pdf Burgmeier, Christine ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8762/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8762/1/Beifuss_Barbara.pdf Beifuß, B

Die Anwendung eines Hämoperfusionsverfahrens zur Lipidadsorption hat spezielle Kriterien der Biokompatibilität zu erfüllen, hierzu gehören das Fehlen von Interaktionen mit Erythrocyten, Leukocyten und Thrombocyten; die Abwesenheit von Hämolyse und Aktivierung der Gerinnung und Thrombosierung sowie Ausbleiben einer Komplement- oder Kinin-Kallikrein-Reaktion. Die direkte Adsorption von Lipoproteinen durch das DALI-Verfahren ist eine etablierte, vollblutkompatible, sichere, effektive und biokompatible Therapieoption zur Behandlung der Hyperlipoproteinämie. Modifikationen des etablierten und zugelassenen DALI-Systems müssen vor Anwendung in der Routinebehandlung nachweislich vergleichbare Eigenschaften aufweisen. Im standardisierten Verfahren erfolgt die erforderliche Antikoagulation mittels kombinierter Gabe eines Heparin-Bolus (20 IE/ kg KG) und kontinuierlicher Citratzumischung im Verhältnis von 1:20. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei Modifikationen der standardisierten Antikoagulation getestet. Unter Reduktion der Citratdosis auf ein Verhältnis von 1:40 bei gleichzeitiger Erhöhung des initialen Heparinbolus (60 IE/kg KG) konnte im Vergleich zur etablierten DALI-Apherese eine vergleichbar gute Effektivität des Verfahrens nachgewiesen werden. Die gemäß NUB-Richtlinien geforderte Absenkungsrate für LDL-Cholesterin über 60% konnte sowohl mittels modifizierter als auch etablierter Apherese erreicht werden. Die diskreten Vorteile des etablierten Verfahrens in der Absenkung des LDL-Cholesterins (69% vs. 62%), Gesamt-Cholesterins (57% vs. 53%) und des Lipoprotein (a) (70% vs. 66%) erscheinen klinisch nicht relevant. Die klinische Sicherheit beider Verfahren zeigte sich unbedenklich und ergab im Vergleich keine Unterschiede. Der Verlust an ionisiertem Calcium war bei Anwendung der modifizierten Antikoagulation erwartungsgemäß geringer (5% vs. 18%), klinisch resultierten daraus jedoch keine Unterschiede bezüglich der Verträglichkeit der Apheresen. Die Antikoagulation war bei Anwendung beider Antikoagulationsregime sicher und ausreichend gut, eine Aktivierung der plasmatischen Gerinnung gemessen anhand der Thrombin-Antithrombin-Komplexe fand in beiden Untersuchungsarmen nicht statt. Die Biokompatibilität beider Verfahren zeigte sich in der beschriebenen Studie vergleichbar zufriedenstellend. Zeichen der Hämolyse waren nicht detektierbar, Erythrocyten-, Leukocyten- und Thrombocytenzahlen waren bei Anwendung beider Verfahren im Wesentlichen vergleichbar stabil. Eine Aktivierung des Komplementsystems fand weder bei Durchführung des Standardverfahrens noch bei Modifikation des Antikoagulationsregimes statt. Eine relevante Aktivierung von Thrombocyten, detektiert mittels -Thromboglobulin, der polymorphnukleären Granulocyten (Elastase) oder der Monocyten konnte jeweils ausgeschlossen werden. Die Modifikation der Gerinnungshemmung aktivierte im tolerablen und vorbekannten Umfang das Kinin-Kallikrein-System, entscheidende Unterschiede zum etablierten Verfahren waren nicht nachweisbar. Aufgrund dieses Phänomens ist eine gleichzeitige Therapie mit ACE-Inhibitoren und DALI kontraindiziert. Insgesamt kann die untersuchte Modifikation der Antikoagulation bei DALI bedenkenlos in der klinischen Routine eingesetzt werden. Auch die Untersuchungen zu DALI ohne Gabe des etablierten initialen Heparin-Bolus und kontinuierlicher ACD-A Gabe im Verhältnis 1:20 zeigte sich klinisch sicher und bedenkenlos. Bedingt durch das dauerhafte ACD-A-Verhältnis 1:20 wurde im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe eine geringere Konzentration ionisierten Calciums reinfundiert. Diese Tatsache bedarf ein besonderes Augenmerk bei Patienten, die zur Hypocalciämie neigen. Patienten, die eine orale Antikoagulation mit Phenprocoumon erhielten, wiesen eine ausreichend gute Antikoagulation währen der heparinfreien DALI-Apherese auf, die Aktivierung der plasmatischen Gerinnung fiel gering und vergleichbar zum Kontrollkollektiv aus. Bei Patienten ohne orale Antikoagulation zeichnete sich eine mäßige Aktivierung der plasmatischen Gerinnung durch die heparinfreie DALI-Apherese ab, jedoch ohne offensichtliche Relevanz. Dennoch gebietet die Durchführung des Verfahrens ohne Heparin Vorsicht. Die Zellzahlen für Thrombocyten, Leukocyten und Erythrocyten blieben auch ohne Gabe von Heparin stabil, eine Hämolyse bei heparinfreier Antikoagulation fand nicht statt. Eine klinisch relevante Aktivierung der Thrombocyten oder PMN-Granulocyten konnte nicht nachgewiesen werden. Die durch die negativ geladene Oberfläche des DALI-Adsorbers bedingte Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems (Bradykinin) wurde durch das heparinfreie Verfahren nicht nennenswert verändert und hatte keine klinischen Nebenwirkungen zur Folge. Das Komplementsystem erfuhr keine evidente Aktivierung durch Weglassen des Heparins bei DALI. Die Effektivität der DALI-Apherese ohne Heparin ist vergleichbar zum etablierten Verfahren, LDL-Cholesterin konnte im Mittel um 65% gesenkt werden, Lp(a) um 62%.

