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Ziel dieser Arbeit: Renale Anämie ist eine der Hauptursachen für eine erhöhte Morbidität sowie geringere Lebenssqualität bei Patienten, die an chronischen Nierenerkrankungen leiden. Zur Behandlung der renalen Anämie werden gentechnologisch hergestellte Erythropoese-stimulierende Faktoren (Biologicals) eingesetzt, wobei biosimilare Antianämika in Europa seit 2007 auf dem Markt zugelassen sind. Bzgl. der pharmakologischen Äquivalenz biosimilarer Erythropoese-stimulierender Substanzen (ESAs) mit den originären ESAs gibt es in medizinischen Fachkreisen immer wieder Diskussionen. Da die Gabe Erythropoese-stimulierender Substanzen zu hohen wirtschaftlichen Belastungen für das Gesundheitssystem führt, haben Kostenträger im Bereich der Biologicals ein besonders großes Interesse an einer wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung. Die Ziele dieser pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie und der vorliegenden Dissertation sind deshalb (1) die Analyse des Arzneimittelverbrauchs – gemessen in defined daily doses (DDD) - von unterschiedlichen ESAs (Erstanbieterpräparate vs. Biosimilars, kurzwirksames vs. langwirksames Erythropoetin) in verschiedenen Nutzerkohorten chronisch nierenkranker Patienten mit renaler Anämie und eine Abschätzung ihrer Äquivalenz (Vergleich auf Äquivalenz). (2) die Berechnung Erythropoetin-bedingter Behandlungskosten von Original- und Biosimilarprodukten in unterschiedlichen Nutzerkohorten („Comparative Cost Efficiency“, Budget Impact Analyse). Methodik: Die Daten sind Behandlungs- und Apothekenabrechnungsdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns aus der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung im Beobachtungszeitraum 01. Januar 2008 bis 31. Dezember 2010. Eingeschlossen werden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und renaler Anämie, die über den Beobachtungszeitraum mit ESAs therapiert werden (ATC- Code B03XA). Hinsichtlich des Krankheitsstadiums wird zwischen präterminaler Niereninsuffizienz (KOHORTE PRÄDIALYSE) bzw. terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (KOHORTE DIALYSE) differenziert. Für die Äquivalenz-Analyse werden nur Patienten eingeschlossen, die über einen Zeitraum von mindestens sechs zusammenhängenden Quartalen kontinuierlich ESAs erhalten. Definierte Tagesdosen (DDD) und tatsächlich verordnete Tagesdosen (prescribed daily doses, PDD) dienen der Analyse des Arzneimittelverbrauchs. Apothekenbruttopreise (in Euro, €) werden für die ökonomische und die Budget Impact Analyse verwendet. Die Ergebnisdarstellung erfolgt aufgrund des Populationsbezugs mittels deskriptiver Statistiken. Ergebnisse: (1) In der KOHORTE PRÄDIALYSE (n = 8.799) werden 931 Patienten, in der KOHORTE DIALYSE (n = 16.895) 6.177 Patienten kontinuierlich über einen Zeitraum von ≥6 Quartalen mit ESAs therapiert. 64,4% der dialysepflichtigen Patienten erhalten Original-ESAs (= Erstanbieter-ESAs), 21,1% Biosimilar-ESAs und 14,6% Original- und Biosimilar-ESAs (%-Biosimilars an Gesamt: 35,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt bei 0,77 für kurzwirksames Original-Epoetin, bei 0,81 für langwirksames Darbepoetin alfa und bei 0,90 für M-PEG Epoetin beta. Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksames Biosimilar-Epoetin beläuft sich auf 0,82. Diese Ergebnisse werden durch eine Subgruppe von 1.886 Patienten (STABILE 12Q-KOHORTE) untermauert, die über einen kontinuierlichen Zeitraum von zwölf Quartalen mit kurzwirksamen Orignal-ESAs, langwirksamem Darbepoetin alfa und Biosimilar-ESAs behandelt werden. Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt dann entsprechend bei 0,80, 0,86 und 0,81. Nach einer Therapieumstellung von Original-ESA auf Biosimilar-ESA zeigt sich kein Mehrverbrauch. In der KOHORTE PRÄDIALYSE wird vorwiegend mit langwirksamem Darbepoetin alfa therapiert (47,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksame Original-ESAs, für langwirksames Darbepoetin alfa und für M-PEG Epoetin beta beläuft sich entsprechend auf 0,33, 0,49 und 0,54. (2) Unabhängig vom Krankheitsbild beträgt die Gesamtsumme der Arzneimittel-ausgaben für ESA-Erstanbieterprodukte und Biosimilars 132,6 Mio. € für den drei-jährigen Studienzeitraum. Die kumulierten definierten Tagesdosen belaufen sich in der KOHORTE DIALYSE auf 7.727.782,14 DDDs. Die durchschnittlichen DDD-Kosten betragen 10,79 € für Originale bzw. 8,56 € für Biosimilars. Eine Biosimilar-Substitutions-quote von 50% für diese Kohorte ergibt ein Einsparpotenzial von 6,14 Mio. € (Spannweite 3,07 – 9,22 Mio. € = 25-75%-Quote) für den Analysezeitraum 2008-2010. Schlussfolgerung: (1) Diese populationsbasierte Analyse zeigt einen ähnlichen Verbrauch an originären und biosimilaren Erythropoese-stimulierenden Substanzen für die KOHORTE DIALYSE. Für die KOHORTE PRÄDIALYSE quantifiziert diese Analyse einen mit 40-57% deutlich niedrigeren medianen DDD-Verbrauch für originäre ESAs als in der KOHORTE DIALYSE. (2) Eine weitreichende Verschreibung von Biosimilars bei chronisch nierenerkrankten Dialysepatienten mit renaler Anämie bietet ein nennenswertes wirtschaftliches Einsparpotenzial.

