Podcasts about subgruppe

In dieser Folge sprechen wir mit dem angehenden Ernährungswissenschaftler Christian Neuhaus über seinen YouTube-Kanal Hirnfleischersatz und seine Kritik zu bestimmten Videos und Aussagen von Niko Rittenau. Wenn ihr Kommentare schreibt, dann bleibt bitte sachlich und greift keine Personen persönlich an.   Christians YouTube-Kanal: https://www.youtube.com/@Hirnfleischersatz   Quellen und ergänzender Kommentar von Christian: Die antagonistische Pleiotropie (AP) habe ich im Podcast nicht so gut erklärt. Daher hier noch mal etwas ausführlicher für Interessierte (Quellen sind in der Videobeschreibung). Abkürzungen: LM-E: Lebensmittel, welche wir in der Evolution gegessen haben AP: antagonistische Pleiotropie Warum habe ich es angebracht? In der Philosophie hat der die Beweispflicht, der eine Aussage trifft (Russell's Teapot). Niko meint, Veganer hätten die Beweispflicht zu zeigen, dass das Weglassen von Lebensmitteln, die wir in der Evolution gegessen haben (LM-E), sicher ist. Da es zu dem Weglassen von LM-E wenige Daten gibt, würde das eine Supplementation oder den Konsum von LM-E bedeuten. Jedoch spricht AP gegen die Beweislastverschiebung: Ich würde sagen, dass man besonders bei LM-E Daten im höheren Alter haben sollte. Ich nutze es nur, um zu zeigen, dass die Beweislast immer noch bei der Person mit der Aussage liegt, besonders wenn es etwas ist, was wir in der Evolution gemacht haben. Das Argument ist nur wirksam, wenn es keine oder unzureichende Daten zum Thema gibt, so wie es bei vielen Carninutrients der Fall ist. Herleitung: AP besagt, dass Gene eine positive Wirkung früh im Leben und eine negative Wirkung später im Leben haben. Die Gene werden nicht von LM-E geändert, aber die Expression der AP-Gene kann durch LM-E gesteigert werden. Deswegen haben LM-E ein höheres Risiko, schnelleren Altern zu verursachen. Aber das ist nur eine Theorie! Evolution ist auch nur eine Theorie. AP ist die leitende und einzige evolutionäre Theorie des Alterns. AP wurde in jedem Gen gefunden, welches die Lebenserwartung verlängert (aus ethischen Gründen nicht im Menschen). Aber dann ist das doch auf kurze Sicht (für die Fortpflanzung) besser!? Jein. Die Umstände der Evolution und heute sind anders. Manche damaligen Fortpflanzungsnachteile interessieren uns heute nicht: Hungerperioden, die Verfügbarkeit von Kalorien und moderne Medizin machen einige Krankheiten irrelevant. Andererseits können wir die Schäden des Alterns heute nicht so gut vermeiden. Wenn wir Daten bis zur Fortpflanzung (und ein paar Jahre darüber hinaus) haben, ist das Risiko eines Schadens im Alter geringer, weil kein Risiko der Aktivierung von AP-Genen besteht. Entstehung: Notwendige Verknüpfung und eine Maximierung des Nachwuchses Wenn man das schnellere Altern von mehr Fitness in jungen Jahren nicht trennen kann, wird sich eine Balance für Altern und Fitness einstellen, sodass der Organismus möglichst viele Nachkommen bekommt. Nicht notwendige Verknüpfung: Ressourcen Sparen Bei manchen Genen sollte es kein Problem sein, ein Gen zu haben, das den Part des schnelleren Alterns weglässt. Jedoch hat das schnellere Altern auch Vorteile in der Evolution gehabt. Der 'Threshold of Chaos' (so effiziente Reproduktion und ein so hohes Alter, dass die Ressourcen ausgehen und die Population ausstirbt) wird später erreicht. Die Verbindungen werden geschaffen, da sonst ein Organismus durch Mutation des Alterungs-Gens die Fitness steigert und sich Gene durchsetzen, welche den 'Threshold of Chaos' wieder überschreiten lassen. In diesem Fall gingen die Gene wieder verloren, und die Population wird durch eine andere Population ersetzt, bis AP auftritt.   Is antagonistic pleiotropy ubiquitous in aging biology? Aussage, dass es jedes Gen betrifft, das die Lebenserwartung verlängert. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30524730/ Entstehung von Antagonistic Pleiotropy https://link.springer.com/article/10.1134/S0006297919120058 Antagonistische Pleiotropie – erstes Paper. Ich weiß nicht, wie viel davon im Podcast vorkommt, aber ich finde es interessant. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1558-5646.1957.tb02911.x drei Meta-Analysen, welche Eier-Konsum mit mehr ACM in Verbindungen gebracht haben. Linearer Effekt des Eikonsums auf ACM (8 % pro 3,5 Eier die Woche). Aber bei der Subgruppen-Analyse (Figure 8) mit gesunden Personen kein signifikanter Effekt, jedoch gleiche Effektstärke, was ein Powerproblem sein könnte. (Das war bei 3,5 Eiern pro Woche. Niko empfiehlt das Vierfache.) Keine Heterogenität angegeben. CVD-Risiko bei der gesunden Subgruppe aber signifikant größer, 11 % pro 3,5 Eier pro Woche.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2728487#joi190019f1 Lineare Regression hatte ein 2 % höheres ACM Risiko pro Ei die Woche. Jedoch keine Association bei dem Vergleich Highest to lowest. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35396834/#:~:text=Higher%20egg%20consumption%20was%20not,part%20of%20a%20healthy%20diet Meta-Analyse mit 60 g Eiern pro Tag und einem exponentiellen Risiko für ACM. Sehr heterogen.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916522049206?via%3Dihub ------------------------------------------------------------------------ Dominiks Buch zur pflanzenbasierten Sporternährung im UTB-Verlag: https://www.utb.de/doi/book/10.36198/9783838560328   Dieser Podcast wird unterstützt von der Firma Watson Nutrition. Die Firma bietet als einzige umfassend laborgeprüfte Nahrungsergänzungsmittel für eine optimierte Nährstoffversorgung. Zum Angebot zählen Multi-Supplemente, Mono-Supplemente, Sportsupplemente wie Kreatin oder auch Proteinriegel-, Shakes und essenzielle Aminosäuren Mit dem Code veganperformance erhältst du 5 % Rabatt auf deine Bestellung. Mit dem Code veganperformance10 erhältst du sogar einmalig 10 % Rabatt auf eine Bestellung. Zur Firmenwebseite: Watson Nutrition  

Folge ansehen oder anhören auf YouTube I Apple Podcasts I SpotifyDanke an die WerbepartnerEss-Wissen Club für PraktikerDein Schlüssel zu aktuellem Ernährungswissen und Vorlagen für die Praxis14 Tage ohne Risiko testen. Rabatt-Code PODCAST10 und du bekommst 10% auf die Jahresmitgliedschaft.https://esswissen-club.com/Kapitel00:00 Darum geht es in der Folge 01:42 EsssWissen Club für Praktiker Vorstellung 03:04 Begrüßung und EInleitung ins Thema 06:53 Cholesterin und LDL-Cholesterin 11:07 Lean Mass Hyperresponders - Besprechung der speziellen Subgruppe von Personen, die auf kohlenhydratarme oder ketogene Ernährung mit einem erhöhten LDL-Cholesterin reagieren. 17:25 Keine Korrelation zwischen LDL und gesättigten Fetten 17:53 Lipid Energy Model 22:58 Experiment Oreos vs. Statine 28:55 Diskussion der Klinischen Konsequenz Wir sprechen überWir hinterfragen die gängigen Annahmen über LDL-Cholesterin und dessen Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und beleuchten, wie individuelle Reaktionen auf eine kohlenhydratarme Ernährung das LDL-Cholesterin beeinflussen können. Insbesondere diskutieren wir das Phänomen der sogenannten Lean Mass Hyperresponder, Personen, die bei ketogener Ernährung einen außergewöhnlichen Anstieg des LDL-Cholesterins erleben, und stellen die Frage nach der klinischen Relevanz dieser Veränderungen. Durch die Analyse von Studien und persönlichen Experimenten, wie dem Vergleich der LDL-Cholesterin-Senkung durch Statine versus die Aufnahme von Oreo-Keksen, hinterfragen wir kritisch die traditionelle Fokussierung auf LDL-Cholesterin als primären Risikofaktor. Die drei wichtigsten Takeaways, die du aus dieser Episode mitnehmen wirst, sind:Die komplexe Beziehung zwischen Cholesterin, LDL und Ernährung: Wir entmystifizieren, wie Cholesterin und LDL tatsächlich funktionieren und warum eine pauschale Bewertung und die Einteilung in gutes und böses Cholesterin zu kurz greift.Die spezielle Gruppe der Lean Mass Hyperresponders: Erfahre, warum bestimmte Personen auf eine ketogene Ernährung mit einem unerwartet hohen Anstieg des LDL-Cholesterins reagieren und was das bedeutet.Praktische Ansätze und was die Wissenschaft sagt: Wir teilen die neuesten Erkenntnisse und Studien, die Licht auf diese oft missverstandenen Themen werfen und wir zeigen dir, wie du diese Informationen für deine Gesundheitsziele nutzen kannst.Alles über Ulrike Gonder und Julia TulipanÜber Ulrike Gonder: Dipl. oec. troph. und Freie Wissenschaftsjournalistin https://ulrikegonder.de/ Über Julia Tulipan: Magister der Biologie und Master klinische Ernährungsmedizin https://juliatulipan.com/Relevante ArtikelNorwitz, Nicholas G., et al. "The lipid energy model: reimagining lipoprotein function in the context of carbohydrate-restricted diets." Metabolites 12.5 (2022): 460. https://www.mdpi.com/2218-1989/12/5/460Norwitz, Nicholas G., et al. "Elevated LDL-cholesterol levels among lean mass hyper-responders on low-carbohydrate ketogenic diets deserve urgent clinical attention and further research." Journal of Clinical Lipidology 16.6 (2022): 765-768. https://www.lipidjournal.com/article/S1933-2874(22)00295-1/fulltextYi, Sang-Wook, Jee-Jeon Yi, and Heechoul Ohrr. "Total cholesterol and all-cause mortality by sex and age: a prospective cohort study among 12.8 million adults." Scientific reports 9.1 (2019): 1596.https://www.nature.com/articles/s41598-018-38461-yCholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort studySchatz, Irwin J., et al. "Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study." The lancet 358.9279 (2001): 351-355.https://www.readcube.com/library/0ba8445e-192b-440f-8d84-60732183d7ec:9996a2ae-9692-47f3-a3c1-36d4b240516cRavnskov, Uffe, et al. "Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review." BMJ open 6.6 (2016): e010401.https://bmjopen.bmj.com/content/6/6/e010401Rong, Shuang, et al. "Association of Low‐Density Lipoprotein Cholesterol Levels with More than 20‐Year Risk of Cardiovascular and All‐Cause Mortality in the General Population." Journal of the American Heart Association 11.15 (2022): e023690.https://www.readcube.com/library/0ba8445e-192b-440f-8d84-60732183d7ec:8e3bee53-f8e6-44b8-93c9-cb3e86dee086Bevor wir beginnen, möchte ich mich bei meinen Sponsoren bedanken, deren Unterstützung es mir ermöglicht, regelmäßig spannende Inhalte für dich zu erarbeiten.Danke an die Werbepartner, ohne deren Unterstützung dieser Podcast nicht möglich wäre.Ess-Wissen Club für PraktikerDein Schlüssel zu aktuellem Ernährungswissen und Vorlagen für die PraxisBleibst Du gerne auf dem Laufenden, ohne in Studienbergen zu versinken? Der EWiP-Club ist Deine Lösung! Wir filtern, übersetzen und kondensieren die neuesten Ernährungserkenntnisse direkt auf Deinen Schreibtisch - in deutscher Sprache und praxisnah aufbereitet.14 Tage ohne Risiko testen. Rabatt-Code PODCAST10 und du bekommst 10% auf die Jahresmitgliedschaft. https://esswissen-club.com/ Bitte beachten Sie auch immer den aktuellen "Haftungsausschluss (Disclaimer) und allgemeiner Hinweis zu medizinischen Themen" auf https://juliatulipan.com/haftungsausschluss/

