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Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.09.09.288910v1?rss=1 Authors: Hendrikse, J. J., Thompson, S., Suo, C., Yucel, M., Rogasch, N. C., Coxon, J. Abstract: Working memory (WM) refers to the capacity to temporarily retain and manipulate finite amounts of information; a critical process in complex behaviours such as reasoning, comprehension, and learning. This cognitive function is supported by a parietal-prefrontal network and linked to the activity of key brain neurotransmitters, such as gamma-aminobutyric acid (GABA). Impairments in WM are seen in a range of psychiatric and neurological disorders, and there are currently no effective methods of remediating WM deficits. In this study, we analysed secondary outcome measures from a trial investigating the effects of multi-day rTMS on cognition. Participants received four days of 20 Hz rTMS to an individualised region of left parietal cortex in one week, and an individualised region of pre-supplementary motor area (pre-SMA) in a separate week. We assessed changes to WM function before and after each week of stimulation (N = 39), and changes to GABA concentration before and after stimulation in week one using MR spectroscopy (N = 18 per stimulation condition). We hypothesised that multi-day parietal rTMS would enhance WM and reduce GABA concentration, but this was not observed. Instead, we report some evidence of improved WM function and increased GABA concentration following pre-SMA rTMS, although this effect was variable across individuals. Additionally, we found that higher cardiorespiratory fitness was associated with greater WM improvement following pre-SMA stimulation. While there are a number of factors known to influence the response to rTMS, increasing cardiorespiratory fitness may provide a novel approach to enhance cognitive outcomes. Given the clinical utility of both exercise and rTMS, future studies are required to determine whether additive effects may be achieved when applied in tandem. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.04.23.056655v1?rss=1 Authors: Hendrikse, J. J., Coxon, J. P., Thompson, S., Suo, C., Fornito, A., Yucel, M., Rogasch, N. Abstract: Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive brain stimulation technique with the capacity to modulate brain network connectivity and cognitive function. Recent studies have demonstrated long-lasting improvements in associative memory and resting-state connectivity following multi-day repetitive TMS (rTMS) to individualised parietal-hippocampal networks. We aimed to assess the reproducibility and network- and cognitive-specificity of these effects following multi-day rTMS. Participants received four days of 20 Hz rTMS to a subject-specific region of left lateral parietal cortex exhibiting peak functional connectivity to the left hippocampus. In a separate week, the same stimulation protocol was applied to a subject-specific region of pre-supplementary motor area (pre-SMA) exhibiting peak functional connectivity to the left putamen. We assessed changes to associative memory before and after each week of stimulation (N = 39), and changes to resting-state functional connectivity before and after stimulation in week one (N = 36). We found no evidence of long-lasting enhancement of associative memory or increased parieto-hippocampal connectivity following multi-day rTMS to the parietal cortex, nor increased pre-SMA-putamen connectivity following multi-day rTMS to pre-SMA. Instead, we observed some evidence of site-specific modulations of functional connectivity lasting ~24 hours, with reduced connectivity within targeted networks and increased connectivity across distinct non-targeted networks. Our findings suggest a complex interplay between multi-day rTMS and network connectivity. Further work is required to develop reliable rTMS paradigms for driving changes in functional connectivity between cortical and subcortical regions. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Die Wirkung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) auf die Stimmung gesunder Probanden wurde bereits vielfach in Studien untersucht. Ziel solcher Untersuchungen ist einerseits, die neurophysiologischen Grundlagen der Emotionsregulation zu erforschen und andererseits einen Beitrag zur Entwicklung von Hirnstimulationsverfahren zu therapeutischen Interventionen bei affektiven Erkrankungen zu leisten. Die Ergebnisse der Studien zum Effekt der rTMS auf die Stimmung gesunder Probanden sind in der Gesamtschau allerdings weitgehend inkonsistent. Grund dafür könnten methodische Unterschiede, eine interindividuelle Variabilität der präfrontalen Konnektivität oder andere Faktoren, die das Paradigma rTMS-induzierter Stimmungsänderung beeinflussen, wie etwa interindividuelle Unterschiede der Persönlichkeit der Probanden, sein. Die vorliegende Dissertation befasst sich mit der Untersuchung dieses möglichen Einflussfaktors der Persönlichkeit auf die Art und Ausprägung der Stimmungsänderung nach rTMS. In zwei Studien wurden insgesamt 41 gesunde Probanden eingeschlossen. Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf die Annahme, dass die Persönlichkeit einen Einfluss auf die Stimmungsänderung nach rTMS hat, ausgewertet. In der Studie A erhielten 17 Probanden eine 1 Hz rTMS (600 Stimuli, Intensität: 120% der rMT) im Crossover-Design an drei Loci auf der Großhirnrinde (medialer präfrontaler Kortex - mPFC, linker dorsolateraler präfrontaler Kortex - LDLPFC und auditorischer Kortex als Plazebo-Bedingung mit der Spule um 45° abgewinkelt). In der Studie B wurden 12 Probanden ausschließlich am mPFC, weitere 12 Probanden nur am LDLPFC stimuliert. Beide Gruppen erhielten jeweils im Crossover-Design drei Stimulationseinheiten (iTBS, cTBS, imTBS als Plazebo-Bedingung). Bei jeder Einheit wurden 600 Stimuli mit einer Intensität von 80% der motorischen Schwelle bei den beiden aktiven Stimulationsbedingungen und mit 10% der Geräteleistung bei der Plazebobedingung, appliziert. Der Stimulationsort wurde in beiden Studien mit dem internationalen 10/20 EEG-System bestimmt (mPFC: Fz; LDLPFC: F3, auditorischer Kortex: T3). Die Stimulationen wurden jeweils binnen eines Tages und in randomisierter Reihenfolge durchgeführt. Zwischen den Stimulationen war eine Pause von 50 min. Vorher wurden Persönlichkeitstests (NEO-FFI, Sensation Seeking Skale, Version 5 = SSS-V), sowie eine Stimmungsmessung mit der Eigenschaftswörterliste (EWL) von Janke und Debus gemacht, die nach jeder Stimulation wiederholt wurde. Es wurde zunächst ein möglicher Effekt der rTMS auf die Stimmung, sowie ein zeitlicher Effekt ohne die Berücksichtigung des Faktors der Persönlichkeit untersucht. Dabei ergaben sich in beiden Studien keine signifikanten rTMS-spezifischen Effekte auf die Stimmung. Wie in der Mehrzahl der Vorstudien, konnten weder für die unterschiedlichen Modi, noch für die unterschiedlichen Stimulationsorte signifikante Unterschiede hinsichtlich der Stimmungsänderung gezeigt werden. Auch für die Stimmungsänderungen zu den jeweiligen Messzeitpunkten zeigte sich bis auf einen signifikanten Unterschied, kein durchgängiger Effekt. Als Hauptergebnis zeigte sich, dass der Effekt der rTMS auf die Stimmung maßgeblich von der Persönlichkeit der Probanden abhing. Korrelationsanalysen ergaben in der 1 Hz Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Ausprägung des Merkmals „Sensation Seeking“ (SS) und einer Stimmungsverschlechterung nach allen Stimulationen (auch nach der Plazebo-Bedingung). Im Extremgruppenvergleich konnte das Ergebnis durch signifikante und hochsignifikante Unterschiede zwischen den Gruppen „hohes SS“ und „niedriges SS“ bezüglich der Stimmungsänderung nach den Stimulationen bestätigt werden. In der TBS-Studie konnten gleichermaßen Zusammenhänge festgestellt werden. Es ergaben sich Korrelationen zwischen einer Stimmungsverbesserung nach cTBS und iTBS über dem mPFC und höheren Punktwerten in der SSS-V, sowie ein Zusammenhang zwischen einer Stimmungsverschlechterung nach imTBS über dem LDLPFC und höheren Punktwerten in der SSS-V. Korrelative Zusammenhänge zwischen der Ausprägung einzelner Persönlichkeitsfaktoren des NEO-FFI und der Stimmungsänderung konnten nur für die TBS-Studie gezeigt werden. Dabei ergaben sich signifikante Korrelationen für die Faktoren „Neurotizismus“, „Extraversion“, „Verträglichkeit“ und „Gewissenhaftigkeit“ mit der Stimmungsänderung nach rTMS. In der 1 Hz Studie wurde außerdem ein Zusammenhang zwischen dem zeitlichen Faktor der Stimmungsänderung und SS Score festgestellt. Die Ergebnisse weisen auf eine besondere Bedeutung der Persönlichkeit als Einflussfaktor für Art und Ausprägung des Effektes einer rTMS-Intervention auf die Stimmung gesunder Probanden hin. Weiterführende Studien sind notwendig, um Persönlichkeitsvariablen als festen Einflussfaktor auf die Wirkung von Stimulationsverfahren auf die Emotionsregulation zu charakterisieren. In Studien könnte durch ein Screening nach Persönlichkeitsvariablen homogenere Gruppen gebildet und so konsistentere Ergebnisse erzielt werden.

