Podcasts about tumorregression

In der Therapie des Urothelkarzinoms treten nach transurethraler Resektion (TUR) in nahezu 80% aller Fälle Rezidive durch disseminierte Tumorzellen auf. Die sofortige Instillation von Mitomycin C reduziert diese Rezidivrate zwar um 39%, dennoch kommt es zu einem Wiederauftreten des Blasentumors bei 15–40% aller Patienten innerhalb von 5 Jahren nach TUR. Ziel dieser Studie war daher die Entwicklung eines orthotop xenotransplantierten Mausmodells zur Bewertung einer neuen adjuvanten Therapiestrategie. Die zur Modelletablierung verwendete Luciferasetransfizierte humane Blasenkarzinom-Zelllinie EJ 28-luc weist mit 5,1 x 105 EGFR-Molekülen pro Zelle eine deutliche Überexpression des EGF-Rezeptors auf. Eine Überexpression des EGFR wird in bis zu 86% aller Urothelkarzinome beobachtet. Als therapeutisches Agens wurde der hoch zytotoxische α-Emitter 213Bi (HWZ 45,6 min), gekoppelt an einen monoklonalen anti-EGFR-MAk (EMD 72000), verwendet. Aufgrund einer geringen Reichweite im Gewebe von ca. 50-90 μm und einem hohen linearen Energietransfer (LET) von 60-150 keV/μm eignen sich die von 213Bi emittierten α-Partikel zur effizienten Abtötung einzelner Tumorzellen oder kleiner Tumore. Zur Bewertung der therapeutischen Effizienz sowie der Toxizität der 213Bi-anti-EGFR-Konjugate wurden Tumorentwicklung und Überleben orthotop xenotransplantierter Tiere nach intravesikaler Instillation der Radioimmunkonjugate untersucht. Zur Erfassung der Tumorentwicklung wurden nicht invasive bildgebende Verfahren wie Ultraschall, 11C-Cholin-PET und Biolumineszenz Imaging verglichen. Ausschliesslich mittels Biolumineszenz Imaging liess sich eine Tumormanifestation ab dem 7. Tag nach intravesikaler Zellinstillation sowie eine posttherapeutische Tumorregression zuverlässig nachweisen. So betrug die Tumorangehrate nach intravesikaler Instillation der EJ 28-luc Zellen nahezu 80%. Die Biodistribution von 213Bi-anti-EGFR-Konjugaten, welche hochspezifisch an EJ 28-luc Zellen binden, wurde nach intravesikaler Instillation an tumorfreien und an tumortragenden Tieren untersucht. Dabei zeigte sich eine sehr gute Retention des Radioimmunkonjugats in der Blase mit vernachlässigbarer systemischer Verteilung. Die therapeutische Effizienz der 213Bi-anti-EGFR-Konjugate wurde in Abhängigkeit von der applizierten 213Bi-Aktivität und dem Zeitpunkt der Applikation nach intravesikaler Instillation der Tumorzellen im Vergleich zu einer untherapierten Kontrollgruppe ermittelt. Der Median der Überlebenszeit der Tiere, die mit 0,37 bzw. 0,925 MBq 213Bi-anti-EGFR-MAk 1 h nach Zellinstillation therapiert wurden, lag mit >300 d hochsignifikant über dem Median des Überlebens untherapierter Kontrolltiere von nur 41 d. Bei intravesikaler Instillation von 213Bi-anti-EGFR-MAk am Tag 7 nach Zellinokulation lag der Median der Überlebenszeit bei Applikation von 0,925 MBq ebenfalls bei >300 Tagen, während sich bei 0,37 MBq kein signifikanter Unterschied zum Überleben der Kontrollgruppe ergab (medianes Überleben 49 d). Bei Einsatz von 0,925 MBq 213Bi-anti-EGFR-MAk 14 d nach Zellinstillation betrug der Median der Überlebenszeit 55 d. Demnach sind die Tumore 14 d nach Zellinstillation grösser als die Reichweite der α-Partikel, so dass nicht alle Zellen abgetötet werden konnten. Die intravesikale Therapie mit Mitomycin C 1 h bzw. 7 d nach Zellinstillation bewirkte mit 289 d bzw. 251 d ebenfalls ein signifikant verlängertes medianes Überleben im Vergleich zur Kontrollgruppe. Jedoch zeigten sich bei diesen Tieren pathologische Veränderungen der Niere in Form von Nephrozirrhosen, die nach Therapie mit 213Bi-anti- EGFR-MAk nicht beobachtet wurden. Intravesikal instilliertes 213Bi-anti-EGFR Radioimmunkonjugat erwies sich als sehr effektiv in der Abtötung disseminierter Tumorzellen und verursachte keine makroskopisch erkennbare Schädigung des murinen Urothels. Diese Studie zeigte hochsignifikant verlängerte Überlebenszeiten der mit 213Bi-anti-EGFR-MAk behandelten Tiere ohne toxische Nebenwirkungen. Daher könnte sich der Einsatz intravesikal instillierter 213Bi-anti-EGFR-Radioimmunkonjugate in Patienten mit Harnblasenkarzinom nach TUR als vielversprechend im Hinblick auf ein rezidivfreies Überleben erweisen.