Robert Misik im Gespräch mit Susan Neiman LINKS IST NICHT WOKE Es ist eines der meistdiskutierten und auch umstrittensten Bücher des Herbstes. „Links ist nicht woke“, von Susan Neiman. Kampf gegen Diskriminierungen jeder Art ist zentral für das linke Denken und Engagement. Und auch, dass die, die bisher eher ungehört waren, eine starke Stimme bekommen. Doch Susan Neiman hat Einwände, wenn nur mehr jede Subgruppe ihre eigene Agenda verfolgt, ein Gegeneinander und eine Kompromisslosigkeit einzieht und die Möglichkeit zu breiten Allianzen mutwillig zerstört wird. Aber ist das mehr als eine Kritik an Stilfragen, an Übertreibungen und vereinzelten Verrücktheiten, die es innerhalb der Linken sowieso immer gab? Seit sie denken kann, ist Susan Neiman erklärte Linke. In ihrer von Leidenschaft und Witz befeuerten Streitschrift untersucht sie, wie zeitgenössische Stimmen, die sich als links bezeichnen, ausgerechnet die Überzeugungen aufgegeben haben, die für den linken Standpunkt entscheidend sind: ein Bekenntnis zum Universalismus, der Glaube an die Möglichkeit des Fortschritts und die klare Unterscheidung zwischen Macht und Gerechtigkeit. Als Philosophin überprüft sie dabei die identitätspolitische Kritik an der Aufklärung als rassistisch, kolonialistisch, eurozentristisch und stellt fest: Die heutige Linke beraubt sich selbst der Konzepte, die für den Widerstand gegen den weltweiten Rechtsruck dringend gebraucht werden. Susan Neiman, Einstein Forums PotsdamRobert Misik, Autor und Journalist Susan Neiman, 1955 in Atlanta, Georgia, geboren, war Professorin für Philosophie an den Universitäten Yale und Tel Aviv, bevor sie im Jahr 2000 die Leitung des Einstein Forums in Potsdam übernahm. Bei Hanser Berlin erschienen von ihr zuletzt Warum erwachsen werden? (2015) und Von den Deutschen lernen (2020). Sie lebt in Berlin. Susan Neiman: Links ist nicht woke übersetzt aus dem Englischen von Christiana Goldmann; Carl Hanser Verlag, August 2023, 22,- €

Für eine Subgruppe von Patienten mit Rektumkarzinom (MSI, Lynch-Patienten) sind im Sommer spektakuläre Daten zur Immuntherapie publiziert worden. Heiner Wedemeyer bespricht die bahnbrechende NEJM-Studie im Detail mit Thomas Seufferlein. Die beiden versierten Gastroenterologen geben außerdem einen Ausblick zu neuen personalisierten Therapiekonzepten in der GI-Onkologie. Hört rein!

In dieser Sonderfolge berichten wir von den places to be and people to see auf dem CSD 2019 in Frankfurt am Main. Selbstverständlich sprechen wir auch über die Wurzeln der heutigen Demonstrationen, den Stonewall Riots. Wir freuen uns auf euch vom 19. bis 21. Juli ♥ Glossar der fünften Folge: IWWIT – ICH WEISS WAS ICH TU (IWWIT) ist ein Projekt der Deutschen Aidshilfe e.V. und widmet sich der Präventions- und Aufklärungsarbeit rund um schwulen Sex und schwules Leben. Von IWWIT sind übrigens die coolen Sticker und Cruising-Packs ;-) Safer Use - selbstbestimmter, sauberer und sicherer Konsum von Substanzen Heteronormativität/heteronormativ – … beschreibt die Erwartungshaltung, dass sich Menschen stets als binär (also entweder männlich oder weiblich) identifizieren und sich in ihrem Begehren heterosexuell orientieren. Abweichende Lebensweisen, welche nicht jenen vorgelebten Schemata folgen, liegen außerhalb der Heteronormativität und können Objekt von Diskriminierung und Ausgrenzung werden. Homonormativität/homonormativ - beschreibt hingegen, dass (innerhalb einer Subgruppe) eine eigene Normativität konstruiert wird, welche die Heteronormativität hinterfragt, kritisiert oder gar umkehrt. So kann es sein, dass die Idealvorstellung einer monogamen Ehe im heteronormativen Sinne aus homonormativer Sicht als abweichend wahrgenommen werden kann. POC – people of color oder person of color. Eine (Selbst-)Bezeichnung für Menschen, welche sich nicht als nicht-weiss definieren. Cockblocking - Per Definition geht es hierbei vor allem darum, bewusst und gezielt die sexuellen Absichten eurer Freunde zu sabotieren.

Ziel der Studien war die Untersuchung der prognostischen Aussagekraft der methylierten Gene HLTF, HPP1 und NEUROG1. Bislang wird eine Prognoseabschätzung hauptsächlich über radiologische und pathologische Kriterien erreicht. Im Blut bestimmte Marker haben den Vorteil einer relativ unaufwändigen, nichtinvasiven Gewinnung und könnten eine wertvolle Ergänzung der etablierten Faktoren darstellen. Als Vergleichsmarker wurde mit dem CEA der einzige für das KRK relevante Tumormarker, für den eine prognostische Wertigkeit beschrieben wurde, gewählt. Anhand der vorliegenden Daten konnte gezeigt werden, dass HLTF- und HPP1-Methylierung am häufigsten im Serum von Patienten mit fortgeschrittenen, insbesondere metastasierten, Erkrankungen zu finden sind und Marker für eine deutlich schlechtere Prognose sind. Dieser hochsignifikante Effekt zeigte sich insbesondere bei den Patienten mit Metastasen, bei denen jeweils eine Subgruppe mit einer deutlich schlechteren Prognose identifiziert werden konnte. Im Vergleich mit CEA zeigten HLTF und HPP1 eine mindestens gleichwertige prognostische Bedeutung im vorliegenden Kollektiv. Auch in der multivariaten Analyse blieben HLTF, HPP1 und CEA als voneinander unabhängige prognostische Faktoren im Stadium IV bestehen, wobei der Vorteil von HLTF und HPP1 darin liegt, dass diese weiter als binäre Parameter verwendet werden können, während für CEA erst ein passender Grenzwert innerhalb der Population definiert werden muss. Das Vorliegen von korrespondierenden Gewebeproben zu den untersuchten Blutproben ermöglichte die erstmalige Untersuchung der Korrelation von Methylierung von HLTF, HPP1 und NEUROG1 in Serum und Primärtumor. Alle positiven Serumproben zeigten bis auf eine Ausnahme auch Methylierung der entsprechenden Gene im Gewebe. Damit konnte diese Untersuchung die angenommene Herkunft der frei zirkulierenden methylierenden DNA aus dem Tumor bestätigen. Ein Zusammenhang mit dem Methylierungsphänotyp CIMP ergab sich im Kollektiv nicht. In einer weiteren Untersuchung wurde der Zusammenhang der drei Zielparameter mit LDH im Blut als Surrogatmarker für einen hohen Zellzerfall untersucht. Die hohe Korrelation von HLTF und HPP1 mit erhöhten LDH-Spiegeln legt den Zerfall der Tumorzellen als möglichen Mechanismus der Freisetzung der Tumor-DNA in die Blutbahn nahe. Auf der anderen Seite bestand kein Zusammenhang von LDH und Methylierung von NEUROG1. Somit müssen neben tumorassoziiertem Zelltod weitere Mechanismen bei der Freisetzung von methylierter Tumor-DNA eine Rolle spielen, die aktuell noch ungeklärt sind. Zusammenfassend wurde frei zirkulierende methylierte HLTF- und HPP1-DNA als unabhängiger prognostischer Marker des metastasierten kolorektalen Karzinoms untersucht und charakterisiert. Diese vielversprechenden Ergebnisse stellen wertvolle Ansatzpunkte für die weitere Erforschung der Marker in Folgestudien dar, um klinische Anwendungsgebiete zu evaluieren, beispielsweise in der prätherapeutischen Risikostratifizierung, im Therapiemonitoring oder auch zur Prädiktion des Ansprechens auf spezifische Tumortherapien.

