Podcasts about stromdichte

Die präfrontale repetitive transkranielle Magnestimulation (rTMS) wird seit den 90er Jahren angewendet, um einerseits die Bedeutung des präfrontalen Kortex für verschiedene kognitive und affektive Prozesse zu erforschen und andererseits die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen zu untersuchen und therapeutisch zu modulieren. Von neuen Stimulationsprotokollen, wie der Theta Burst Stimulation (TBS), die analog zum Tiermodell zur Induktion von Langzeitpotenzierung beim Menschen entwickelt wurde, werden stärkere und länger anhaltende therapeutische Effekte erhofft. Im Gegensatz zur Stimulation des Motorkortex wurde die präfrontale rTMS bislang kaum neurophysiologisch untersucht. In dieser Arbeit werden daher zwei Experimente beschrieben, in denen eine niederfrequente 1 Hz-rTMS und TBS bezüglich ihrer Effekte auf ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) in GoNogo-Aufgaben charakterisiert wurden. Sie verfolgten die Fragestellungen, ob EKP analog zu motorisch evozierten Potenzialen (MEP) geeignet sind die Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS einzuschätzen und ob sich die TBS qualitativ oder quantitativ von herkömmlichen rTMS-Protokollen unterscheidet (Experiment 1 und 3). In einem Vorexperiment zu Experiment 3 (Experiment 2) wurde erstmals die Sicherheit verschiedener präfrontaler TBS-Formen mittels EEG und kognitiver Tests untersucht. In Experiment 1 wurden 18 gesunde Probanden mit einer als inhibitorisch geltenden 1 Hz rTMS über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), dem medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und einer Kontrollregion stimuliert. Bei der nachfolgenden Bearbeitung einer GoNogo-Aufgabe, zeigte sich eine Vergrößerung der P3-Amplitude nach Stimulation des mPFC bei zeitgleich größerer parietaler Aktivität. Hypothesenkonform konnte eine Reduktion der N2-Amplitude bei Stimulation des linken DLPFC gefunden werden. Während der rTMS-Effekt auf die P3-Amplitude am besten durch die Initiierung von Aufmerksamkeitsprozessen erklärt werden kann, spricht der Einfluss der 1 Hz-rTMS über dem linken DLPFC für einen inhibitorischen Effekt auf kortikaler Ebene (Experiment 1). Im Hinblick auf die vorbeschriebenen nachhaltigeren Effekte von TBS-Protokollen am Motorkortex wurde in Experiment 2 die TBS am präfrontalen Kortex bei 24 gesunden Probanden plazebo-kontrolliert bezüglich ihrer Sicherheit untersucht, um diese als innovative Stimulationsform für weitere Experimente einsetzbar zu machen. Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigten, dass eine präfrontale, als inhibitorisch geltende TBS (continuous TBS - cTBS) und eine als exzitatorisch geltende TBS (intermittent TBS - iTBS) keine epilepsietypischen Potenziale im EEG oder epileptische Anfälle triggerten. Es kamen jedoch bei drei von 25 Probanden vagale Reaktionen vor, deren Auftreten beachtet und deren Ursache in weiteren Studien erforscht werden sollte. In den neuropsychologischen Untersuchungen wurde eine verminderte Leistung im Arbeitsgedächtnis und in einer frontalen Testbatterie (Trend) nach iTBS des linken DLPFC und in der Anzahl der ‚false alarms’ einer GoNogo-Aufgabe nach cTBS des mPFC festgestellt. Diese Veränderungen spiegelten sich auch in neurophysiologischen Parametern wider. Eine Analyse der EEG-Daten mittels standardized low resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) ergab eine Zunahme der Aktivität im Alpha 2-Band links präfrontal nach iTBS des linken DLPFC, die bis zu einer Stunde nachweisbar blieb und einen Zusammenhang mit den Leistungen im Arbeitsgedächtnis und der frontalen