In der vorliegenden Arbeit „Tissue Velocity, Strain und Strain Rate bei Hunden mit Mitralklappenendokardiose“ wurden erstmals die Geschwindigkeits- und Verformungsparameter zur Evaluierung von Hunden mit Mitralklappenendokardiose angewendet. Diese erweisen sich als neue und viel versprechende Möglichkeiten zur Quantifizierung der regionalen Myokardfunktion. Die myokardialen Funktionsparameter finden in der Humanmedizin weit verbreitete Anwendung und auch in der Tiermedizin erlangen sie zunehmend an Bedeutung. Ziel der Arbeit war die Beurteilung der systolischen und diastolischen Funktion des Herzmuskels bei Hunden mit Mitralklappenendokardiose mittels Tissue Velocity, Strain und Strain Rate Imaging. Sowohl Doppler-basierte als auch Speckle-Tracking-Methoden kamen im Rahmen dieser Studie an 110 erkrankten und 116 herzgesunden Hunden zum Einsatz. Zu diesem Zweck erfolgte die Datenakquirierung mit dem Ultraschallgerät Vivid 7® der Firma GE (Horten, Norway) und die anschließende Auswertung der digital gespeicherten Daten mit der Software EchoPac 2D Strain® der Firma GE (Horten, Norway). Die Auswertung der regionalen linksventrikulären Parameter konnte erstmals Unterschiede im Krankheitsverlauf kleiner und großer Hunderassen objektivieren. Daraus ergab sich zum ersten Mal die fundierte Möglichkeit, klinische Erfahrungswerte zu quantifizieren. Dabei zeigten kleine Hunde eine anfangs bessere Anpassungsfähigkeit an die pathologischen Vorgänge, welche im Zuge einer Volumenüberladung auftreten als große Rassen. Während bei ersteren die Werte der Geschwindigkeits- und Verformungsparameter im gering- und mittelgradigen Stadium im Vergleich zu herzgesunden Tieren anstiegen, blieben sie bei letzteren unverändert. Die ansteigenden Werte im frühen Krankheitsverlauf bei kleinen Hunderassen sprechen für eine gesteigerte Kontraktilität und Relaxation. Diese sind nötig, um den veränderten hämodynamischen Anforderungen gerecht zu werden. Das Auftreten von Myokardschäden betraf jedoch nicht nur große Hunde, sondern ebenfalls die kleinen Hunderassen: die Parameter zeigten einen Abfall der Werte im hochgradigen Stadium auf. Dies betraf sowohl die noch kompensierten als auch die dekompensierten Patienten, d. h. eine systolische Dysfunktion ging bei großen und bei kleinen Hunden dem Herzversagen voraus. Die erzielten Daten bestärken die Notwendigkeit neuer, akkurater Parameter zur Beurteilung der systolischen Funktion. Während die konventionellen Messgrößen keine Hinweise einer systolischen Dysfunktion erkennen ließen, konnte diese mit den hier verwendeten Parametern eindeutig belegt werden. Zwar konnte diese Arbeit die weiterhin ungeklärte Frage nicht lösen, worin die eigentliche Ursache für die gewichtsabhängigen Unterschiede im Krankheitsverlauf der Mitralklappenendokardiose liegt. Jedoch zeigte die Studie, dass Tissue Velocity, Strain und Strain Rate in der Lage waren, diese empirische Tatsache zu objektivieren und zu quantifizieren. Dies kann als Grundlage für zukünftige Studien dienen, z. B. im Rahmen von Medikamentenanwendungen. Daneben könnten die Ergebnisse dem klinisch tätigen Tierarzt in der Bewertung des Krankheitsstadiums und der folgenden Therapie hilfreich sein. Diese Arbeit liefert nicht nur für die Tiermedizin interessante Ansatzpunkte. Sie kann auch für den humanmedizinischen Bereich als Modell dienen. Die Beurteilung der systolischen Funktion im Zuge degenerativer Mitralklappenveränderungen muss nach wie vor als unzureichend angesehen werden. Die hier durchgeführte Studie könnte bei der Klärung dieser Fragestellung weiterhelfen.