Die Therapie und Nachsorge von Patienten mit uvealem Melanom gehört zu einem der Schwerpunkte der Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München. Seit Juni 1997 wurden insgesamt 100 Patienten (51 männlich, 49 weiblich) mit einseitigen uvealen Melanomen an der Augenklinik in Zusammenarbeit mit dem Gamma-Knife-Zentrum München nach einem standardisiertem Verfahren radiochirurgisch mit dem Gamma-Knife behandelt. In diese Studie wurden nur Patienten aufgenommen, die aufgrund der Tumorlokalisation und/oder der Tumorausdehnung (maximale apikale Tumorhöhe > 6mm, basaler Tumordurchmesser > 19mm) nicht mehr für eine konventionelle Brachytherapie geeignet waren. Durch die stereotaktische Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife konnte diesen 100 Patienten die sonst nötige Enukleation des Auges erspart werden. Das mediane Alter der Patienten lag bei Diagnosestellung bei 62 Jahren (95% Konfidenzintervall (KI): 31-82 Jahren). Dabei war der jüngste Patient 24 Jahre und älteste Patient 84 Jahre zum Zeitpunkt der Erstdiagnose alt. Bei 55 Patienten befanden sich die intraokulären Tumoren im rechten Auge (55%), bei 45 Patienten im linken Auge (45%). Die Tumoren zeigten bei den 100 Patienten folgende Verteilung der Lokalisation: 61 Tumoren (61%) waren am hinteren Pol, das bedeutet die Tumoren berühren entweder die Makula und /oder die Papille und /oder einen großen temporalen oder nasalen Gefäßbogen lokalisiert; 21 Tumoren (21%) lagen ausschließlich choroideal in der mittleren Peripherie und 18 Tumoren (18%) befanden sich anterior und bezogen den Ziliarkörper mit ein. Die präoperative maximale apikale Tumorhöhe dieser 100 Patienten lag im Ultraschall bei einem Median von 7,85 mm (95% Konfidenzintervall (KI): 7,3- 8,3 mm). Das im hochauflösenden MRT ermittelte präoperative Tumorvolumen dieser 100 Patienten betrug in der 3D-MPR-Gewichtung im median 735 mm3 (95% KI: 620-880 mm3) und in der T2w Wichtung im median 655 mm3 (95% KI: 560-760 mm3). Unseres Wissens ist diese Studie die Erste, bei der eine Tumorregression bei uvealen Melanomen nach der stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife sowohl im hochauflösenden MRT als auch im Ultraschall untersucht und einander gegenüber gestellt wird. Eine signifikante Tumorregression wurde nur dann angenommen, wenn der Meßwert der Tumorgröße sich um mehr als zwei Standardabweichungen (2 SD) vom vorherigen Wert unterschied. Für die Ultraschalluntersuchung bedeutete dies, daß eine Tumorregression erst ab einer Größenänderung des Tumors von mehr als 0,36mm als sicher angenommen wurde. Im hochauflösenden MRT wurde in der MPR-3D Wichtung für ein sichere Tumorregression ein Größenänderung von >150mm3 vorausgesetzt, in der T2w Wichtung ein Änderung der Tumorgröße von >170mm3. Tumoren die nach einer kontinuierlichen Regression unter eine Tumorgröße von >0,36mm im Ultraschall und/ oder >150mm3 in der MPR-3D Wichtung beziehungsweise >170mm3 in der T2w Wichtung des hochauflösenden MRT schrumpften, wurden als nicht mehr sicher nachweisbar angesehen. 