Testbatterie zeigte. In Experiment 3 wurden dann 1 Hz rTMS, cTBS und eine Plazebostimulation bei 9 gesunden Probanden miteinander verglichen. Alle Stimulationen erfolgten neuronavigiert bezogen auf eine Aktivierung im individuellen funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) Bild, die während der Entscheidungskomponente (Volition) einer modifizierten GoNogo-Aufgabe gefunden wurde. Hierbei konnte die in Experiment 1 beobachtete inhibitorische Wirkung der 1 Hz rTMS auf eine relevante EKP-Komponente (N2P2-peak-to-peak-Amplitude) analog repliziert werden (Trend). Bei einer zeitlichen Betrachtung der Stromdichten mittels sLORETA ließ sich deskriptiv eine Verminderung nach 1 Hz rTMS beobachten, während sich der Verlauf der Stromdichten in der cTBS-Bedingung abhängig vom Aktivierungszustand des Kortex zu ändern schien. In einer für ‚conflict monitoring’ relevanten region of interest (ROI) konnte in dem für die N2P2-Amplitude relevanten Zeitfenster eine Verminderung (Trend) der Stromdichte in der 1 Hz-Bedingung gefunden werden, die mit der N2P2-Amplitude korrelierte. Desweiteren waren in Experiment 1 und 3 keine Effekte auf Verhaltensdaten und EKP-Latenzen nachweisbar. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass die gemeinsame Betrachtung von Verhaltensdaten, EKP- und Stromdichteanalysen eine neurophysiologische Interpretation der rTMS erlaubt. Die alleinige Verwendung von EKP zur Beurteilung der Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS hingegen ist methodisch und inhaltlich begrenzt. Am präfrontalen Kortex zeigten cTBS und iTBS andere Effekte als für den Motorkortex vorbeschrieben. Insgesamt betrachtet sprechen die Ergebnisse dafür, dass sich die TBS nicht nur quantitativ sondern auch qualitativ von einer 1 Hz rTMS unterscheidet. Nach diesen Pilotexperimenten stellt die Untersuchung rTMS-vermittelter Effekte auf präfrontal generierte EKP einen vielversprechenden Untersuchungsansatz dar, um die Bedeutung präfrontaler Regionen als Generatoren spezifischer EKP-Komponenten zu erforschen, die Wirkung verschiedener rTMS Protokolle neurophysiologisch zu untersuchen und diese Protokolle für experimentelle oder therapeutische Anwendungen weiter zu entwickeln. So könnte die Wirkung spezifischer TBS-Protokolle durch eine pathologisch veränderte Grundaktivität bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen im Gegensatz zu gesunden Probanden verändert sein. Dies könnte in einem nächsten Schritt mit dem oben beschriebenen Untersuchungsansatz näher erforscht werden.

Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind die Hauptursachen für den plötzlichen Herztod, der eine bedeutende Todesursache in der westlichen Welt darstellt. Dabei sind, neben strukturellen Veränderungen im Myokard wie Narben, Hypertrophie oder Ventrikeldilatation, elektrophysiologische Veränderungen der Repolarisationsphase ursächlich. Für die Repolarisation essentielle Kanäle sind die delayed rectifier Kaliumkanäle IKr und IKs; Mutationen in diesen Kanälen sind ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom, das mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen assoziiert ist. Pharmakologische Wirkungen und Nebenwirkungen auf die repolarisierenden Kaliumkanäle können ebenfalls Herzrhythmusstörungen auslösen; man spricht dabei vom erworbenen oder Medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom. Auch bei Herzinsuffizienz zum Beispiel aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie wird oft eine QT-Zeit Verlängerung und Rhythmusstörungen beobachtet. Dabei ist die Herunterregulation von Kaliumkanälen wie Ito ein oft beobachtetes