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Die Wirkung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) auf die Stimmung gesunder Probanden wurde bereits vielfach in Studien untersucht. Ziel solcher Untersuchungen ist einerseits, die neurophysiologischen Grundlagen der Emotionsregulation zu erforschen und andererseits einen Beitrag zur Entwicklung von Hirnstimulationsverfahren zu therapeutischen Interventionen bei affektiven Erkrankungen zu leisten. Die Ergebnisse der Studien zum Effekt der rTMS auf die Stimmung gesunder Probanden sind in der Gesamtschau allerdings weitgehend inkonsistent. Grund dafür könnten methodische Unterschiede, eine interindividuelle Variabilität der präfrontalen Konnektivität oder andere Faktoren, die das Paradigma rTMS-induzierter Stimmungsänderung beeinflussen, wie etwa interindividuelle Unterschiede der Persönlichkeit der Probanden, sein. Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Untersuchung dieses möglichen Einflussfaktors der Persönlichkeit auf die Art und Ausprägung der Stimmungsänderung nach rTMS. In zwei Studien wurden insgesamt 41 gesunde Probanden eingeschlossen. Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf die Annahme, dass die Persönlichkeit einen Einfluss auf die Stimmungsänderung nach rTMS hat, ausgewertet. In der Studie A erhielten 17 Probanden eine 1 Hz rTMS (600 Stimuli, Intensität: 120% der rMT) im Crossover-Design an drei Loci auf der Großhirnrinde (medialer präfrontaler Kortex - mPFC, linker dorsolateraler präfrontaler Kortex - LDLPFC und auditorischer Kortex als Plazebo-Bedingung mit der Spule um 45° abgewinkelt). In der Studie B wurden 12 Probanden ausschließlich am mPFC, weitere 12 Probanden nur am LDLPFC stimuliert. Beide Gruppen erhielten jeweils im Crossover-Design drei Stimulationseinheiten (iTBS, cTBS, imTBS als Plazebo-Bedingung). Bei jeder Einheit wurden 600 Stimuli mit einer Intensität von 80% der motorischen Schwelle bei den beiden aktiven Stimulationsbedingungen und mit 10% der Geräteleistung bei der Plazebobedingung, appliziert. Der Stimulationsort wurde in beiden Studien mit dem internationalen 10/20 EEG-System bestimmt (mPFC: Fz; LDLPFC: F3, auditorischer Kortex: T3). Die Stimulationen wurden jeweils binnen eines Tages und in randomisierter Reihenfolge durchgeführt. Zwischen den Stimulationen war eine Pause von 50 min. Vorher wurden Persönlichkeitstests (NEO-FFI, Sensation Seeking Skale, Version 5 = SSS-V), sowie eine Stimmungsmessung mit der Eigenschaftswörterliste (EWL) von Janke und Debus gemacht, die nach jeder Stimulation wiederholt wurde. Es wurde zunächst ein möglicher Effekt der rTMS auf die Stimmung, sowie ein zeitlicher Effekt ohne die Berücksichtigung des Faktors der Persönlichkeit untersucht. Dabei ergaben sich in beiden Studien keine signifikanten rTMS-spezifischen Effekte auf die Stimmung. Wie in der Mehrzahl der Vorstudien, konnten weder für die unterschiedlichen Modi, noch für die unterschiedlichen Stimulationsorte signifikante Unterschiede hinsichtlich der Stimmungsänderung gezeigt werden. Auch für die Stimmungsänderungen zu den jeweiligen Messzeitpunkten zeigte sich bis auf einen signifikanten Unterschied, kein durchgängiger Effekt. Als Hauptergebnis zeigte sich, dass der Effekt der rTMS auf die Stimmung maßgeblich von der Persönlichkeit der Probanden abhing. Korrelationsanalysen ergaben in der 1 Hz Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Ausprägung des Merkmals „Sensation Seeking“ (SS) und einer Stimmungsverschlechterung nach allen Stimulationen (auch nach der Plazebo-Bedingung). Im Extremgruppenvergleich konnte das Ergebnis durch signifikante und hochsignifikante Unterschiede zwischen den Gruppen „hohes SS“ und „niedriges SS“ bezüglich der