86 der 100 Patienten mit einem uvealen Melanom konnten in die weitere Untersuchung einer Tumorregression einbezogen werden. Insgesamt vier dieser 86 Patienten verstarben nach Tumorregression an der Fernmetastasierung des Primärtumors. Die Nachbeobachtungszeit dieser 86 Patienten seit der stereotaktischen Behandlung mit dem Gamma-Knife lag im median für das hochauflösende MRT (MPR-3D, T2w) bei 468,5 Tagen (95% KI: 347-611 Tagen) und im Ultraschall bei 528,5 Tagen (95% KI: 497,0- 595,0 Tagen). Bei 81 der 86 Patienten konnte eine signifikante Tumorregression nach der stereotaktischen Bestrahlung im hochauflösende MRT (MPR-3D, T2w) nachgewiesen werden. Nach einer Beobachtungszeit vom im median 73,0 Tagen (95% KI: 58,0- 84,0 Tage) zeigte sich in der MPR-3D gewichteten Sequenz des MRT eine signifikante Tumorregression. In der T2w gewichteten Sequenz betrug diese Zeit im median 78,0 Tage (95% KI: 61,0-92,0 Tage). Echographisch ließ bei 63 der 86 Patienten eine signifikante Tumorregression nach der sereotaktischen Präzisionsbestrahlung im Ultraschall nachweisen. Diese signifikante Tumorregression wurde im Ultraschall nach einer Nachbeobachtungszeit vom im median 137,0 Tagen (95% KI: 92,0- 182,0 Tagen) festgestellt. Der Unterschied bis zum Zeitpunkt (in Tagen) einer signifikanten Tumorregression zwischen hochauflösenden MRT(MPR-3D, T2w) und Ultraschall ist signifikant (p< 0,001). Bei 63 dieser 86 Patienten zeigte sich die Tumorregression nach der stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife zuerst im hochauflösenden MRT(MPR-3D, T2w), bei 10 dieser 86 Patienten ließ sich diese zuerst im Ultraschall feststellen. Bei 89 dieser 100 Patienten konnte untersucht werden, ob und wann der Tumor nach kontinuierlicher Regression nicht mehr durch das hochauflösende MRT und/oder Ultraschall nachgewiesen werden kann. Insgesamt vier dieser 86 Patienten verstarben nach Tumorregression an Fernmetastasen des Primärtumors. Die Nachbeobachtungszeit dieser 89 Patienten betrug seit der stereotaktischen Behandlung mit dem Gamma-Knife im median für das hochauflösende MRT (MPR-3D, T2w) 431,0 Tagen (95% KI: 346,0- 609,0 Tagen) und im Ultraschall 531,0 Tagen (95% KI: 497,0-668,0 Tagen). Nach einer kontinuierlichen Tumorregression lag die geschrumpfte Tumorrestgröße bei 37 der 89 Patienten unter der sicheren Nachweisbarkeitsgrenze des hochauflösenden MRT in der 3D-MPR Wichtung. Die Beobachtungszeit bis die Tumorrestgröße unter die Nachweisbarkeit des hochauflösenden MRT in der 3D-MPR Wichtung fiel betrug dabei im median 284,0 Tage (95% KI: 202,0- 365,0 Tage). In der T2w Wichtung des hochauflösenden MRT fiel bei 38 der 89 Patienten die Tumorgröße nach der stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife unter die Grenze der sicheren Nachweisbarkeit des Tumors. Dabei betrug die Zeit bis der Tumor nach kontinuierlicher Regression unter die Nachweisbarkeitsgrenze des hochauflösenden MRT in der T2w Wichtung fiel im median 279,5 Tage (95% KI: 186,0- 359,0 Tage). Im Gegensatz dazu ließ sich der Tumor nach kontinuierlicher Regression bei allen 89 Patienten mit dem Ultraschall nachweisen. Die maximale apikale Tumorhöhe der 37 Patienten, die sich mit dem MRT nicht mehr sicher nachweisen ließen, betrug im median 3,8mm (95% KI: 3,0- 4,6 mm). Bei den 38 Patienten, die nicht mehr sicher mit dem MRT in der T2w Wichtung nachgewiesen wurden, lag die maximale apikale Tumorhöhe im median bei 3,9 mm (95% KI: 3,0- 4,6 mm). Zusammenfassend ist somit festzuhalten, das ein Ansprechen von uvealen Melanom auf die stereotaktische Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife im Sinne einer Tumorregression zuerst im hochauflösenden MRT gesichert werden kann, bevor dies mit dem Ultraschall möglich ist. Anderseits können Regression- und / oder Vernarbungszeichen uveale Melanome mit dem Ultraschall in der weiteren Verlaufkontrolle noch nachgewiesen werden, während diese bereits mit dem hochauflösenden MRT nicht mehr sicher möglich ist.