Ziel dieser Arbeit: Renale Anämie ist eine der Hauptursachen für eine erhöhte Morbidität sowie geringere Lebenssqualität bei Patienten, die an chronischen Nierenerkrankungen leiden. Zur Behandlung der renalen Anämie werden gentechnologisch hergestellte Erythropoese-stimulierende Faktoren (Biologicals) eingesetzt, wobei biosimilare Antianämika in Europa seit 2007 auf dem Markt zugelassen sind. Bzgl. der pharmakologischen Äquivalenz biosimilarer Erythropoese-stimulierender Substanzen (ESAs) mit den originären ESAs gibt es in medizinischen Fachkreisen immer wieder Diskussionen. Da die Gabe Erythropoese-stimulierender Substanzen zu hohen wirtschaftlichen Belastungen für das Gesundheitssystem führt, haben Kostenträger im Bereich der Biologicals ein besonders großes Interesse an einer wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung. Die Ziele dieser pharmakoepidemiologischen Beobachtungsstudie und der vorliegenden Dissertation sind deshalb (1) die Analyse des Arzneimittelverbrauchs – gemessen in defined daily doses (DDD) - von unterschiedlichen ESAs (Erstanbieterpräparate vs. Biosimilars, kurzwirksames vs. langwirksames Erythropoetin) in verschiedenen Nutzerkohorten chronisch nierenkranker Patienten mit renaler Anämie und eine Abschätzung ihrer Äquivalenz (Vergleich auf Äquivalenz). (2) die Berechnung Erythropoetin-bedingter Behandlungskosten von Original- und Biosimilarprodukten in unterschiedlichen Nutzerkohorten („Comparative Cost Efficiency“, Budget Impact Analyse). Methodik: Die Daten sind Behandlungs- und Apothekenabrechnungsdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns aus der ambulanten vertragsärztlichen Versorgung im Beobachtungszeitraum 01. Januar 2008 bis 31. Dezember 2010. Eingeschlossen werden Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und renaler Anämie, die über den Beobachtungszeitraum mit ESAs therapiert werden (ATC- Code B03XA). Hinsichtlich des Krankheitsstadiums wird zwischen präterminaler Niereninsuffizienz (KOHORTE PRÄDIALYSE) bzw. terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (KOHORTE DIALYSE) differenziert. Für die Äquivalenz-Analyse werden nur Patienten eingeschlossen, die über einen Zeitraum von mindestens sechs zusammenhängenden Quartalen kontinuierlich ESAs erhalten. Definierte Tagesdosen (DDD) und tatsächlich verordnete Tagesdosen (prescribed daily doses, PDD) dienen der Analyse des Arzneimittelverbrauchs. Apothekenbruttopreise (in Euro, €) werden für die ökonomische und die Budget Impact Analyse verwendet. Die Ergebnisdarstellung erfolgt aufgrund des Populationsbezugs mittels deskriptiver Statistiken. Ergebnisse: (1) In der KOHORTE PRÄDIALYSE (n = 8.799) werden 931 Patienten, in der KOHORTE DIALYSE (n = 16.895) 6.177 Patienten kontinuierlich über einen Zeitraum von ≥6 Quartalen mit ESAs therapiert. 64,4% der dialysepflichtigen Patienten erhalten Original-ESAs (= Erstanbieter-ESAs), 21,1% Biosimilar-ESAs und 14,6% Original- und Biosimilar-ESAs (%-Biosimilars an Gesamt: 35,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt bei 0,77 für kurzwirksames Original-Epoetin, bei 0,81 für langwirksames Darbepoetin alfa und bei 0,90 für M-PEG Epoetin beta. Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksames Biosimilar-Epoetin beläuft sich auf 0,82. Diese Ergebnisse werden durch eine Subgruppe von 1.886 Patienten (STABILE 12Q-KOHORTE) untermauert, die über einen kontinuierlichen Zeitraum von zwölf Quartalen mit kurzwirksamen Orignal-ESAs, langwirksamem Darbepoetin alfa und Biosimilar-ESAs behandelt werden. Der mediane DDD-Tagesverbrauch liegt dann entsprechend bei 0,80, 0,86 und 0,81. Nach einer Therapieumstellung von Original-ESA auf Biosimilar-ESA zeigt sich kein Mehrverbrauch. In der KOHORTE PRÄDIALYSE wird vorwiegend mit langwirksamem Darbepoetin alfa therapiert (47,7%). Der mediane DDD-Tagesverbrauch für kurzwirksame Original-ESAs, für langwirksames Darbepoetin alfa und für M-PEG Epoetin beta beläuft sich entsprechend auf 0,33, 0,49 und 0,54. (2) Unabhängig vom Krankheitsbild beträgt die Gesamtsumme der Arzneimittel-ausgaben für ESA-Erstanbieterprodukte und Biosimilars 132,6 Mio. € für den drei-jährigen Studienzeitraum. Die kumulierten definierten Tagesdosen belaufen sich in der KOHORTE DIALYSE auf 7.727.782,14 DDDs. Die durchschnittlichen DDD-Kosten betragen 10,79 € für Originale bzw. 8,56 € für Biosimilars. Eine Biosimilar-Substitutions-quote von 50% für diese Kohorte ergibt ein Einsparpotenzial von 6,14 Mio. € (Spannweite 3,07 – 9,22 Mio. € = 25-75%-Quote) für den Analysezeitraum 2008-2010. Schlussfolgerung: (1) Diese populationsbasierte Analyse zeigt einen ähnlichen Verbrauch an originären und biosimilaren Erythropoese-stimulierenden Substanzen für die KOHORTE DIALYSE. Für die KOHORTE PRÄDIALYSE quantifiziert diese Analyse einen mit 40-57% deutlich niedrigeren medianen DDD-Verbrauch für originäre ESAs als in der KOHORTE DIALYSE. (2) Eine weitreichende Verschreibung von Biosimilars bei chronisch nierenerkrankten Dialysepatienten mit renaler Anämie bietet ein nennenswertes wirtschaftliches Einsparpotenzial.

Das Trockene Auge ist typischerweise mit einem hyperosmolaren Tränenfilm assoziiert. Dementsprechend stellt die Messung der Tränenfilmosmolarität ein wichtiges Kriterium in der Diagnostik des Trockenen Auges dar. Von manchen Autoren wird sie sogar als Goldstandard diskutiert. Bis vor kurzem konnte die Osmolariät des Tränenfilms nur durch komplexe Laborverfahren wie Gefrierpunktserniedrigung oder Dampfdrucktechnik gemessen werden. Wir hatten die Möglichkeit ein tragbares, einfach zu bedienendes Osmometer (Tearlabtm, Fa. Ocusense) kurz nach der Markteinführung zu testen. Wir untersuchten 200 augengesunde Probanden und Patienten mit trockenem Auge. Anhand der subjektiven Beschwerden (Ocular Surface Disease Index-Fragebogen), der Tränenfilmstabilität (Tränenfilmaufreißzeit), der Oberflächenanfärbung, der Tränenproduktion (Schirmertest) und dem Vorhandensein einer Blepharitis wurden die Studienteilnehmer in eine Siccagruppe (n=129) und eine Kontrollgruppe (n=71) eingeteilt. Die Messung der Tränenfilmosmolarität erfolgte mit dem TearlabTM-Osmometer am schlechteren oder – bei seitengleichem Befund - am linken Auge. Die Tränenfilmosmolarität betrug bei Patienten mit Trockenem Auge 308,9 ± 14,0 mOsml/L, in der Kontrollgruppe 307,1 ± 11,3 mOsml/L. Somit konnten wir anhand der Osmolaritätsdaten nicht zwischen Siccapatienten und augengesunden Probanden unterscheiden. Zudem korrelierte die Osmolaritätsmessung nicht mit den subjektiven Beschwerden der Patienten und den objektiven Zeichen des Trockenen Auges, evaluiert mit etablierten klinischen Tests. Die erhobenen Tränenfilmosmolaritäten korrelierten allerdings eindeutig mit dem Schweregrad des Trockenen Auges. Seit der Beendigung unserer Messungen sind einige Studien zur Tearlab-Osmometrie publiziert worden. Sie demonstrieren die Relevanz der Tränenfilmosmolarität als Einzeltest, zeigen jedoch meist nur beim moderaten bis schweren Trockenen Auge sinnvolle Ergebnisse. Einige Autoren konnten- wie wir - in einem inhomogenen, aber klinisch typischen Patientengut die Tränenfilmosmolarität nicht zur Diskriminierung der Gruppen nutzen. Viele Faktoren scheinen die Zuverlässigkeit der Messungen zu beeinflussen wie Umweltfaktoren, Reflextränen, und eine Augentropfentherapie vor der Messung. Die Testtrennwerte werden nach wie vor diskutiert und wurden vom Hersteller zwischenzeitlich von 316mOsm/L auf 312 mOsm/L gesenkt. Auch ist mittlerweile klar, dass aufgrund der interindividuellen Variabilität und des Messrauschens mehrere Messungen an beiden Augen für ein zuverlässiges Ergebnis notwendig sind. Leider haben sich somit die Hoffnungen auf einen einfachen, spezifischen und sensiblen Einzeltest in der Diagnostik des Trockenen Auges nicht erfüllt. Die Diagnosestellung bei Trockenem Auge bleibt daher komplex und ist nur nach spezifischer Anamnese in Kombination mit mehreren klinischen Testen zu stellen. Es bleibt zu eruieren, ob Patienten mit stark erhöhter Tränenfilmosmolarität eine Subgruppe im Krankheitsspektrum des Trockenen Auges, z.B. mit erhöhter entzündlicher Aktivität darstellen.