Stimmungsänderung nach den Stimulationen bestätigt werden. In der TBS-Studie konnten gleichermaßen Zusammenhänge festgestellt werden. Es ergaben sich Korrelationen zwischen einer Stimmungsverbesserung nach cTBS und iTBS über dem mPFC und höheren Punktwerten in der SSS-V, sowie ein Zusammenhang zwischen einer Stimmungsverschlechterung nach imTBS über dem LDLPFC und höheren Punktwerten in der SSS-V. Korrelative Zusammenhänge zwischen der Ausprägung einzelner Persönlichkeitsfaktoren des NEO-FFI und der Stimmungsänderung konnten nur für die TBS-Studie gezeigt werden. Dabei ergaben sich signifikante Korrelationen für die Faktoren „Neurotizismus“, „Extraversion“, „Verträglichkeit“ und „Gewissenhaftigkeit“ mit der Stimmungsänderung nach rTMS. In der 1 Hz Studie wurde außerdem ein Zusammenhang zwischen dem zeitlichen Faktor der Stimmungsänderung und SS Score festgestellt. Die Ergebnisse weisen auf eine besondere Bedeutung der Persönlichkeit als Einflussfaktor für Art und Ausprägung des Effektes einer rTMS-Intervention auf die Stimmung gesunder Probanden hin. Weiterführende Studien sind notwendig, um Persönlichkeitsvariablen als festen Einflussfaktor auf die Wirkung von Stimulationsverfahren auf die Emotionsregulation zu charakterisieren. In Studien könnte durch ein Screening nach Persönlichkeitsvariablen homogenere Gruppen gebildet und so konsistentere Ergebnisse erzielt werden.

It is becoming increasingly clear by current research that the continuum of physiological anxiety up to psychopathology is not merely dependent on genes, but is orchestrated by the interplay of genetic predisposition, gene x environment and epigenetic interactions. To consider this interplay, we here took advantage of the rigid genetic predisposition of a selectively bred mouse model exhibiting high anxiety-related behavior (HAB) and tested whether and how enriched environment, a manipulation of housing conditions, is capable of rescuing the genetically driven high anxiety phenotype via gene x environment and/or epigenetic interactions. Indeed, enriched environment exerts a significant anxiolytic effect on HABs of both sexes indicating for the first time that even a rigid genetic predisposition of high anxiety can be rescued by beneficial environmental stimuli. Thereby, a reduced neophobia and a bigger behavioral repertoire of HABs (e.g. social interactions) have been observed with a stronger anxiolysis in males than in females. The behavioral shift is accompanied by an attenuated release of corticosterone after application of a mild stressor. A hyperreactive hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and amygdala constitute the most common symptoms of anxiety disorders, and decreased corticosterone release seems to entail a reduced release of noradrenaline from locus caeruleus (LC) to the medial prefrontal cortex (mPFC), thereby increasing the top-down control of mPFC on amygdala. This would entail less activation of amygdala and thus HPA axis, a consequence we indeed can observe as decreased neuronal activity flow through the amygdala of enriched housed (EE) compared to standard housed (SE) HABs. We suggest that corticotropin-releasing hormone receptor 1 (Crhr1) is critically involved in this phenomenon since (i) HABs compared to low anxiety-related behavior (LAB) mice exhibit higher Crhr1 mRNA in the basolateral amygdala (BLA), (ii) this overexpression can be significantly reduced when HABs are housed in enriched environment and (iii) a bilateral application of a CRHR1 antagonist in the BLA of SE HABs induced a significant anxiolytic effect. Subsequent pyrosequencing identified that enriched environment increased methylation at a CpG site in the promoter of Crhr1, which is located next to