Von Juni 1997 bis April 2001 wurden 97 Patienten, die an einem unilateralen uvealen Melanom litten, mit dem Gamma-Knife radiochirurgisch behandelt. Die Melanome aller 97 Patienten waren aufgrund der Lokalisation oder der Größe für eine Therapie mit Ruthenium-Applikatoren nicht geeignet. Alle 97 Patienten, die sich der Therapie mit dem Gamma-Knife unterzogen, wurden in eine engmaschige Nachsorge aufgenommen. Bei der Nachsorge wurden in regelmäßigen Abständen klinische, echographische und neuroradiologische Untersuchungen durchgeführt. Die Daten der Patienten beziehen sich auf einen Zeitraum von median drei Jahren nach erstmalig erfolgter Bestrahlung mit dem Gamma-Knife. Bei 73 der 97 Patienten lagen Daten mit einem Jahr Nachbeobachtungszeit (median 12 Monate (Konfidenzintervall: 9-15 Monate)) nach erfolgter Bestrahlung vor. Alle 73 Patienten konnten bulbuserhaltend therapiert werden. Von einer lokalen Tumorkontrolle konnte bei 72 Patienten der 73 Patienten gesprochen werden. Die lokale Tumorkontrolle wurde als Stoppen der Tumorprogression oder als Tumorregression definiert. So war bei einem der 73 Patienten keine lokale Tumorkontrolle möglich. Im Echogramm konnte nun die maximale apikale Tumorhöhe im standardisierten A- Bild gemessen und mit den Ausgangswerten bei primärer Diagnosestellung verglichen werden. Bei primärer Diagnosestellung ließ sich ein Wert von median 8,0 mm festhalten. Bei einjähriger Nachbeobachtungszeit nach Bestrahlung mit dem Gamma-Knife war die maximale apikale Tumorhöhe auf den medianen Wert von 5,7 mm abgesunken. Bei 7 Patienten musste innerhalb des folgenden Jahres nach Behandlung mit dem Gamma-Knife eine Enukleation durchgeführt werden. Bei 33 Patienten lagen Daten mit zwei Jahren Nachbeobachtungszeit nach erfolgter Bestrahlung vor. Eine lokale Tumorkontrolle war bei allen 33 Patienten möglich. Auch im Echogramm konnte nun median ein deutlich Rückgang der maximalen apikalen Tumorhöhe verzeichnet werden. So war nun nach Ablauf der zweijährigen Nachbeobachtungszeit nach Bestrahlung mit dem Gamma-Knife die maximale apikale Tumorhöhe auf den medianen Wert von 4,3 mm abgesunken. Der Unterschied war statistisch hochsignifikant. Bei 1 Patienten musste innerhalb des folgenden Jahres eine Enukleation durchgeführt werden. Bei 15 Patienten lagen Daten mit drei Jahren Nachbeobachtungszeit nach erfolgter Bestrahlung vor. Eine lokale Tumorkontrolle war bei allen 15 Patienten möglich. Hier war ebenfalls ein deutlicher Rückgang der maximalen apikalen Tumorhöhe im Echogramm zu verzeichnen. So war die maximale apikale Tumorhöhe auf den medianen Wert von 4,6 mm abgesunken. Innerhalb des folgenden Jahres musste nun bei keinem der 15 Patienten eine Enukleation durchgeführt werden. Die klinischen Ergebnisse der 97 Patienten haben gezeigt, dass mittels einer stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife Patienten mit großen oder ungünstig gelegenen uvealen Melanomen, die nur durch eine Enukleation hätten behandelt werden können, in hohem Prozentsatz erfolgsversprechend bulbuserhaltend therapiert werden konnten. Die Wahrscheinlichkeit einer Enukleation war im ersten Jahr nach erfolgter Bestrahlung mit dem Gamma-Knife am größten und nahm in der Behandlungsserie in den folgenden Jahren rapide ab.