In der vorliegenden Arbeit wurde eine vergleichende Untersuchung der Polymerase Kettenreaktion und der Southern Blot Analyse beim Nachweis der bcl-2 Translokation bei Patienten mit centroblastisch-centrocytischen und centroblastischen Non-Hodgkin Lymphomen durchgeführt. Erstes Ziel der war die Ermittlung der Häufigkeit der bcl-2 Translokation t(14;18) im Bereich der MBR im Knochenmark bei einer Gruppe von Patienten mit centroblastisch-centrocytischen und centroblastischen Non-Hodgkin Lymphomen im Einzugsgebiet des Tumorzentrums München. Zweites Ziel war die Untersuchung der Sensitivität und Spezifität der Southern Blot Analyse und der Polymerase Kettenreaktion im Nachweis der t(14;18) Translokation als Indikator für Organbefall im Vergleich mit der histologischen, cytologischen und immuncytologischen Untersuchung des Knochenmarks oder des peripheren Blutes. Drittes Ziel war die Untersuchung der Frage, inwieweit die Polymerase Kettenreaktion bzw. die Southern Blot Analyse zur Verlaufsbeobachtung bei centroblastisch-centrocytischen und centroblastischen Non-Hodgkin Lymphomen geeignet ist und ob sich Patienten mit oder ohne eine nachgewiesene bcl-2 Translokation bezüglich Allgemeinbefinden nach WHO-Einteilung und des klinischen Krankheitsstadiums unterscheiden. Die Southern Blot Analyse ist eine sensitive, jedoch zeit- und kostenintensive Methode zum Nachweis der bcl-2 Translokation t(14;18). Allein der Schritt der Autoradiographie der Röntgenfilme kann über 7-14 Tage dauern. Daher ist die SBA weniger für Routinediagnostik geeignet. Es wird eine Mindestmenge von 10 µg DNS pro Restriktionsenzym-Verdauprozess, in der Regel 30 µg DNS benötigt, die nicht bei jeder Patientenprobe zur Verfügung steht. Störfaktoren können unter anderem ein unvollständiger Enzymverdau durch Restriktionsenzyme, Verunreinigung der DNS durch Proteine und Salze, Strangbrüche der DNS bei zu langem Enzymverdau oder nach erfolgter Chemotherapie sein. In unserer Untersuchungsgruppe konnte nur bei 17 von 35 Patienten die Southern Blot Analyse genomischer DNS erfolgreich durchgeführt werden; bei einem von 35 Patienten konnte das Ergebnis der SBA nicht beurteilt werden. Die SBA kann die bcl-2 Translokation t(14;18) unabhängig von der Bruchpunktregion nachweisen. Bei 3 von 17 Patientenproben (17.6%) mit negativer PCR gelang ein Nachweis der Translokation t(14;18) in der SBA. Durch die SBA wurde in der vorliegenden Arbeit bei fehlendem Hinweis auf einen Befall durch maligne Zellen im Blut oder Knochenmark durch die morphologischen Untersuchungsmethoden Histologie, Cytologie und Immuncytologie eine deutlich niedrigere Detektionsrate an Zellen mit der Translokation t(14;18) erreicht als mit der PCR (SBA 25.0% versus PCR 66.7%). Die Polymerase Kettenreaktion kann eine maligne Zelle unter 106 Zellen detektieren. Die Methode ist schnell und kostengünstig. In unserem Versuchsansatz lag das Ergebnis im Durchschnitt innerhalb eines Tages vor. Bei allen der untersuchten 35 Patientenproben konnte die PCR erfolgreich durchgeführt werden. Zur Steigerung der Sensitivität und Spezifität der Polymerase Kettenreaktion ist eine Southern Blot Analyse der PCR Amplifikate zu empfehlen, da in der vorliegenden Arbeit bei 6 von 35 Patienten (17.1%), bei denen in der Gelelektrophorese der PCR Amplifikate keine Bande detektierbar war, in der Southern Blot Analyse der PCR Produkte eine Bande dargestellt werden konnte. Die Ermittlung der optimalen Versuchsbedingungen für die individuellen Laborgeräte und Materialien ist unabdingbar. Unter anderem kann die Änderung von Anlagerungstemperatur, MgCl2-Konzentration, DNS-Menge, Konzentration der Nukleotide, Art des Verdunstungsschutzfilms, Konzentration des Agarosegels, Betriebsart des Thermocycler-Gerätes eine Störquelle bilden und zum Teil hohen Zeit- und Kostenaufwand bis zur Optimierung