a transcription factor binding site (TFB) of the epigenetic transcription factor Yin Yang 1 (YY1), whose mRNA levels are indeed decreased in EE HABs. In silico analysis identified Nr4a1 and D3Ertd300e as critical co-transcription factors, whereas Nr4a1 seems to be regulated by the quantity of available glucocorticoid receptor (GR) and D3Ertd300e positively regulates YY1. Thus, we hypothesize that reduced corticosterone release decreases the availability and thus binding of corticosterone to GR in the BLA. This, in turn decreases the binding affinity of Nr4a1 to D3Ertd300e, which then cannot positively regulate YY1 to decrease or even prevent methylation at the identified CpG site of Crhr1. This would finally result in a differentially methylated region (DMR) with higher methylation levels in EE HABs, which underlies the observed gene expression differences. The identified DMR might therefore be used as a biomarker for high or pathological anxiety. This hypothesized mechanism highlights the possibility that even a rigid genetic predisposition modeling pathological anxiety might be rescued by an epigenetic process that seems to be triggered by beneficial environmental stimuli, thereby raising the exciting possibility for new treatment strategies, which can be utilized complementary to already existing ones.

Die präfrontale repetitive transkranielle Magnestimulation (rTMS) wird seit den 90er Jahren angewendet, um einerseits die Bedeutung des präfrontalen Kortex für verschiedene kognitive und affektive Prozesse zu erforschen und andererseits die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen zu untersuchen und therapeutisch zu modulieren. Von neuen Stimulationsprotokollen, wie der Theta Burst Stimulation (TBS), die analog zum Tiermodell zur Induktion von Langzeitpotenzierung beim Menschen entwickelt wurde, werden stärkere und länger anhaltende therapeutische Effekte erhofft. Im Gegensatz zur Stimulation des Motorkortex wurde die präfrontale rTMS bislang kaum neurophysiologisch untersucht. In dieser Arbeit werden daher zwei Experimente beschrieben, in denen eine niederfrequente 1 Hz-rTMS und TBS bezüglich ihrer Effekte auf ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) in GoNogo-Aufgaben charakterisiert wurden. Sie verfolgten die Fragestellungen, ob EKP analog zu motorisch evozierten Potenzialen (MEP) geeignet sind die Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS einzuschätzen und ob sich die TBS qualitativ oder quantitativ von herkömmlichen rTMS-Protokollen unterscheidet (Experiment 1 und 3). In einem Vorexperiment zu Experiment 3 (Experiment 2) wurde erstmals die Sicherheit verschiedener präfrontaler TBS-Formen mittels EEG und kognitiver Tests untersucht. In Experiment 1 wurden 18 gesunde Probanden mit einer als inhibitorisch geltenden 1 Hz rTMS über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), dem medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und einer Kontrollregion stimuliert. Bei der nachfolgenden Bearbeitung einer GoNogo-Aufgabe, zeigte sich eine Vergrößerung der P3-Amplitude nach Stimulation des mPFC bei zeitgleich größerer parietaler Aktivität. Hypothesenkonform konnte eine Reduktion der N2-Amplitude bei Stimulation des linken DLPFC gefunden werden. Während der rTMS-Effekt auf die P3-Amplitude am besten durch die Initiierung von Aufmerksamkeitsprozessen erklärt werden kann, spricht der Einfluss der 1 Hz-rTMS über dem linken DLPFC für einen inhibitorischen Effekt auf kortikaler Ebene (Experiment 1). Im Hinblick auf die vorbeschriebenen nachhaltigeren Effekte von TBS-Protokollen am Motorkortex wurde in Experiment 2 die TBS am präfrontalen Kortex bei 24 gesunden Probanden plazebo-kontrolliert bezüglich ihrer Sicherheit untersucht, um diese als innovative Stimulationsform für weitere Experimente einsetzbar zu machen. Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigten, dass eine präfrontale, als inhibitorisch geltende TBS (continuous TBS - cTBS) und eine als exzitatorisch geltende TBS (intermittent TBS - iTBS) keine epilepsietypischen Potenziale im EEG oder epileptische Anfälle triggerten. Es kamen jedoch bei drei von 25 Probanden vagale Reaktionen vor, deren Auftreten beachtet und deren Ursache in weiteren Studien erforscht werden sollte. In den neuropsychologischen Untersuchungen wurde eine verminderte Leistung im Arbeitsgedächtnis und in einer frontalen Testbatterie (Trend) nach iTBS des linken DLPFC und in der Anzahl der ‚false alarms’ einer GoNogo-Aufgabe nach cTBS des mPFC festgestellt. Diese Veränderungen spiegelten sich auch in neurophysiologischen Parametern wider. Eine Analyse der EEG-Daten mittels standardized low resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) ergab eine Zunahme der Aktivität im Alpha 2-Band links präfrontal nach iTBS des linken DLPFC, die bis zu einer Stunde nachweisbar blieb und einen Zusammenhang mit den Leistungen im Arbeitsgedächtnis und der frontalen Testbatterie zeigte. In Experiment 3 wurden dann 1 Hz rTMS, cTBS und eine Plazebostimulation bei 9 gesunden Probanden miteinander verglichen. Alle Stimulationen erfolgten neuronavigiert bezogen auf eine Aktivierung im individuellen funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) Bild, die während der Entscheidungskomponente (Volition) einer modifizierten GoNogo-Aufgabe gefunden wurde. Hierbei konnte die in Experiment 1 beobachtete inhibitorische Wirkung der 1 Hz rTMS auf eine relevante EKP-Komponente (N2P2-peak-to-peak-Amplitude) analog repliziert werden (Trend). Bei einer zeitlichen Betrachtung der Stromdichten mittels sLORETA ließ sich deskriptiv eine Verminderung nach 1 Hz rTMS beobachten, während sich der Verlauf der Stromdichten in der cTBS-Bedingung abhängig vom Aktivierungszustand des Kortex zu ändern schien. In einer für ‚conflict monitoring’ relevanten region of interest (ROI) konnte in dem für die N2P2-Amplitude relevanten Zeitfenster eine Verminderung (Trend) der Stromdichte in der 1 Hz-Bedingung gefunden werden, die mit der N2P2-Amplitude korrelierte. Desweiteren waren in Experiment 1 und 3 keine Effekte auf Verhaltensdaten und EKP-Latenzen nachweisbar. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass die gemeinsame Betrachtung von Verhaltensdaten, EKP- und Stromdichteanalysen eine neurophysiologische Interpretation der rTMS erlaubt. Die alleinige Verwendung von EKP zur Beurteilung der Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS hingegen ist methodisch und inhaltlich begrenzt. Am präfrontalen Kortex zeigten cTBS und iTBS andere Effekte als für den Motorkortex vorbeschrieben. Insgesamt betrachtet sprechen die Ergebnisse dafür, dass sich die TBS nicht nur quantitativ sondern auch qualitativ von einer 1 Hz rTMS unterscheidet. Nach diesen Pilotexperimenten stellt die Untersuchung rTMS-vermittelter Effekte auf präfrontal generierte EKP einen vielversprechenden Untersuchungsansatz dar, um die Bedeutung präfrontaler Regionen als Generatoren spezifischer EKP-Komponenten zu erforschen, die Wirkung verschiedener rTMS Protokolle neurophysiologisch zu untersuchen und diese Protokolle für experimentelle oder therapeutische Anwendungen weiter zu entwickeln. So könnte die Wirkung spezifischer TBS-Protokolle durch eine pathologisch veränderte Grundaktivität bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen im Gegensatz zu gesunden Probanden verändert sein. Dies könnte in einem nächsten Schritt mit dem oben beschriebenen Untersuchungsansatz näher erforscht werden.