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8775/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8775/1/Will_Katja.pdf Will, Katja ddc:600, ddc:6

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9169/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9169/1/Korth_Julia.pdf.pdf Korth, Julia ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 10 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8789/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8789/1/Schnabel_Eva-Christina.pdf Schnabel, Eva-Christina

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) ist ein nicht-invasives Verfahren, das es ermöglicht, die Reizverarbeitung im Gehirn zu visualisieren. Für die statistische Analyse der Daten werden standardmäßig hypothesengeleitete Auswerteverfahren auf Basis des allgemeinen linearen Modells (general linear model, GLM) verwendet. Da der Signalanstieg in den Arealen sehr gering ist, muss, um in einem Experiment, das mit der Methode des GLMs ausgewertet werden soll, die Ruhe- und Aktivitätsbedingung mehrere Male wiederholt werden, um das erhaltene Signal besser vom Hintergrundrauschen trennen zu können. In bestimmten Fällen neuronaler Aktivität kann ein Stimulus nicht mehrere Male wiederholt werden, zum Beispiel nach Präsentation eines Reizes durch den ein sensorisches System für längere Zeit verändert wird (z.B. durch Adaptation). Die Methode der Independent Component Analysis (ICA) ist ein datengeleitetes Auswerteverfahren, das es ermöglicht Bilddaten so auszuwerten, dass a priori keine Hypothese über den Verlauf der Zeitkurve oder die Signalintensität bekannt sein muss. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die ICA als datengeleitete Analysemethode reliable Ergebnisse sowohl im Bereich der trigeminalen Stimulation in fMRT Experimenten, als auch im relativ neuen Forschungsfeld der pharmakologischen Stimulation in der funktionellen Bildgebung liefert. Das Auswerteverfahren der ICA stellt somit eine vielversprechende Bereicherung der fMRT-Methodik dar.

Thu, 3 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8965/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8965/1/Kopietz_Rainer.pdf Kopietz, Rainer ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Tue, 1 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8763/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8763/1/Maier_Sylvia.pdf Maier, Sylvia ddc:600, ddc:610

Tue, 1 Jul 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8913/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8913/1/Huber_Thorsten.pdf.pdf Huber, Thorsten ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 26 Jun 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8878/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8878/1/Roehrl_Tobias.pdf Roehrl, Tobias ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Thu, 26 Jun 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8996/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8996/1/Tittus_Janine.pdf Tittus, Janine