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung, von der weltweit etwa 1% der Bevölkerung betroffen ist. Die multifaktorielle Ätiopathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend ungeklärt, wobei eine genetisch bedingte Vulnerabilität im Mittelpunkt steht. Dabei wird von einem polygenen Erbgang ausgegangen, wobei die risikomodulierenden Genvarianten bei verschiedenen Personen möglicherweise in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen und für die Erkrankung prädisponieren. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci wurden bislang mehrere Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zu Entstehung und Ausprägung der Schizophrenie identifiziert. Dennoch sind die Anzahl der prädisponierenden Genloci, das von jedem Genort übertragene anteilige Risiko sowie epistatische Effekte derzeit unbekannt. Ein Grund für die inkonsistente Ergebnislage wird in der ätiologischen Heterogenität der klinisch-psychiatrischen Diagnose Schizophrenie gesehen. Das Konzept der Endophänotpyen bzw. intermediärer Phänotypen bietet eine Möglichkeit ätiologisch homogenere Subgruppen zu bilden. Endophänotypen sind zeitstabile, quantitativ messbare neurobiologische Korrelate. Es wird angenommen, dass ihre Ätiologie homogener und ihre genetische Determination weniger komplex ist als diejenige klinischer Krankheitsphänotypen. RGS4 ist ein Kandidatengen für Schizophrenie, das auf Chromosom 1 lokalisiert ist, in einer Region, die mit Schizophrenie gekoppelt zu sein scheint. Die Relation von RGS4 zur Pathogenese der Schizophrenie erscheint plausibel, da RGS4-Proteine die zeitliche Koordination und die Dauer der Signaltransduktion spezifischer Neurotransmittersysteme regulieren, die in der Pathophysiologie und der Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielen. Die Expression von RGS4 ist im Neokortex hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant reduziert. In mehreren Assoziationsstudien (familienbasierte- und Fall-Kontroll-Designs) wurde ein signifikanter Zusammenhang unterschiedlicher RGS4-Polymorphismen und der Schizophrenie berichtet, wobei die Ergebnislage in Bezug auf die krankheitsassoziierten Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), Allele und Haplotypen inkonsistent ist. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang von sechs Basenaustauschpolymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 504 Schizophreniepatienten sowie 1315 deutschstämmigen Kontrollprobanden untersucht. In einer Subgruppe von 102 Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden wurde auch der Zusammenhang der sechs RGS4-Polymorphismen und neuropsychologischen Endophänotypen untersucht. Hierzu wurden die Patienten und Kontrollprobanden mit einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Die sechs SNPs (rs951436, rs951439, rs2661319, rs2842030, rs10759 und rs2063142) wurden mittels iPLEX genotypisiert und die Massen anschließend im MALDI-TOF Massenspektrometer analysiert. Signifikante Assoziationen der untersuchten RGS4-Polymorphismen konnten in dieser Arbeit sowohl mit dem Phänotypen Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis gefunden werden. Drei der untersuchten RGS4-Polymorphismen (rs951436, rs951439, rs2063142) waren mit Schizophrenie assoziiert, ein weiterer (rs10759) zeigte eine Tendenz zur Assoziation. In der Endophänotypen-Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen dem Marker rs2661319 und dem Faktor verbales Gedächtnis gefunden. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob die Untertests bzw. Indizes, die den Faktor verbales Gedächtnis bilden, ebenfalls mit den analysierten RGS4-Polymorphismen assoziiert sind. Vier RGS4-Marker (951436, rs2661319, rs2842030, rs10759) zeigten eine Assoziation mit unterschiedlichen Indizes des Faktors verbales Gedächtnis, ein Marker (rs2063142) war tendenziell mit einem Index assoziiert. Die durchgeführte Haplotypenanalyse konnte diese Befunde bestätigen. Interessanterweise war das jeweilige C-Allel der Marker rs951436 und rs951439 sowohl mit Schizophrenie als auch mit einer schlechteren Leistung in einem Index assoziiert. Die Resultate der vorliegenden Untersuchung deuten auf einen Zusammenhang des RGS4-Gens sowohl mit Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis hin. Aufgrund der insgesamt jedoch inkonsistenten Ergebnislage im Hinblick auf krankheitsassoziierte SNPs, Allele und Haplotypen des RGS4-Gens sind weitere Studien nötig, um die mit Schizophrenie assoziierten RGS4-Polymorphismen zu identifizieren. Erst wenn die Identifikation der Genvarianten gelungen ist, die mit dem Risiko an Schizophrenie zu erkranken assoziiert sind, können in einem nächsten Schritt die bislang unbekannten molekularen Signalwege untersucht werden, durch deren Kenntnis eine kausale Therapie der Erkrankung ermöglicht würde.

Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Ein bedeutsamer Risikofaktor hierfür stellt die arterielle Hypertonie dar. Daher zählt eine adäquate Therapie des arteriellen Hypertonus zu den essentiellen Aufgaben in der ärztlichen Praxis. Durch die Aufdeckung von Störfaktoren wie beispielsweise des Weißkitteleffektes ist die Selbstmessung des Blutdruckes durch den Patienten zu einem wichtigen Bestandteil der Therapie des arteriellen Hypertonus geworden. Die dadurch bedingte Notwendigkeit, eine akkurate Messgenauigkeit zu gewährleisten, förderte die Entstehung verschiedener Protokolle zur Validierung von automatischen Blutdruckmessgeräten. In dieser Arbeit wurde das automatische Blutdruckmessgerät Citizen CH-656C für den Heimgebrauch nach dem Internationalen Protokoll der European Society of Hypertension auf seine Messgenauigkeit überprüft. Das Internationale Protokoll besteht aus zwei Phasen: die erste Phase beinhaltet 15 Probanden aus jeweils drei verschiedenen Blutdruckkategorien für den SBP und DBP (N = niedrige Blutdruckkategorie (SBP 90-129 mmHg; DBP 40-79 mmHg); M = mittlere Blutdruckkategorie (SBP 130-160 mmHg; DBP 80-100 mmHg); H = hohe Blutdruckkategorie (SBP 161-180 mmHg; DBP 101-130 mmHg)). Durch Erfüllung der Bestehenskriterien folgte Phase 2, in der weitere 18 Probanden nach denselben Kriterien wie in Phase 1 rekrutiert wurden. Insgesamt wurden Daten von 33 Probanden in die Auswertung integriert. Zwei Observer führten folgende Blutdruckmessungen je Proband durch: fünf Messungen mit dem Quecksilbermessgerät (Goldstandard) im Wechsel mit vier Messungen unter Verwendung des Testgerätes. Der Unterschied zwischen dem Testgerät-Ergebnis zum Mittelwert der Quecksilbermessungen (simultan von den Observern mit einem Y-tube-Stethoskop erhoben) wurde für jedes Messpaar ermittelt und in Kategorien eingeteilt (≤ 5 mmHg, ≤ 10 mmHg, ≤ 15 mmHg > 15 mmHg). Das Ergebnis wurde mit den Validierungskriterien der ESH verglichen. Das Citizen CH-656C erfüllte die Kriterien des Validierungsvorganges der Phase 1 und Phase 2 mit 0.7 (MD) ± 5,5 (SD) mmHg systolisch und -1.2 (MD) ± 4.5 (SD) mmHg diastolisch. Ebenso wurden die Anforderungen der individuellen Auswertung von Phase 2 von dem Gerät erreicht. In der individuellen Auswertung nach Subgruppen zeigte sich eine statistisch signifikante größere Varianz des Citizen CH-656C in der Blutdruckkategorie „hoch“ (161 – 180 mmHg). Des Weiteren war das mittlere Alter dieser Subgruppe deutlich erhöht. Die häusliche Blutdruckmessung wird die klinische Messung nicht ersetzten können, jedoch eignet sie sich als unabhängiger Prognosefaktor als zusätzliche Maßnahme. Automatische Blutdruckmessgeräte für das Handgelenk galten in der Vergangenheit als inakkurat, das Citizen CH-656C jedoch kann für den klinischen Gebrauch und auch zur Selbstmessung durch den Patienten empfohlen werden.

RSA liegt ein multifaktorielles Geschehen zugrunde. Ziel dieser Arbeit war es, unter Fokussierung auf Aspekte innerhalb möglicher Veränderungen des Gerinnungssystems bei Frauen mit RSA durch Beleuchtung eines neuen, möglichen Risikofaktors einen weiteren Erklärungsansatz für RSA zu liefern. In unseren Untersuchungen von RSA-Patientinnen konnten wir keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf zirkulierende MP-Konzentrationen im Vergleich zu Frauen der Kontrollgruppe nachweisen. Lediglich in einer Subgruppe der RSA-Patientinnen zeigten sich erhöhte Konzentrationen von Annexin V+ MP. Das prokoagulatorische Potential dieser MP in Bezug auf die Thrombinbildung in vivo und in vitro zeigte ebenso keine signifikanten Unterschiede innerhalb der Studiengruppen. Entscheidend in diesem Zusammenhang ist, dass sich die Bedeutung von MP nicht allein auf Veränderungen hinsichtlich einer vermehrten Gerinnbarkeit beschränken. Vielmehr scheinen MP auf vielfältige andere Prozessabläufe bezüglich Endothelfunktionen, Angiogenese, Entzündungsprozesse sowie interzellulärem Transport und Austausch Einfluss zu nehmen.