Phänomen; in tierexperimentellen Untersuchungen wird teilweise auch eine Reduktion von IKr und IKs beschrieben. Für viele Ionenkanäle sind Unterschiede in der transmuralen Verteilung bekannt, so dass die Messung der delayed rectifier Kaliumkanäle in vorliegender Untersuchung getrennt nach subepikardialen, mittleren und subendokardialen Arealen des linksventrikulären Myokards durchgeführt wurde. Ein weiterer Aspekt der Arbeit ist der Vergleich der Repolarisation in verschiedenen Spezies, was bei der Interpretation von tierexperimentell gewonnenen Ergebnissen von großer Bedeutung ist. Dazu wurden IKr und IKs in verschiedenen Tiermodellen (Meerschweinchen, Schwein und Hund) unter Berücksichtigung der transmuralen Verteilung gemessen und mit den aus humanem Myokard gewonnenen Ergebnissen verglichen. Die porenbildenden alpha-Untereinheiten von IKr und IKs, KCNH2 und KCNQ1, wurden im heterologen Zellsystem exprimiert und deren Sensitivität auf IKr bzw. IKs spezifische Kanalblocker überprüft. Methodisch wurde für oben genannte Fragestellungen die patch clamp Technik in Ganzzellkonfiguration verwendet; zur Aufzeichnung von Aktionspotentialen und zum Nachweis von IKs in humanem Myokard wurde die perforated patch Methode verwendet, um eine Veränderung des intrazellulären Milieus mit Dialyse von Botenstoffen zu vermeiden. Auf molekularbiologischer Ebene wurde die mRNA-Menge der IKr und IKs alpha-Untereinheiten KCNH2 und KCNQ1, sowie deren (potentielle) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 mit Hilfe der quantitativen real-time PCR bestimmt. Dabei konnten folgende Ergebnisse erzielt werden: IKr ließ sich im Menschen in allen Zellen in relevanter Größe nachweisen; der Strom ließ sich sowohl durch den spezifischen IKr-Blocker Dofetilide, aber auch durch Pharmaka aus nicht-kardiologischen Anwendungsgebieten wie das Neuroleptikum Haloperidol inhibieren. Dabei wies der Kanal eine Abhängigkeit von der extrazellulären Kaliumkonzentration auf, die sich umgekehrt zum elektrochemischen Gradienten verhielt: höhere extrazelluläre Kaliumkonzentrationen bewirkten eine Steigerung von IKr. IKs (definiert als HMR 1556 sensitiver Strom) ließ sich in humanem Myokard nur unter speziell optimierten Bedingungen (perforated patch Technik, adrenerge Stimulation mit Isoproterenol) nachweisen. Er hatte dann eine sehr kleine Stromdichte, die eine weitere elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung nicht erlaubte. In Meerschwein, Schwein und Hund war IKr und IKs nachweisbar; dabei hatte das Meerschweinchen die höchsten Stromdichten von delayed rectifier Kaliumkanälen, das Schwein kleinere, aber robuste IKr und IKs-Ströme. Beim Hund fanden sich deutlich geringere Stromdichten für IKr und IKs; IKs war nicht in allen Zellen nachweisbar. IKr wies in allen Spezies epikardial eine kleinere Stromdichte auf als in mittleren und endokardialen Arealen. Dieser transmurale Gradient mit geringerer Stromdichte in epikardialen Arealen war nur in nicht-insuffizienten humanen Herzen nachweisbar; bei Herzinsuffizienz kam es zur Angleichung der Stromdichten in allen drei untersuchten Schichten. KCNH2 und KCNQ1 generierten im heterologen Zellsystem IKr bzw. IKs ähnliche Ströme, die jeweils typische Sensitivität für IKr bzw. IKs Blocker aufwiesen. Für KCNH2 und KCNQ1 mRNA waren keine transmuralen Gradienten und keine Regulation bei Herzinsuffizienz nachweisbar; KCNE1 und KCNE2 zeigten bei Herzinsuffizienz höhere Expressionslevel. Somit ließ sich das Vorhandensein und die Bedeutung von IKr und IKs in humanem Myokard belegen, wobei IKs nur in sehr geringer – in Ruhe gerade noch nachweisbarer – Stromdichte