Durch den Transfer tumorspezifischer T-Zellen können solide Tumore nicht nur in Tieren, sondern auch im Menschen erfolgreich behandelt werden. Dudley et al. konnten kürzlich nach dem autologen Transfer stimulierter tumorinfiltrierender Lymphozyten (TIL) nach vorheriger non-myeloablativer Konditionierung in zwei von zwölf Patienten mit Melanomen eine Tumorregression erreichen (Dudley et al. 2002). Änliche Erfolge konnten Chang et al. bei der Behandlung von fortgeschrittenen Nierenkarzinomzellen erzielen (Chang et al. 2003). Sie vakzinierten Patienten mit Calmette-Guérin Bacillus versetzten Tumorzellen und ernteten anschließend die T-Zellen aus den angrenzenden Lymphknoten der Vakzinierungsregion. Nach autologem Transfer der vorwiegend CD8+ T-Zellen, welche in vitro mit anti-CD3 stimuliert wurden, sprach die Therapie bei neun von 34 Patienten an. Die Mechanismen der T-zellvermittelten Tumorregression sind aber bis heute noch unklar. Gegenstand dieser Arbeit war es daher Faktoren zu untersuchen, welche eine Rolle bei der Regression von D5-Melanomlungenmetastasen durch den adoptiven Transfer CD4+/CD8+ T-Zellen aus Tumorvakzin drainierenden Lymphknoten (TVDLN) nach Vakzinierung mit D5G6 (einem GM-CSF transduzieren D5-Subklon) spielen. Hierzu wurden D5-Zellen in vitro mit Zytokinen, welche von Effektor T-Zellen (TE) produziert werden, stimuliert. Wir konnten zeigen, dass D5-Tumorzellen die als proapoptotisch geltenden Rezeptoren TNF-R I sowie Fas nach IFN-g-Stimulation exprimieren. Die Inkubation mit den Liganden dieser Rezeptoren TNF-a, LT-a und FasAb bewirkt keine Apoptoseinduktion. Gleichzeitige Inkubation dieser Liganden führt nur zu einer Apoptoserate von 25% in D5. Mögliche Gründe der relativen Apoptoseresistenz von D5 könnten die intrazellulären Apoptoseinhibitionsproteine c-IAP I, c-IAP II und Survivin sein, welche wir in D5 nachweisen konnten. Da nach adoptivem Transfer tumorspezifischer TE Makrophagen die pulmonalen Tumormetastasen infiltrieren, untersuchten wir, ob TE Chemokine exprimieren. Unsere Untersuchungen ergaben, dass TE die Chemokine MIP-1a, MIP-1b und RANTES tumorspezifisch exprimieren. Nach Stimulation von D5-Tumorzellen mit den Zytokinen TNF-a und IFN-g, welche von TE tumorspezifisch exprimiert werden, wird die Chemokin-mRNA von KC, MCP-1, IP-10 und Mig in D5 exprimiert. Auch die Koinkubation von D5 mit TE induziert die Expression der mRNA von KC, MCP-1, IP-10 und Mig. Deutlich erhöhte KC und MCP-1 Proteinkonzentrationen wurden im Überstand von D5-Tumorzellen mittels ELISA nach TNF-a Stimulation gegenüber unstimulierten und IFN-g stimulierten D5-Zellen festgestellt. Um zu prüfen, ob die von D5 gebildeten Substanzen auch tatsächlich chemotaktisch auf Makrophagen wirken, führten wir einen chemotaktischen Assay durch. Wir konnten zeigen, dass es zu einer signifikanten Steigerung der Anzahl migrierter Makrophagen in Richtung D5- Tumorzellen nach deren Stimulation mit IFN-g und TNF-a kommt. Da wir in TE die Expression von TNF-a-mRNA und die Sekretion von IFN-g tumorspezifisch nachweisen konnten, besteht Grund zur Annahme, dass in