Die Untersuchung genetischer Prädispositionsfaktoren in der Ätiologie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) führte zur Identifikation von zahlreichen so genannten Suszeptibilitätsgenen, die eine Rolle in der Pathophysiologie der CED spielen könnten. Im Jahre 2001 wurde das so genannte NOD2-/CARD15-Gen in der perizentrischen Region des Chromosoms 16 identifiziert. Drei Hauptmutationen in diesem 12 Exons umfassenden Gen konnten mit einem Morbus Crohn (MC) assoziiert werden (c.2104C>T (p.R702W) in Exon 4, c.2722G>C (p.G908R) in Exon 8 und c.3020insC (p.1007fs) in Exon 11). Ist ein Allel durch eine dieser Mutationen verändert, so ist im Vergleich zur Normalbevölkerung das relative Risiko, an einem Morbus Crohn zu erkranken, ungefähr dreimal so hoch. Im Falle einer Veränderung beider CARD15-Allele steigt das Erkrankungsrisiko sogar um das 30 bis 40fache. Weiterhin konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass diese CARD15-Mutationen mit einer rascheren Progression der Erkrankung und mit einem penetrierenden und stenosierenden Verlauf assoziiert sind. Ziel der im Rahmen dieser Doktorarbeit durchgeführten Studien war es, die genetischen Analysen für den Kliniker nutzbar zu machen und die Bedeutung der Genotypisierung in der klinischen Diagnostik und Therapieplanung genauer zu definieren. Ein weiteres Hauptinteresse war die Identifizierung genetisch determinierter Subpopulationen von CED-Patienten, die ein homogenes Krankheitsbild aufweisen. Da sich in verschiedenen Studien zeigte, dass gerade homozygote und zusammengesetzt heterozygote Merkmalsträger von CARD15-Mutationen unter einer besonders schweren CED leiden, sollte eine effektive und auch in der täglichen Routine leicht anwendbare Detektionsstrategie entwickelt werden, um solche Patienten einfach identifizieren zu können. Durch die Untersuchung der drei Hauptmutationen des CARD15-Gens (p.R702W, p.G908R und p.1007fs) bei 445 CED-Patienten und eine anschließend durchgeführte Genotyp-Phänotyp-Korrelation konnte solch eine Population von Hochrisiko-Patienten identifiziert werden, die für die Insertionsmutation p.1007fs homozygot war. Dabei handelt es sich um die größte je in der Literatur veröffentlichte Subkohorte von MC-Patienten (n = 19) mit diesem Genotyp, die durch ein sehr homogenes Krankheitsbild charakterisiert war. Alle Betroffenen litten unter einem progressiv verlaufenden Morbus Crohn mit der häufigen Notwendigkeit einer operativen Intervention, und sie mußten mit Immunsuppressiva behandelt werden, um eine Remission der Erkrankung zu erreichen. In einer weiteren Studie wurde eine zweite Subgruppe von CED-Patienten identifiziert, die ebenfalls unter einer raschen Progression der Erkrankung litt. Es handelte sich dabei um zusammengesetzt heterozygote Merkmalsträger, deren zweite, seltenere Mutation durch eine limitierte DNA-Sequenzanalyse der Exons 4, 5, 6, 8 und 11 des CARD15-Gens detektiert werden konnte. Durch diese Detektionsstrategie war es theoretisch möglich, bis zu 96,6 % der bis dahin beschriebenen mutierten Allele effektiv zu identifizieren. Von den acht neuen CARD15-Varianten spielt die Mehrheit wahrscheinlich eine Rolle in der Pathophysiologie der CED. Im Rahmen einer ebenfalls am Universitätsklinikum München-Grosshadern durchgeführten prospektiven doppelblinden Studie sollte anschließend anhand des Phänotyps der CED-Patienten der assoziierte Genotyp vorhergesagt werden. Hierbei konnte die Insertionsmutation p.1007fs als Vorhersagewert für einen stenosierenden Verlauf des Morbus Crohn im terminalen Ileum identifiziert werden. Trotz kontroverser Diskussionen über den wirklichen Nutzen und die Konsequenzen der Kenntnis des CARD15-Mutationsstatus eines CED-Patienten im klinischen Alltag, d. h. für die Diagnostik und eventuell für die weitere Therapieplanung, scheint bei Betrachtung der Ergebnisse der im Rahmen dieser Doktorarbeit durchgeführten Studien eine Genotypisierung von CED-Patienten durchaus sinnvoll zu sein. Angesichts der Häufigkeiten und der Lokalisation der CARD15-Mutationen ist sicherlich eine initiale Fokussierung auf die drei Hauptmutationen des CARD15-Gens (p.R702W, p.G908R und p.1007fs) zum Beispiel mittels RLFP-Analysen sinnvoll. Eine Untersuchung weiterer Regionen des CARD15-Gens durch Sequenzierung der DNA ist vorzugsweise bei Patienten angebracht, die sich bereits in jungen Jahren mit einem schweren Krankheitsbild präsentieren. Insgesamt können nur etwa 20 % der genetischen Prädisposition für einen Morbus Crohn durch CARD15-Mutationen erklärt werden, wobei zwischen 35 und 45 % der MC-Patienten Träger von CARD15-Mutationen sind. Demzufolge müssen Veränderungen in weiteren Suszeptibilitätsgenen für die genetische Prädisposition verantwortlich sein. Seit der Erstbeschreibung des CARD15-Gens wurden dementsprechend weitere Gene bzw. Genveränderungen beschrieben, die ebenfalls eine Rolle in der Entstehung einer CED spielen könnten. DLG5, SCL22A4 und SLC22A5, Gene der HLA-Region, CARD4 und TLR4 sind solche potentiellen Suszeptibilitätsgene.

Die Familie der Sorting Nexine (SNX) umfasst 33 bekannte Mitglieder, jedoch ist der Funktionsmechanismus vieler Sorting Nexine bislang nicht aufgeklärt. Auf der Suche neuer Modulatoren der βAPP-Proteolyse konnte im Rahmen eines Expressionsklonierungs-Screens (Schobel et al., 2006) ein bislang nicht beschriebenes Protein, Sorting Nexin 33 (SNX33), als Aktivator der βAPP-Proteolyse identifiziert werden. SNX33 ist ein phosphoryliertes Protein, das ubiquitär exprimiert wird und zudem eine hohe Homologie zu den Proteinen SNX9 und SNX18 aufweist. SNX33 ist im Zytosol lokalisiert, kann jedoch auch Membran-assoziiert vorliegen. Es konnte gezeigt werden, dass Überexpression von SNX33 zu einer Inhibition Dynamin-abhängiger Endozytose und in Folge dessen zu einer etwa 50% -igen Reduktion der βAPP-Endozytose führt. Die von SNX33 induzierte Endozytosehemmung wird durch die SH3-Domäne des Proteins vermittelt. Im Rahmen dieser Doktorarbeit durchgeführte Koimmunpräzipitationsstudien zeigten, dass SNX33 mittels seiner SH3-Domäne mit Dynamin interagiert und auf diese Weise möglicherweise dessen Funktion moduliert. In Übereinstimmung mit den durchgeführten Zellkultur-Experimenten führte eine Überexpression von SNX33 im Modellorganismus Caenorhabditis elegans ebenfalls zu einem Dynamin-Funktionsverlust. Da SNX33 Expression zu einer generellen Inhibition Dynamin-abhängiger Endozytose führt, handelt es sich dabei nicht um einen spezifischen βAPP-Modulator. Konsequenz einer reduzierten βAPP-Internalisierung ist eine starke Zunahme der neurotrophen sAPPα-Bildung sowie - je nach verwendeter Zelllinie - ein leichter Anstieg bzw. eine geringe Reduktion der pathogenen sAPPβ-Generierung. Es konnte gezeigt werden, dass Überexpression der homologen Proteine SNX9 und SNX18 ebenfalls zu einer Zunahme der βAPP-Spaltung führt. Es handelt sich also um einen Effekt, der von der ganzen Sorting Nexin-Subgruppe (SNX33/SNX9/SNX18) vermittelt wird. Diese Beobachtung legt die Vermutung nahe, dass diese Funktion innerhalb dieser Subgruppe konserviert ist. Transfektion von SNX1 führte zu keiner Änderung der βAPP-Proteolyse, was bedeutet, dass dieser Effekt nicht von der gesamten Sorting Nexin-Familie vermittelt wird. Interessanterweise ist die Spaltung von βAPP besonders sensitiv bezüglich einer veränderten Endozytose-Rate, da die Proteolyse der Transmembranproteine L-Selektin und des Tumornekrosisfaktor-Rezeptors 2 (TNFR2) unter SNX33 Überexpressionsbedingungen nicht signifikant verändert war. Ein siRNA-vermittelter Knock-Down von SNX33 führte zu keiner generellen Endozytoseinhibition in HEK293 Zellen, es konnte keine veränderte βAPP-Endozytoserate beobachtet werden. Die Bildung von sAPPα- und sAPPβ war in Folge dessen unverändert. Auch ein lst-4/SNX33-Knock-Down in C. elegans führte überraschenderweise zu keiner Inhibition der Dynamin-Funktion, äußerte sich jedoch in einer Fehlfunktion der Insulin-Signaltransduktion. SNX33-Knock-Down in humanen Zellen brachte keine nachweisbare Beeinträchtigung des Insulinsignalweges mit sich, jedoch besteht die Möglichkeit, dass die Homologen SNX9 und SNX18 einen Verlust von SNX33 kompensieren können. Dabei gilt zu beachten, dass eine Funktionsübernahme durch homologe Proteine in C. elegans nicht möglich ist, da dieser Organismus nur ein einziges homologes Protein der SNX33/SNX9/SNX18-Subgruppe besitzt. Im Rahmen dieser Doktorarbeit präsentierten sowie diskutierten Daten zeigen, dass SNX33 in unterschiedliche zellulärer Prozesse involviert ist. SNX33 ist ein neu identifizierter Modulator der Zelle, der für zentrale Signalwege und Vorgänge, wie zum Beispiel der Insulinrezeptor-Signaltransduktion und Endozytose, von Bedeutung ist. Im Gegensatz zum Modellorganismus C. elegans kann im humanen Zellkultursystem ein durch siRNA induzierter Funktionsverlust von SNX33 durch die homologen Proteine SNX9 und SNX18 kompensiert werden.