vorkommt. Dennoch lässt sich seine Bedeutung am Vorhandensein von Mutationen in KCNQ1, die lebensbedrohliche Rhythmusstörungen verursachen können, ablesen. Auch für KCNH2, das für die alpha-Untereinheit von IKr kodiert, sowie für die (potentiellen) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 sind Mutationen beschrieben, die ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom sind. Damit scheinen IKr und IKs für die Repolarisation des humanen Aktionspotentials essentiell zu sein, wobei IKr aufgrund der relativ großen Stromdichte die wesentliche Rolle bei der Repolarisation des Aktionspotenials in humanem Myokard zukommt. IKs hat große Bedeutung als „Repolarisationsreserve“ zur Stabilisierung der Repolarisation unter Bedingungen erhöhter Katecholaminspiegel, bei tachykarden Herzfrequenzen und bei verzögerter Repolarisation wie durch Hypokaliämie, IKr-Blocker oder IKr-Mutationen und Polymorphismen. Mutationen in Proteinuntereinheiten von IKs können zur Störung dieser Repolarisationsreserve führen und somit Rhythmusstörungen auslösen, die charakteristischerweise in Situationen erhöhter sympathischer Aktivierung auftreten. Die Ausstattung der unterschiedlichen Spezies mit repolarisierenden Kaliumströmen wies erhebliche Unterscheide auf, was bei der Interpretation tierexperimentell gewonnener Daten zu berücksichtigen ist. Insbesondere korreliert eine Abnahme der Ruheherzfrequenz der Spezies mit einer deutlichen Reduktion der repolarisierenden Ströme entsprechend dem Konzept der speziesabhängigen Variabilität der repolarisierenden bei Konstanz der depolarisierenden Ströme (INa und ICa). Transmurale Unterschiede in der Expression von Ionenkanälen scheinen notwendig für den Ablauf der Erregungsbildung und Erregungsrückbildung zu sein. Die epikardial geringeren Stromdichten für IKr waren in allen untersuchten Spezies nachweisbar. Die Beobachtung einer geringeren Stromdichte der repolarisierenden Kaliumströme epikardial bedeutet, dass andere Ionenkanäle als IKr und IKs für die dort kürzere Aktionspotentialdauer verantwortlich sein müsssen. Eine Reduktion der Stromdichte bei Herzinsuffizienz, wie sie beispielsweise für Ito beschrieben ist, konnte für IKr nicht nachgewiesen werden. Jedoch fand sich eine Nivellierung des physiologischerweise Vorhandenen transmuralen Gradienten, was grundsätzlich zu einer Störung des physiologischen Erregungsablaufes mit Begünstigung von Rhythmusstörungen in insuffizienten Herzen beitragen könnte. Aus dem dualen Repolarisationsmechanismus im menschlichen Ventikelmyokard werden klinische Konstellationen mit Rhythmusstörungen verständlich, insbesondere in Hinblick auf die Variabilität der Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten mit blockierender Wirkung auf IKr. Dabei stellt IKs in unterschiedlichem Maße eine Kompensation im Sinne einer Repolarisationsreserve bereit.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden erstmals Poly(4,4’-dimethoxybithiophen)-Filme als polymere Anoden mit variabler Austrittsarbeit für die Injektion von Löchern in organische Halbleiter- Systeme und OLEDs verwendet. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich diese Injektionsschichten prinzipiell dazu eignen, die Eigenschaften von OLEDs zu verbessern. Es ist schon relativ lange bekannt, dass die optischen und elektrischen Eigenschaften von π- konjugierten Polymeren, wie Absorption bzw. Leitfähigkeit, vom elektrochemischen Oxidationspotential abhängig sind. Der Aspekt aber, dass ebenso die Austrittsarbeit mit dem Oxidationszustand korreliert ist, wurde bisher nicht berücksichtigt. Dies konnte im Rahmen dieser Arbeit mithilfe von Poly(4,4’-dimethoxybithiophen) als typischen Vertreter von leitfähigen Polymeren zum ersten Mal demonstriert werden. Dabei wurden PDBT-Filme auf ITOSubstraten polymerisiert und nachträglich elektrochemisch unterschiedlich stark oxidiert, wobei zum Ladungsausgleich das polymere Anion PSS diente. Es konnte gezeigt werden, dass, wie für solche π-konjugierten Polymere üblich, sowohl die Absorptionseigenschaften als auch die Leitfähigkeit von PDBT unter Verwendung des polymeren Anions PSS stark vom jeweiligen Oxidationspotential bzw. Beladungsgrad abhängig sind. Es konnten elektrochemische Gleichgewichtspotentiale zwischen ca. –0.3 V und maximal +0.5 V vs. Ag/AgCl hergestellt werden, was einer Austrittsarbeit von 4.5 eV bis maximal +5.3 eV entspricht. Dazwischen kann jedes beliebige Oxidationspotential eingestellt werden. Um die Auswirkungen dieser polymeren PDBT-Filme mit unterschiedlichen Oxidationspotentialen auf das Injektionsverhalten von Löchern zu überprüfen, wurden diese Schichten als Anoden für das einfache löcherleitende molekular dotierte System TPD in einer Polycarbonatmatrix verwendet. Dieses organische Modellsystem wurde zunächst eingehend untersucht, wobei festgestellt wurde, dass bei Verwendung von ITO als Anode und Al als Kathode die Diodenkennlinie ausschließlich aus der Injektion von Löchern in die organische Schicht resultiert. Der Stromtransport ist injektionslimitiert und kann mithilfe des Modells der feldunterstützten thermionischen Emission von Ladungsträgern sehr gut beschrieben werden. Ausgehend von diesen Untersuchungen konnte an diesem Modellsystem gezeigt werden, dass durch die Verwendung der polymeren PDBT-Anoden im Vergleich zu ITO die Lochinjektion verbessert werden kann. Mit Zunahme des Oxidationspotentials des PDBTs verschieben sich die Diodenkennlinien sukzessiv zu kleineren Feldstärken bzw. bei konstanter Feldstärke nimmt die Stromdichte kontinuierlich zu. Dies kann nur damit erklärt werden, dass die Injektionsbarriere mit zunehmendem Oxidationspotential kleiner wird und somit die Austrittsarbeit der polymeren Anoden zunehmen muss. Durch temperaturabhängige Messungen und die Anwendung des Modells der feldunterstützten thermionischen Emission konnte gezeigt werden, dass tatsächlich die Injektionsbarriere mit zunehmendem Oxidationspotential der PDBT-Anode kleiner wird. Für die PDBT-Anode mit einem Oxidationspotential von +0.4 V vs. Ag/AgCl bzw. einer Austrittsarbeit von 5.2 eV ist die Barriere für die Injektion der Löcher gänzlich verschwunden, so dass also ein optimaler, ohmscher Kontakt hergestellt werden konnte. Für das löcherleitende System TPD/PC wurde insgesamt ein Übergang von injektions- zu raumladungslimitiertem Stromtransport festgestellt. Diese im Rahmen dieser Arbeit gemachten Beobachtungen an dem einfachen löcherleitenden Modellsystem belegen deutlich, dass die Austrittsarbeit von PDBT direkt mit dem Oxidationszustand korreliert ist, und zwar in der Art, dass die Austrittsarbeit mit zunehmendem Oxidationspotential bzw. Beladungsgrad zunimmt. Es konnte darüber hinaus für das TPD/PC-System gezeigt werden, dass im Fall eines ohmschen Injektionskontakts, der mit den hochoxidierten PDBT-Schichten mit einer Austrittsarbeit von ca. 5.2 eV hergestellt wurde, der raumladungslimitierte Stromtransport durch die organische Halbleiterschicht mithilfe des childschen Gesetzes, das eine feldabhängige Mobilität berücksichtigt, beschrieben werden kann. Damit können Daten über die Feldabhängigkeit der Löcherbeweglichkeit erhalten werden. Nicht nur für das TPD/PC-System, sondern auch für das verwandte System 1-NaphDATA in PC und für das „Poly-TPD“-System konnte ein ohmscher Kontakt mit den hochoxidierten PDBT-Anoden hergestellt und damit dessen Feldabhängigkeit der Löcherbeweglichkeit ermittelt werden, was normalerweise nur mit aufwendigen TOF-Messungen möglich ist. Ausgehend von diesen Erkenntnissen wurde das Injektionsverhalten von unterschiedlich dotierten PDBT-Anoden auch an OLED-Systemen untersucht. Dabei zeigte sich wie bei dem einfachen löcherleitenden TPD/PC-System, dass mit zunehmender Austrittsarbeit der polymeren PDBT-Anoden sich die Löcherinjektion verbessert und somit in einer vergrößerten Stromdichte resultiert. Allerdings wurde auch deutlich, dass sich eine verbesserte Löcherinjektion nicht immer positiv auf die Elektrolumineszenz und den Wirkungsgrad der OLEDs auswirkt. Lediglich für den Fall, dass die Rekombination der Ladungsträger durch einen Mangel an Löchern gekennzeichnet ist, kann die Performance von OLEDs durch eine verbesserte Lochinjektion gesteigert werden. Dies konnte für die OLEDs basierend auf einer PFO- bzw. PPV-Derivat-Schicht demonstriert werden. Dabei konnte nicht nur die Betriebsspannung in Abhängigkeit von der Austrittsarbeit der polymeren Anode verringert werden, sondern gleichzeitig auch die Helligkeit und die Effizienz der Bauteile erheblich gesteigert werden. Wird dagegen die Rekombinationsrate wie im Fall des Zweischichtsystems bestehend aus einer löcherleitenden „Poly-TPD“- und einer elektronenleitenden molekular dotierten PBD/Perylen/PAMS-Schicht von den Elektronen kontrolliert, so muss für die Steigerung der Performance der OLEDs die Austrittsarbeit der PDBT-Anode verringert werden. Durch den Einsatz von PSS-Anionen bei der Polymerisation und Oxidation der PDBTAnoden ist man auf einen Bereich von 4.5 bis maximal 5.2 – 5.3 eV beschränkt. Durch die Verwendung von kleineren Gegenionen könnte aber diese Beschränkung in der oxidativen Richtung aufgehoben werden. Allerdings muss dabei gewährleistet sein, dass eine Migration dieser kleineren Moleküle aus der Injektionsschicht in die halbleitende organische Schicht ausgeschlossen ist, da solche ionischen Verunreinigungen quenching Zentren für die Elektrolumineszenz sein können. Basierend auf einer PFO-Schicht konnte die Herstellung von kombinatorischen OLED-Arrays demonstriert werden, wobei sowohl die Austrittsarbeit als auch die Dicke der PDBT-Schicht variiert wurden. Prinzipiell eignet sich diese Methodik durch die gleichzeitige Variation von zwei Parametern, wie z. B. verschiedenen Polymeren, Gegenionen, Herstellungsverfahren oder Austrittsarbeiten, dazu, OLED-Systeme einfach zu optimieren. Insgesamt kann also festgehalten werden, dass im Rahmen dieser Arbeit die direkte Korrelation zwischen dem Oxidationspotential und der Austrittsarbeit von PDBT erstmals demonstriert werden konnte. Mithilfe des hier vorgestellten Konzepts konnte generell gezeigt werden, dass mit zunehmender Austrittsarbeit der polymeren Anode die Lochinjektion in einfache löcherleitende Systeme und OLEDs verbessert werden kann. Ähnliche Ergebnisse wie mit PDBT werden auch für andere leitfähige π-konjugierte Polymere (z. B. PEDOT) erwartet. Eine großtechnische Umsetzung dieses Konzepts würde sich prinzipiell durch eine nasschemische Oxidation realisieren lassen. Für viele OLEDs muss allerdings nicht die Injektion der Löcher, sondern der Elektronen verbessert werden, um effiziente Systeme zu erhalten. Es wäre also wünschenswert, das hier vorgestellte Konzept auch auf die Elektroneninjektion zu übertragen, was prinzipiell möglich ist. Im Moment stehen aber dazu keine geeigneten Polymere zur Verfügung, die eine ausreichende chemische Stabilität besitzen.