vivo TE in der Lage sind Tumorzellen zur Chemokinbildung anzuregen, was zu einer Invasion von Makrophagen in die Tumorregionen führt. Dass Makrophagen möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Tumorregression spielen, deckt sich auch mit der Beobachtung von Feinmesser et. al., welche mit einer peritumorösen Injektion von Multikinen (Zytokin-/Chemokinmischung) Kopf und Halstumore behandelten (Feinmesser et al. 2003). Nach dieser Therapie zeigte sich in den Tumorregionen der erfolgreich behandelten Patienten im Gegensatz zu Non-Respondern eine hohe Anzahl migrierter und aktivierter Makrophagen. Wir fanden mit den Ergebnissen unserer Studie erstmals Hinweise darauf, dass im murinen Melanommodell B16BL6-D5 nicht ausschließlich die direkte T-zellabhängige Zytotoxizität zur Tumorregression führt, sondern dabei weitere Zellarten wie Makrophagen/Monozyten involviert sind, welche mittels tumorspezifischer Chemokine rekrutiert werden. Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Erforschung der Mechanismen T-zellvermittelter Tumorregression. Die Kenntnisse dieser Mechanismen haben entscheidende Bedeutung bei der Entwicklung neuer, effektiver Behandlungskonzepte gegen solide Tumore.

Bei diffusen Magenkarzinomen treten in 50% aller Fälle Mutationen im Gen für das Adhäsionsmolekül E-Cadherin auf. Bei einem Fünftel dieser Mutationen ist Exon 9 deletiert, was die Expression einer mutationsspezifischen Proteinstruktur zur Folge hat (d9-E-Cad). Gegen diese tumorspezifische Bindungsstelle wurde ein monoklonaler Antikörper entwickelt(d9MAk). Dieser Antikörper wurde mit Wismut-213 (Bi-213) gekoppelt, einem hochenergetischen alpha-Emitter mit einer Reichweite von 80 µm im Gewebe, einem hohen linearen Energietransfer von 100 keV/µm und einer Halbwertszeit von 45,6 min. Um das therapeutische Potential des lokoregional applizierten Bi-213-Immuinkonjugats bei disseminierter Tumorzellaussaat gegen die Nebenwirkungen auf den Organismus beurteilen zu können, wurde ein Modell der Peritonealkarzinose bei Nacktmäusen durch intraperitoneale Inokulation von humanen Magenkarzinomzellen mit d9-Cad-Expression entwickelt. Sonographie und Kernspintomographie zeigten für die Visualisierung abdominaler Tumormanifestation und posttherapeutischer Tumorregression eine unzureichende Auflösung, während die In-vivo-Fluoreszenzanalyse "Optical Imaging" für diese Anwendungen erste, viel versprechende Ergebnisse lieferte. Diese Darstellungsmethode könnte in weiteren Studien für die Peritonealkarzinose optimiert werden. Mittels Biodistributionsstudien wurde die spezifische Bindung des Bi-213-d9MAk an den Tumor sowie die Verteilung im Organismus im Vegleich zu einem unspezifischen Kontrollantikörper untersucht. Die Bioverteilung zeigte neben einer hochspezifischen Bindung des Bi-213-d9MAk in Tumoren mit d9-E-Cad-Expression niedrige Konzentrationen des Radioimmunkonjugates im Blut und in den Organen. Bei vorliegendem Aszites blieb ein Großteil des Bi-213-d9MAk abdominal retiniert. Die Überlebenszeiten der Tiere nach Inokulation von 1x10E7 Tumorzellen wurden in Abhängigkeit