Das komplexe Wechselspiel von Krebszellen und anderen Zellen des Körpers ist weitgehend unverstanden. Erste Einsichten brachte die Erforschung der Tumorangiogenese und der Tumorinvasion. Hier zeigte sich, dass Tumorzellen selbst einerseits proteolytische Systeme wie die Matrix-Metalloproteasen (MMP) aktivieren, um die Extrazelluläre Matrix (ECM) abzubauen und zu migrieren, sich andererseits aber auch andere Zellen des Körpers bei diesen Prozessen zunutze machen. So wurde gefunden, dass sie durch das Protein EMMPRIN in der Lage sind, die Expression von MMP in Stromazellen zu induzieren. EMMPRIN erwies sich in der Folge als ein Molekül mit weiteren Funktionen über die Induktion von MMP hinaus. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob die Expression von EMMPRIN in nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) einen Einfluss auf das Überleben der Patienten hat. Zu diesem Zweck wurden in Paraffin-eingebetteten Gewebeproben von 150 Patienten mit einem Anti-EMMPRIN Antikörper (HIM6) immunhistologisch gefärbt. Bei der Auswertung wurde für jeden Tumor zunächst ein Färbewert ermittelt, der aus dem Produkt der Färbeintensität und dem Anteil der gefärbten Tumorzellen generiert wurde. Ebenso wurde festgehalten, ob die EMMPRIN-Färbung überwiegend membranständig oder zytoplasmatisch lokalisiert war. Die Färbeergebnisse wurden mit klinischen Parametern korreliert, um die Bedeutung von EMMPRIN auf den Verlauf der Erkrankung und das Überleben der Patienten zu überprüfen. Um den Einfluss von EMMPRIN auf MMP zu untersuchen, wurde zusätzlich die Expression von MMP-2 und MMP-9 mit der EMMPRIN-Expression in den Primärtumoren verglichen. Im untersuchten Kollektiv zeigte sich eine spezifische EMMPRIN-Färbung in 95% aller Primärtumoren. Die ermittelten Färbewerte konnten mit keinem klinischen Faktor und auch nicht mit der Expression von MMP-2 oder MMP-9 in Zusammenhang gebracht werden. Allerdings fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen membranständiger Lokalisation von EMMPRIN und der Entwicklung eines Rezidivs. In univariaten Analysen der Subgruppe der Patienten mit geringem Lymphknotenbefall (pN0-pN1) ergab sich, dass Patienten über 60 Jahren und mit einem membranständigen EMMPRIN-Färbemuster ein schlechteres Überleben hatten. Die multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass Patienten mit geringem Lymphknotenbefall mit einer membranständigen EMMPRIN-Expression ein mehr als doppelt so hohes Mortalitätsrisiko hatten als Patienten mit zytoplasmatisch gefärbten Tumoren. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals, dass eine membranständige EMMPRIN-Lokalisation einen unabhängigen Vorhersagewert für ungünstige Krankheitsverläufe bei frühen nicht–kleinzelligen Bronchialkarzinomen darstellt. Da sich kein Zusammenhang zwischen der membranständigen EMMPRIN Expression und der Expression von MMP-2 oder MMP-9 fand, ist momentan offen, durch welche Funktion von EMMPRIN dieser Effekt ausgelöst wird.

Die kognitive Leistungsfähigkeit von Mammakarzinom-Patientinnen wurde vor Behandlungsbeginn (n=109) und vor dem letzten Zyklus neoadjuvanter Chemotherapie (n=101) mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Bereits vor Therapiebeginn finden sich auffällig schlechte Leistungen in einem Umfang, der den in anderen Studien festgestellten kognitiven Beeinträchtigungen während oder nach einer Chemotherapie entspricht. Gegen Ende der Chemotherapie haben sich die Testleistungen der Patientinnen hochsignifikant und erheblich (Effektstärke: .75) verbessert. Es ist anzunehmen, dass ein großer Teil der Verbesserung auf Übungseffekte zurückgeht. Nach einer Korrektur der Testergebnisse für Übungseffekte zeigt sich ein gleichgroßes Ausmaß verschlechterter und verbesserter kognitiver Testleistungen gegenüber der Untersuchung vor Behandlungsbeginn: Überwiegend verschlechterten Testleistungen bei 27% stehen überwiegend verbesserte Testleistungen bei 28% der Patientinnen gegenüber. Eine vulnerable Subgruppe ist nicht erkennbar. Die wenigen Patientinnen, die auffällig viele verschlechterte Testleistungen zeigen, nahmen entweder beeinträchtigende Medikamente (n=3), oder sie hatten bei der ersten Untersuchung herausragend gute Testergebnisse erzielt (n=2), so dass ein Abfall ihrer Leistungen als Regression zur Mitte betrachtet werden kann. Dieses Ergebnismuster lässt sich schwer mit der Annahme einer Zytostatika-induzierten Schädigung in Einklang bringen. Dagegen erlaubt die Annahme einer Verursachung kognitiver Auffälligkeiten durch psychologische Faktoren, möglicherweise im Zusammenhang mit der Krankheitsbewältigung, eine sparsamere und vollständigere Erklärung der Ergebnisse unserer Studie und einiger unerklärter Beobachtungen aus anderen Untersuchungen. Selbstberichtete kognitive Probleme, Angst und Depression hängen in unserer ebenso wie in anderen Studien weder mit Testergebnissen noch mit der Veränderung von Testergebnissen zusammen, sie korrelieren aber miteinander. Entgegen den Hypothesen der Studie konnte kein neuroprotektiver Einfluss einer Begleitmedikation mit Erythropoietin festgestellt werden, und es wurden keine Zusammenhänge zwischen einer Verminderung von Aktivitäten und Verschlechterungen kognitiver Leistungsfähigkeit gefunden.

Ziel der Meta-Analyse ist eine aktualisierte Bewertung klinischer Studien zu Acamprosat und Naltrexon. Durch Einbeziehung unpublizierter Einzelbefunde konnte eine Kontrolle von Bias-Effekten erfolgen und die Wirkprofile beider Substanzen vervollständigt werden. Beide Substanzen erweisen sich in der Gesamtgruppe aller alkoholabhängigen Patienten als wirksam. Zur Aufrechterhaltung der Abstinenz ist Acamprosat das Mittel der Wahl. In der Subgruppe nicht-abstinenter Patienten erweist sich dagegen ausschließlich Naltrexon als geeignet, einen exzessiven Alkoholkonsum nach Abstinenzverstoß vorzubeugen.

Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus, die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten. In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1 Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263 schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27); IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position –174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241 und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens (Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede. Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1 Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus

Die Schizophrenie ist eine komplexe Erkrankung, bei der neben einer genetischen Komponente äußere Einflussfaktoren eine wichtige Rolle spielen. Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Rolle von Virusinfektionen als Umwelt-Faktor in der Ätiologie der Schizophrenie hin. Eine Verschiebung der spezifischen Immunantwort in Richtung T-helfer-2-Antwort (ein sogenannter Th2-shift) wurde bei verschiedenen Virusinfektionen beobachtet. Einige immunologische Untersuchungen weisen auch zumindest bei einer Subgruppe der Schizophrenie auf einen Th2-shift hin. (1) Ziele: Diese Studie dient (a) der Untersuchung der Th1/Th2-Balance der spezifischen Immunantwort unter Berücksichtigung der Effekte verschiedener endokrinologischer Parameter und (b) der Identifizierung der möglichen Ursachen des gestörten Th1/Th2-Gleichgewichts; die hier untersuchten Einflussgrößen beziehen sich auf unterschiedliche Hormone. (2) Fragestellungen: (a) Lässt sich eine Th2-Verschiebung bei einer Subgruppe der Schizophrenie beobachten, nachdem die Einflüsse diverser endokrinologischer Parameter mitberücksichtigt worden sind? (b) Wenn ja, ist diese Subgruppe durch klinische oder epidemiologische Variablen charakterisierbar? (c) Wenn ja, welcher oder welche der untersuchten immunologischen und endokrinologischen Parameter tragen zur Streuung des Th1/Th2-Verhältnises bei schizophrenen Patienten bei? (3) Hypothese: (a) Zur Frage (2a) ist eine Th2-Verschiebung angenommen; d.h., die Th1/Th2-Quotienten sind deutlich reduziert. Die Quotienten IFN-g/IL-4, IFN-g/IL-10 und IFN-g/IL-13 wurden als Indikatoren der Th1/Th2-Balance betrachtet. (b) Frage (2b) und (2c) sind offene Fragen, weshalb keine Hypothese im Bezug auf diese beiden Fragen gestellt wurde. (4) Methoden: (a) Analyse-Materialien schließen Serum, Voll-Blut und isolierte Lymphozyten ein. „Vollständige Serum-Daten“ bedeutet, dass alle Daten für Serum-Zytokin-Konzentrationen, Serum Th1/Th2-Quotienten, Hormone, SHBG (Sexhormon-bindendes Globulin), Geschlecht und Alter vorhanden waren. Ebenso bedeutet „vollständige Voll-Blut-Daten“, dass alle Daten bezüglich der in vitro Zytokin-Produktion im Voll-Blut nach einer 46-stündigen PHA-Stimulation, Voll-Blut-Th1/Th2 Quotienten, Hormone, SHBG, Geschlecht und Alter erhoben wurden. „Vollständige Lymphozyten-Daten“ bedeutet, dass alle Daten hinsichtlich der in-vitro Zytokin-Freisetzung bei Lymphozyten, Th1/Th2-Quotienten, Hormone, Geschlecht und Alter verfügbar waren. (b) Studien-Teilnehmer: Insgesamt nahmen 114 schizophrene Patienten und 101 gesunde Probanden an die Studie teil. Unter ihnen hatten 76 schizophrene Patienten und 75 Kontrollen vollständige Serum-Daten, 44 Patienten und 76 normale Kontrollen hatten vollständige Voll-Blut-Daten, 72 schizophrene Patienten und 98 gesunde Teilnehmer hatten vollständige Lymphozyten-Daten. (c) Variablen umfassen hauptsächlich immunologische, endokrinologische und verschiedene klinische Parameter. Die immunologischen Variablen bestehen aus Th1-Zytokinen wie IFN-g, IL-12, IL-2, TNF-a und Th2-Zytokinen einschließlich IL-4, IL-10, IL-13 und IL-6. Die endokrinologischen Kenngrößen setzen sich aus den folgenden Parametern zusammen: zwei Stress-Hormone Cortisol und Prolactin, zwei Geschlechts-Hormone Östradiol und Testosteron, sowie das Geschlechts-Hormon-bindende Globulin (SHBG). Die erhobenen klinischen Daten schließen die Folgenden ein: klinische diagnostische Subgruppen, Familienanamnese bezüglich psychiatrischer Erkrankungen, Medikation vor der Aufnahme, Krankheitsepisode, Antipsychotika-frei/Antipsychotika-naiv, Wash-out-Periode, Erstmanifestationsalter der Erkrankung, Krankheitsdauer, CGI-Werte bei der Aufnahme und Entlassung (CGI = Clinical Global Impressions), sowie die verschieden PANSS Subskalen (Negativ-Symptomatik, Positiv-Symptomatik und Globale Symtpomatik; PANSS = Posivtive and Negative Syndrome Scale). (d) Analyse-Methoden enthalten Cytometric Bead Array (CBA), ELISA und ELISPOT. CBA wurde zur Messung von IFN-g, IL-2, TNF-a, IL-4, IL-10 und IL-6 im Zellkulturüberstand des Voll-Blut-Assays und im Serum verwendet, ELISA wurde zur Bestimmung der IL-12- und IL-13-Produktion im PHA-stimulierten Voll-Blut-Assay eingesetzt, während ELISPOT zum Erfassen der in-vitro-Produktion von IFN-g, IL-12, IL-4, IL-13 und IL-10 bei Lymphozyten benutzt wurde. Die Serumkonzentrationen der Hormone Prolactin, Cortisol, Östradiol, Testosteron, sowie SHBG wurden mit entsprechenden Reagenzienkits am Analysenautomaten Elecsys 2010 erhoben. (e) Auswertung: Die schizophrenen Patienten wurden zuerst als eine ganze Gruppe untersucht, danach nach Geschlecht und verschiedenen klinischen Eigenschaften in unterschiedliche Subgruppen eingeteilt; die so gebildeten verschiedenen Subgruppen sind die unabhängigen Variablen. Die wichtigen abhängigen Variablen sind Th1/Th2-Quotienten einschließlich IFN-g/IL-4, IFN-g/IL-10 (Serum, Voll-Blut-Assay, Lymphozyten) und IFN-g/IL-13 (Lymphozyten). Bei auffälligen Unterschied(en) bezüglich Alter, oder Hormonkonzentrationen und SHBG zwischen einer schizophrenen Subgruppe und den entsprechenden Kontrollen wurden diese Parameter als Kovarianten in die Analyse eingeschlossen, um ihre Effekte auf die Th1/Th2-Balance bei den zu vergleichenden Gruppen zu kontrollieren. (f) Statistik: MAN(C)OVA und Multiple Regression. MAN(C)OVA wurde verwendet, um die Fragestellung (2a) und (2b) zu untersuchen, während Multiple Regression zur Beantwortung der Fragestellung (2c) diente. (5) Primäre Ergebnisse: (a) Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen unsere Hypothese einer Th2-Verschiebung zumindest bei einer Subgruppe der Schizophrenie. (b) Befunde bezüglich der Th1/Th2-Balance in Schizophrenie (Resultate der MAN(C)OVA): · Die Serum-Daten deuteten auf eine eindeutige Th2-Verschiebung bei schizophrenen Patienten als Gesamtgruppe hin, nachdem die Effekte von Alter und verschiedener Hormone (insbesondere Prolactin) ausgeschlossen worden waren. · Die Th2-Verschiebung im Serum scheint Schizophrenie-spezifisch zu sein, wie die Daten der Patienten mit schizophrenie-ähnlicher Symptomatik zeigen. · Im geschlechts-spezifischen Vergleich zu gesunden Probanden hatten weibliche schizophrene Patienten signifikant reduzierte Quotient sowohl für Serum IFN-g/IL-4 als auch für IFN-g/IL-10, während männliche Patienten ausschließlich einen deutlich verminderten Serum IFN-g/IL-10 Quotient zeigten. · Reduzierte Serum IFN-g/IL-4- und IFN-g/IL-10-Quotienten wurden ebenfalls bei diversen klinischen Subgruppen beobachtet außer bei schizophrenen Patienten mit vorwiegender Positivsymptomatik. · Ein deutlich reduzierter IFN-g/IL-10-Quotient im PHA-stimulierten Voll-Blut wurde (a) bei Nicht-Paranoid oder chronischen schizophrenen Patienten gezeigt, bei Patienten, die (b) eine positive psychiatrische Familienanamnese hatten und (c) vor Einschluss in die Studie länger als 3 Monate Antipsychotika-frei gewesen waren oder (d) bei Aufnahme in die stationär-psychiatrische Behandlung niedrigere Werte auf der PANSS-Negativ-Skala hatten. Bemerkenswerter weise zeigten auch Antipsychotika-naive Patienten mit Schizophrenie tendenziell einen beträchtlich reduzierten IFN-g/IL-10-Quotient im Voll-Blut. · Die schizophrenen Patienten, deren Symptome nach einer 8-wöchigen Behandlung fast unverändert blieben, hatten auffallend niedrigere IFN-g/IL-4- und IFN-g/IL-10-Quotienten im Voll-Blut als die gesunden Probanden. · Die schizophrenen Patienten mit einem frühen Krankheitsausbruch hatten außergewöhnlich reduzierte Serum IFN-g/IL-4- und IFN-g/IL-10-Quotienten, aber einen erhöhten IFN-g/IL-4 und IFN-g/IL-13 in PHA-stimulierten Lymphozyten. Im Gegensatz zeigten diejenigen mit einem späten Ausbruch keine Änderung der beiden Serum Th1/Th2-Quotienten, jedoch auffallend reduzierte IFN-g/IL-4- und IFN-g/IL-13-Quotienten bei in-vitro stimulierten Lymphozyten. (c) Die möglichen Ursachen der Th1/Th2-Dysbalance bei Schizophrenie-Patienten (Ergebnisse von Multiple-Regression): · Für die schizophrenen Patienten als ganze Gruppe waren vorwiegend IFN-g, IL-4 und IL-10 an die Balance zwischen dem Th1- und Th2-System beteiligt. IL-6 und TNF-a könnten zur Balance zwischen IFN-g und IL-4 im PHA-stimulierten Voll-Blut beigetragen haben, während IL-4 und das Alter offensichtliche Einflüsse auf die Balance zwischen IFN-g und IL-10 im Voll-Blut bei Patienten mit Schizophrenie gehabt haben dürften. · Für die schizophrenen Patientinnen wurde keine eindeutige Quelle für das Ausbalancieren zwischen Serum IFN-g und IL-4 gefunden, obwohl die gemessenen Variablen in der Lage waren, die IFN-g/IL-4-Varianz zuverlässig vorherzusagen (d.h. ³67% oder 2/3 der Varianz waren dadurch erklärbar). Das Abgleichen zwischen IFN-g und IL-4 im Voll-Blut nach PHA-Stimulation wurde eher von den komplexen wechselseitigen Korrelationen unter IFN-g, IL-4, TNF-a, IL-6, Prolactin, Östradiol, Testosteron und Alter beeinflusst. Ähnlich komplexe Inter-Korrelationen unter diesen obengenannten Kenngrößen wurden ebenfalls beim Ausgleichen zwischen IFN-g und IL-10 sowohl im Serum als auch im PHA-stimulierten Voll-Blut beobachtet. · Für männliche schizophrene Patienten gab es vermutlich einige andere entscheidende Faktoren, welche in dieser Studie nicht geprüft worden waren, die jedoch an der Balancierung zwischen IFN-g und IL-10 im Voll-Blut beteiligt gewesen waren. Im Gegensatz zu gesunden Probanden könnten Alter, Prolactin und Östradiol zusätzlich am Abgleichen von Serum IFN-g/IL-10 beteiligt gewesen sein. Hingegen war IL-6 am Abgleichen von IFN-g/IL-10 Voll-Blut-Assay bei männlichen schizophrenen Patienten beteiligt. Beachtenswerte Beiträge von Testosteron, SHBG und Östradiol zur Balancierung vom Voll-Blut IFN-g/IL-10 wie im Fall der Kontrollen waren bei männlichen Patienten mit Schizophrenie nicht zu beobachten. (d) Psychopathologie und Th1/Th2-Quotienten: Der durchschnittliche Messwert auf der PANSS-Negativ-Skala korrelierte positiv mit Voll-Blut-Assay IFN-g/IL-4 und IFN-g/IL-10. Außerdem war der Mittelwert auf der PANSS Global Skala ebenfalls positiv mit Voll-Blut IFN-g/IL-4 assoziiert. (6) Schlussfolgerung und Diskussion: (a) Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutliche Th2-Verschiebungen im Serum bei verschiedenen schizophrenen Subgruppen und bieten einen eher unterstützenden Hinweis für die Hypothese der Th2-Verschiebung von Schizophrenie. (b) Th2-Verschiebungen bei schizophrenen Patienten scheinen eine komplexe Folge von Wechselwirkungen von Krankheitsprozess, Hormonen und antipsychotischer Medikation, jedoch wahrscheinlich nicht nur ein Resultat der antipsychotischen Behandlung oder der durch Alterung ausgelösten Veränderungen zu sein.