der Versuchsbedingungen erfordern. Da in unserem Patientengut keine cytogenetische Untersuchung durchgeführt wurde, die eine Translokation t(14;18) nachweist, sondern nur Untersuchungen auf einen Befall mit malignen Lymphomzellen im Blut oder Knochenmark (Cytologie, Immuncytologie, Knochenmarkhistologie), die nicht obligat die Translokation t(14;18) tragen, fehlte uns ein Referenzwert zur Untersuchung der Sensitivität und Spezifität der Polymerase Kettenreaktion und der Southern Blot Analyse. Bei 17 von 35 Patientenproben, bei denen die SBA nicht durchgeführt werden konnte waren 11 (31.4%) in der PCR positiv. Bei 3 von 17 (17.6%) Patientenproben, bei denen die SBA positiv ausfiel war die PCR negativ. Bei 5 von 17 (29.4%) Patientenproben, bei denen die SBA negativ ausfiel war die PCR positiv. Sowohl die Southern Blot Analyse als auch die Polymerase Kettenreaktion haben ihre Grenzen der Sensitivität und Spezifität im Nachweis der Translokation t(14;18). Bei 29.4% der PCR positiven Patientenproben entging der SBA der Nachweis, bei 17.6% der SBA positiven Patientenproben entging der PCR der Nachweis. Beide Methoden sollten daher zum Nachweis der bcl-2 Translokation kombiniert angewendet werden. Die Häufigkeit der bcl-2 Translokation in unserer Untersuchungsgruppe mit 35 Patienten im Einzugsgebiet des Tumorzentrums München ist mit 77.1% für die kombinierte Anwendung von PCR und SBA vergleichbar mit der Häufigkeit, die in der Literatur für Patientengruppen in den USA, in Großbritannien und in den Niederlanden angegeben wird. Die bcl-2 Translokation konnte mit der Southern Blot Analyse bei 58.8%, mit der Polymerase Kettenreaktion bei 68.6% der Patienten nachgewiesen werden. Wurden beide Methoden kombiniert, betrug die Nachweisquote 77.1%. Bei 82.9% der Patienten konnte ein peripherer Befall mit Lymphomzellen durch Kombination der morphologischen Untersuchungsmethoden Histologie, Cytologie oder Immuncytologie nachgewiesen werden, dagegen bei 47.1% durch die Histologie allein. Daher sollten die Histologie, Cytologie und Immuncytologie zum Nachweis eines peripheren Befalls kombiniert eingesetzt werden. Die Detektionsrate der Southern Blot Analyse und der Polymerase Kettenreaktion ist annähernd gleich bei vorliegendem Hinweis auf einen Befall durch maligne Zellen im Blut oder Knochenmark durch die morphologischen Untersuchungsmethoden Histologie, Cytologie und Immuncytologie (SBA 64.3% versus PCR 69.0%). Durch die Southern Blot Analyse wird bei fehlendem Hinweis auf einen Befall durch maligne Zellen im Blut oder Knochenmark durch die morphologischen Untersuchungsmethoden Histologie, Cytologie und Immuncytologie eine deutlich niedrigere Detektionsrate an Zellen mit der Translokation t(14;18) erreicht als mit der Polymerase Kettenreaktion (SBA 25.0% versus PCR 66.7%). Bei fehlendem morphologischem Nachweis eines peripheren Befalls eignet sich die PCR zum Nachweis der bcl-2 Translokation deutlich besser als die SBA. Unter den Patienten mit Nachweis eines Knochenmarksbefalls mit Zellen mit der bcl-2 Translokation waren 3 Pat. mit klinischer kompletter Remission, 4 Pat. im klinischen Stadium I A oder I B, 4 Pat. im klinischen Stadium II A oder II B. Würde die bcl-2 Translokation t(14;18) als typisch für die malignen Lymphomzellen angesehen, müsste die Heraufstufung in das Stadium IV erfolgen. Patienten aus unserer Untersuchungsgruppe mit Nachweis einer bcl-2 Translokation mit der Southern Blot Analyse bzw. der Polymerase Kettenreaktion zeigten keinen auffallenden Unterschied im klinischen Verlauf des CB-CC oder CB Non-Hodgkin Lymphoms im Vergleich zu Patienten ohne Nachweis einer bcl-2 Translokation. Die Ergebnisse sind jedoch aufgrund der großen Varianz der klinischen Verlaufsbeobachtungsdauer und der uneinheitlichen Therapie bei den untersuchten Patienten nur eingeschränkt auswertbar.