von der applizierten Aktivität des Bi-213-d9MAk in verschiedenen Peritonealkarzinosestadien erfasst. Die mittlere Überlebenszeit von Tieren, die intraperitoneal mit 7,4 MBq Bi-213MAk am Tag 1 nach Tumorzellinokulation therapiert wurden, war mit 232 Tagen etwa zehnmal länger als jene von untherapierten Kontrolltieren, die bereits 24 Tage nach Tumorzellinokulation Aszites, große Tumormassen oder Tumokachexie zeigten. Bei spezifischer Therapie am Tag 8 nach Tumorzellinokulation, also bei fortgeschrittenem Karzinosestadium, verlängerte sich das Überleben der Mäuse auf 187 Tage. Der Unterschied im mittleren Überleben der Tiere nach Applikation von spezifischem Bi-213-d9MAk bzw. von unspezifischem Radioimmunkonjugat war nur bei Therapie am Tag 8 nach Tumorzellinokulation signifikant, da auch unspezifische Radioimmunkonjugate injiziert am Tag 1 nach Tumorzellinokulation deutliche Therapieerfolge bewirkten. Eine i.p. applizierte Aktivität von 22,2 MBq (600 µCi) führte etwa 180 Tage p.i. zu chronischem Nierenversagen. Ohne Nierenprotektion durch kationische Aminosäuren stellt die Niere somit das dosislimitierende Organ bei der Therapie mit Bi-213-d9MAk dar. Die Bewertung von Veränderungen der Tiergewichte ergab keinen toxischen Einfluss von 7,4 MBq (200 µCi) Bi-213-d9MAk auf den Säugetierorganismus. Die Leukozytenzahlen zeigten eine Abnahme in Abhängigkeit von der applizierten Aktivität, erholten sich aber innerhalb von 30 Tagen. Die Häufigkeit chromosomaler Aberrationen erhöhte sich mit zunehmender Aktivität bis 24 h nach Injektion des Bi-213-d9MAk. Zu späteren Zeitpunkten waren keine chromosomalen Aberrationen mehr nachweisbar. Das Radioimmunkonjugat Bi-213-d9MAk eignet sich nach den Resultaten dieser Studie hervorragend für die lokoregionale Anwendung bei disseminierter Tumorzellaussaat im Abdominalraum als Folge primären Magenkarzinoms mit Expression der d9-Mutante des E-Cadherins. Hohe therapeutische Effizienz, insbesondere bei Vorliegen von kleinen Tumorzellaggregaten und Einzelzellen, und niedrige Toxizität zeichnen das neue Radiopharmakon aus. Der therapeutische Einsatz des Bi-213-d9MAk empfiehlt sich besonders perioperativ bei Resektion eines soliden Magenkarzinoms zur Prophylaxe der Peritonealkarzinose aufgrund traumatischer Tumorzelldissemination.

Die Erkennung bakterieller DNA, die Unterschiede zur vertebralen DNA aufweist, durch spezifische Rezeptoren ist ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Wie bakterielle DNA werden dieser nachempfundene CpG-Oligonukleotide (CpG-ODN) vom Immunsystem als fremd erkannt und dienen antigenpräsentierenden Zellen als Gefahrensignal. In dieser Arbeit wurde an einem murinen Modell des Kolonkarzinoms die therapeutische Wirksamkeit von CpG-ODN getestet und durch die Kombination mit Dendritischen Zellen eine Optimierung der CpG-ODN-basierten Therapie erreicht. Bei einem Einsatz einer kombinierten Therapie von mit Tumorantigen beladenen Dendritischen Zellen und CpG-ODN kam es zu einer vollständigen Tumorregression von etablierten subkutanen Tumoren mit einem Durchmesser von bis zu einem Zentimeter.