Aktivierende Mutationen in der juxtamembranösen Region (FLT3-Längenmutationen, FLT3-LM; FLT3- Interne Tandemduplikation, FLT3-ITD) und der Tyrosinkinase-Domäne (FLT3-TKD, FLT3-D835) von FLT3 stellen die häufigsten genetischen Alterationen in der AML dar und definieren eine klinisch-prognostische-Subgruppe in der AML. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei neue Mutationen in FLT3 identifiziert und charakterisiert. Die erste Mutation (FLT3-840GS) wurde in zwei Patientenproben nachgewiesen. Moleculargenetisch stellte diese eine Längenmutation in Exon 20 dar, und war durch eine 6 bp-grosse Insertion bzw. Glycin+Serin Insertion in der Aktivierungsschleife der katalytischen Domäne zwischen den Kodons 840 und 841 nahe der Aktivierungsschleife verursacht. Die zweite Mutation, eine aktivierende Punktmutation in der JM-Region von FLT3 (FLT3-V592A) wurde in den AML-Zelllinien MonoMac 6 und MonoMac 1 identifiziert. Die funktionelle Analyse ergab, dass diese Mutanten eine konstitutive Tyrosinphosphorylierung aufweisen und zu einem IL-3 unabhängigem Wachstum in Ba/F3 Zellen führen, welches durch einen spezifischen Proteintyrosinekinase (PTK) Inhibitor gehemmt werden konnte. Diese Ergebnisse zeigen, dass neben den bisher beschriebenen noch weitere aktivierende Mutationen in der JM- und der katalytischen Domäne in FLT3 Gen existieren. Die weiteren Untersuchungen zeigten, dass verschiedene FLT3-TKD (D835) Mutationen eine deutlich unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber selektiven FLT3 PTK Inhibitoren aufwiesen. Weiter wurde gezeigt, dass durch kontinuierliche Exposition von FLT3-ITD transformierten Leukämiezellen mit dem FLT3 PTK Inhibitor SU5614 in vitro resistente Mutanten generiert werden können. Die molekulare und funktionelle Charakterisierung dieser SU5614-resistenten Zelllinien (Ba/F3 FLT3-ITDR1-4) ergab, dass spezifische Mutationen in der TKD-Domäne ursächlich für die Inhibitorresistenz verantwortlich waren. Die FLT3-ITD-R1-4 Zellen wiesen somit Doppelmutationen im FLT3-Gen (LM + TKD) auf und waren durch eine 7-26-fach höhere IC50 gegenüber dem Inhibitor gekennzeichnet. Solche Doppelmutanten von FLT3 wurden mittels in- vitro- Mutagenese generiert und rekapitulieren in Ba/F3 Zellen den SU5614-resistenten Phänotyp. Diese Ergebnisse zeigen, dass prä-existierende oder erworbene FLT3-TKD Mutationen Resistenzen gegenüber FLT3-PTK Inhibitoren in vitro induzieren können. Diese Befunde stellen die molekulare Basis für zelluläre Resistenzen gegenüber FLT3-PTK Inhibitoren bei Patienten mit AML dar.

10-15% der de novo akuten myeloischen Leukämie (AML) zeigen einen komplex aberranten Karyotyp, der definitionsgemäß mindesten 3 numerische und/oder strukturelle Veränderungen pro Karyotyp beinhaltet. Patienten mit diesem Karyotyp weisen eine besonders ungünstige Prognose auf. Über die Pathogenese bei dieser Subgruppe ist bisher nur wenig bekannt. Ziel dieser Studie war das Aberrationsmuster bei der AML mit komplex aberranten Karyotyp detaillierter zu charakterisieren. Hierzu wurden 44 AML-Patienten, die in der Routinediagnostik nach der klassischen Zytogenetik (G-Banden Analyse), der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) und der 24-Farben-FISH (M-FISH) einen komplex aberranten Karyotyp zeigten, zusätzlich mit der Comparativen Genomischen Hybridisierung (CGH) untersucht. Diese auf der in situ Hybridisierung basierende Methode ermöglicht es, einen Überblick über Verluste und Vermehrungen des genetischen Materials in einem Versuchsansatz zu erhalten und diese den einzelnen Chromosomen auf Bandenebene zu zuordnen. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen, dass bei der AML mit komplex aberranten Karyotyp besonders Verluste, die durch strukturelle Aberrationen entstanden, häufiger auftreten wie Zugewinne von genetischem Material. Deletionen lagen besonders häufig in den Bereichen 5q (91%), 7q (59%) und 17p (61%), während nur 2% der Patienten keine Veränderung in mindestens einer dieser drei Regionen zeigte. Weiterhin konnten Verluste den Chromsomen 12p, 13q, 16q, 18q zugeordnet werden. Zugewinne lagen besonders in den Chromosomen 8q und 11q. Mit CGH war es zusätzlich möglich bei 6 Patienten Amplifikationen in 11q zu detektieren. Das Aberrationsmuster der AML mit komplex aberrantem Karyotyp konnte mittels CGH genauer beschrieben werden. Die erhobenen Daten lassen eine genauere Definition der AML mit komplex aberranten Karyotyp als eigene Entität sinnvoll erscheinen. Diese beinhaltet das Fehlen einer spezifischen, primär balancierte Aberration, das Vorkommen von mindesten 5 Aberrationen pro Karyotyp und das Vorhandensein einer Deletion in mindestens einer der chromosomalen Banden 5q31, 7q31 und 17p13. Insgesamt konnten Verluste 7 bestimmten Chromosomenbereichen und Zugewinne 2 bestimmten Chromosomenregionen genauer zugeordnet werden. Diese Eingrenzung der involvierten Chromosomenbereiche bei dieser AML-Subgruppe dient der Suche nach relevanten Tumorsuppressor- und Onkogenen. Als weiterer Pathomechanismus scheint der Gendosiseffekt eine besondere Rolle bei der AML mit komplex aberranten Karyotyp zu spielen, da Amplifikationen nur in dieser Subgruppe nachgewiesen wurden. Insgesamt scheint besonders die Komplexität unterschiedlicher Rearrangements und weniger eine spezifische Aberration für die so ungünstige Prognose verantwortlich zu sein.

Im Klinikum Heilbronn wurden von Ende 1994 bis Anfang 2000 bei 167 Patienten, 207 Stenosen interventionell angegangen und einer Rot-ablation mit anschließender PTCA zugeführt. Für eine Subgruppe von 62 Patienten wurden zusätzlich umfangreiche anamnestische Daten erhoben. Nach mehreren Monaten erfolgte eine angiographische Nachkontrolle bei 134 Patienten (83,8%) mit 164 Stenosen (82,0%), wobei der Kontrollabstand 3,8 * 0,7 Monate betrug. Keiner der Patienten verstarb in diesem Zeitraum oder musste sich einer Bypass-Operation unterziehen Die angiographische Primärerfolgsquote betrug 93,2%. Durch die Rotablation und die anschließenden PTCA kam es in 16,9% zu angiographischen Ereignissen (Dissekate, Vasospasmen, Gefäßverschlüsse). Wegen technischer Komplikationen konnte der Primäreingriff bei sieben Stenosen nicht erfolgreich durchgeführt werden (3,4%). In 6,6% der Fälle kam es zu klinischen Komplikationen (Myokardinfarkte, Bypass-Operationen, Perikardergüsse, Tod). Bei 70 der nachangiographierten Patienten (52,2%) kam es zu einer Restenose. Für die Intervention mit dem Rotablator lässt sich aus unseren und den Ergebnissen anderer Studien ableiten, dass sich komplexe Stenosen für die Behandlung nicht unbedingt als erfolgsmindernd erweisen, wie dies für die PTCA gilt. Es gibt Hinweise, dass sich durch die Auswahl eines unterdimensionierten Bohrkopfes und eine kurze Passagedauer mit dem Rotablator das Risiko von Komplikationen vermindern lässt. Durch dieses Vorgehen findet eine langsame Verringerung der Stenose statt, wodurch ein gleichmäßiger Partikelabstrom gewährleistet ist. So lassen sich sowohl Mikrokavitationen als auch übermäßiger Partikelabrieb, die beide als mögliche Ursachen distaler Embolisationen dis-kutiert werden, reduzieren. Ideal scheint ein Bohrkopf-Gefäßquotient von 0,7-0,8 zu sein. Zusätzlich beeinflusst eine vorhergehende Rotabla-tion die Ergebnisse der nachfolgenden PTCA im Sinn einer „faciliated angioplasty“ möglicherweise positiv. In unserem Kollektiv fällt die im Vergleich zu anderen Studien mit nur sechs Myokardinfarkten sehr niedrige Rate an ischämischen Komplikationen auf (3,6%). Als Grund dafür könnte die konsequente Anwendung der im vorigen Abschnitt beschriebenen Verfahren sein. Außerdem haben die gute Hydratation mit der Verbesserung der Rheologie und das auch intraoperativ fortgeführte strenge spasmolytische Regime sicher eine wichtige Rolle gespielt. Hinsichtlich der Restenosierung konnte der Rotablator die Erwartungen nicht erfüllen. Die Rate der erneuten Stenosierungen entspricht der der PTCA oder ist in manchen Studien sogar noch höher. Der in der Litera-tur beschriebene Zusammenhang zwischen initialem Lumengewinn/ Gefäßdurchmesser und einem guten Langzeitergebnis scheint auch für unser Kollektiv zuzutreffen, denn bei der Gruppe der Restenosierungen war der initiale Lumengewinn signifikant niedriger, als bei der Gruppe mit guten Langzeitergebnissen. So wurde bei den späteren Restenosen lediglich eine Reduktion auf 36% erzielt, während bei der Gruppe der Langzeiterfolge nur eine 30% Reststenosierung zurückblieb (p