Paired associative stimulation (PAS) consisting of repeated application of transcranial magnetic stimulation (TMS) pulses and contingent exteroceptive stimuli has been shown to induce neuroplastic effects in the motor and somatosensory system. The objective was to investigate whether the auditory system can be modulated by PAS. Acoustic stimuli (4 kHz) were paired with TMS of the auditory cortex with intervals of either 45 ms (PAS(45 ms)) or 10 ms (PAS(10 ms)). Two-hundred paired stimuli were applied at 0.1 Hz and effects were compared with low frequency repetitive TMS (rTMS) at 0.1 Hz (200 stimuli) and 1 Hz (1000 stimuli) in eleven healthy students. Auditory cortex excitability was measured before and after the interventions by long latency auditory evoked potentials (AEPs) for the tone (4 kHz) used in the pairing, and a control tone (1 kHz) in a within subjects design. Amplitudes of the N1-P2 complex were reduced for the 4 kHz tone after both PAS(45 ms) and PAS(10 ms), but not after the 0.1 Hz and 1 Hz rTMS protocols with more pronounced effects for PAS(45 ms). Similar, but less pronounced effects were observed for the 1 kHz control tone. These findings indicate that paired associative stimulation may induce tonotopically specific and also tone unspecific human auditory cortex plasticity.

Die präfrontale repetitive transkranielle Magnestimulation (rTMS) wird seit den 90er Jahren angewendet, um einerseits die Bedeutung des präfrontalen Kortex für verschiedene kognitive und affektive Prozesse zu erforschen und andererseits die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen zu untersuchen und therapeutisch zu modulieren. Von neuen Stimulationsprotokollen, wie der Theta Burst Stimulation (TBS), die analog zum Tiermodell zur Induktion von Langzeitpotenzierung beim Menschen entwickelt wurde, werden stärkere und länger anhaltende therapeutische Effekte erhofft. Im Gegensatz zur Stimulation des Motorkortex wurde die präfrontale rTMS bislang kaum neurophysiologisch untersucht. In dieser Arbeit werden daher zwei Experimente beschrieben, in denen eine niederfrequente 1 Hz-rTMS und TBS bezüglich ihrer Effekte auf ereigniskorrelierte Potentiale (EKP) in GoNogo-Aufgaben charakterisiert wurden. Sie verfolgten die Fragestellungen, ob EKP analog zu motorisch evozierten Potenzialen (MEP) geeignet sind die Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS einzuschätzen und ob sich die TBS qualitativ oder quantitativ von herkömmlichen rTMS-Protokollen unterscheidet (Experiment 1 und 3). In einem Vorexperiment zu Experiment 3 (Experiment 2) wurde erstmals die Sicherheit verschiedener präfrontaler TBS-Formen mittels EEG und kognitiver Tests untersucht. In Experiment 1 wurden 18 gesunde Probanden mit einer als inhibitorisch geltenden 1 Hz rTMS über dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), dem medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und einer Kontrollregion stimuliert. Bei der nachfolgenden Bearbeitung einer GoNogo-Aufgabe, zeigte sich eine Vergrößerung der P3-Amplitude nach Stimulation des mPFC bei zeitgleich größerer parietaler Aktivität. Hypothesenkonform konnte eine Reduktion der N2-Amplitude bei Stimulation des linken DLPFC gefunden werden. Während der rTMS-Effekt auf die P3-Amplitude am besten durch die Initiierung von Aufmerksamkeitsprozessen erklärt werden kann, spricht der Einfluss der 1 Hz-rTMS über dem linken DLPFC für einen inhibitorischen Effekt auf kortikaler Ebene (Experiment 1). Im Hinblick auf die vorbeschriebenen nachhaltigeren Effekte von TBS-Protokollen am Motorkortex wurde in Experiment 2 die TBS am präfrontalen Kortex bei 24 gesunden Probanden plazebo-kontrolliert bezüglich ihrer Sicherheit untersucht, um diese als innovative Stimulationsform für weitere Experimente einsetzbar zu machen. Die Ergebnisse dieses Experimentes zeigten, dass eine präfrontale, als inhibitorisch geltende TBS (continuous TBS - cTBS) und eine als exzitatorisch geltende TBS (intermittent TBS - iTBS) keine epilepsietypischen Potenziale im EEG oder epileptische Anfälle triggerten. Es kamen jedoch bei drei von 25 Probanden vagale Reaktionen vor, deren Auftreten beachtet und deren Ursache in weiteren Studien erforscht werden sollte. In den neuropsychologischen Untersuchungen wurde eine verminderte Leistung im Arbeitsgedächtnis und in einer frontalen Testbatterie (Trend) nach iTBS des linken DLPFC und in der Anzahl der ‚false alarms’ einer GoNogo-Aufgabe nach cTBS des mPFC festgestellt. Diese Veränderungen spiegelten sich auch in neurophysiologischen Parametern wider. Eine Analyse der EEG-Daten mittels standardized low resolution brain electromagnetic tomography (sLORETA) ergab eine Zunahme der Aktivität im Alpha 2-Band links präfrontal nach iTBS des linken DLPFC, die bis zu einer Stunde nachweisbar blieb und einen Zusammenhang mit den Leistungen im Arbeitsgedächtnis und der frontalen Testbatterie zeigte. In Experiment 3 wurden dann 1 Hz rTMS, cTBS und eine Plazebostimulation bei 9 gesunden Probanden miteinander verglichen. Alle Stimulationen erfolgten neuronavigiert bezogen auf eine Aktivierung im individuellen funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) Bild, die während der Entscheidungskomponente (Volition) einer modifizierten GoNogo-Aufgabe gefunden wurde. Hierbei konnte die in Experiment 1 beobachtete inhibitorische Wirkung der 1 Hz rTMS auf eine relevante EKP-Komponente (N2P2-peak-to-peak-Amplitude) analog repliziert werden (Trend). Bei einer zeitlichen Betrachtung der Stromdichten mittels sLORETA ließ sich deskriptiv eine Verminderung nach 1 Hz rTMS beobachten, während sich der Verlauf der Stromdichten in der cTBS-Bedingung abhängig vom Aktivierungszustand des Kortex zu ändern schien. In einer für ‚conflict monitoring’ relevanten region of interest (ROI) konnte in dem für die N2P2-Amplitude relevanten Zeitfenster eine Verminderung (Trend) der Stromdichte in der 1 Hz-Bedingung gefunden werden, die mit der N2P2-Amplitude korrelierte. Desweiteren waren in Experiment 1 und 3 keine Effekte auf Verhaltensdaten und EKP-Latenzen nachweisbar. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen dafür, dass die gemeinsame Betrachtung von Verhaltensdaten, EKP- und Stromdichteanalysen eine neurophysiologische Interpretation der rTMS erlaubt. Die alleinige Verwendung von EKP zur Beurteilung der Wirkungsweise einer präfrontalen rTMS hingegen ist methodisch und inhaltlich begrenzt. Am präfrontalen Kortex zeigten cTBS und iTBS andere Effekte als für den Motorkortex vorbeschrieben. Insgesamt betrachtet sprechen die Ergebnisse dafür, dass sich die TBS nicht nur quantitativ sondern auch qualitativ von einer 1 Hz rTMS unterscheidet. Nach diesen Pilotexperimenten stellt die Untersuchung rTMS-vermittelter Effekte auf präfrontal generierte EKP einen vielversprechenden Untersuchungsansatz dar, um die Bedeutung präfrontaler Regionen als Generatoren spezifischer EKP-Komponenten zu erforschen, die Wirkung verschiedener rTMS Protokolle neurophysiologisch zu untersuchen und diese Protokolle für experimentelle oder therapeutische Anwendungen weiter zu entwickeln. So könnte die Wirkung spezifischer TBS-Protokolle durch eine pathologisch veränderte Grundaktivität bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen im Gegensatz zu gesunden Probanden verändert sein. Dies könnte in einem nächsten Schritt mit dem oben beschriebenen Untersuchungsansatz näher erforscht werden.

In vorliegender Arbeit wurde anhand von Fremd- und Selbstbewertungsskalen umfassend explorativ untersucht, wie sich eine zweiwöchige Therapie mit präfrontaler rTMS (repetitiver transkranieller Magnetstimulation) auf die Symptomatik depressiver Patienten auswirkt und inwieweit es potentielle klinische Prädiktoren gibt, die ein Ansprechen auf rTMS vorhersagen können. In der offenen Studie wurden 39 Patienten eingeschlossen. Die Patienten erhielten eine Behandlung mit 10 Hz rTMs des linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (100% Intensität bezogen auf die individuelle motorische Schwelle, 1500 Stimuli/d, 10 rTMS-Behandlungen). Alle Patienten waren während der Studie medikamentenfrei. Im Gesamtkollektiv wiesen die Summenscores der Hamilton Rating Skala für Depressionen (HRSD) und Montgomery-Asperg Depressions Rating Skala (MADRS) eine signifikante Besserung der klinischen Symptomatik um 30% auf. Die Abnahme der Summenscores der Selbstbeurteilungsskalen war nicht signifikant. Die depressive Kernsymptomatik besserte sich signifikant unter rTMS. Eine spezifische Wirkung der rTMS auf Angstsymptomatik und psychomotorische Hemmung konnte im Gesamtkollektiv nicht bestätigt werden. Anhand der Einzelitemanalyse der HRSD fand sich eine signifikante Besserung der Schlafitems. Die HRSD-Subskalen zeigten ebenfalls eine Besserung von etwa 30%. Patienten mit psychotischer Depression zeigten signifikant weniger Response.