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Thu, 10 Dec 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18983/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18983/1/Gothe_Florian.pdf Gothe, Florian ddc:610, ddc:600, Medizinische

Thu, 2 Jul 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18392/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18392/1/Paula_Esther.pdf Paula, Esther

Hintergrund: Asthma ist weltweit die häufigste chronische Erkrankung im Kindesalter. In Lateinamerika sind die Asthmaprävalenzen hoch und in vielen Ländern, wie zum Beispiel Chile, deutlich steigend. Hier ist Asthma in zunehmendem Maße ein Gesundheitsproblem, epidemiologische Daten sind jedoch limitiert. Die Hygienehypothese besagt, dass eine erhöhte mikrobielle Belastung im Lebensumfeld von Kindern diese vor der Entwicklung von Asthma schützen kann. Sie konnte in zahlreichen Studien vor allem in westlichen Industrienationen bestätigt werden, nicht jedoch in Lateinamerika. Ziel der vorliegenden Studie war es, zu untersuchen, ob die Hygienehypothese in Bezug auf die aktuelle Exposition gegenüber Markern der Hygiene auch in Chile, einem Land im epidemiologischen Wandel, bestätigt werden kann. Methoden: Es wurden in einer Fall-Kontroll-Studie Kinder im Alter von 6 bis 15 Jahren mit ärztlich diagnostiziertem Asthma (NFälle = 178) mit einer entsprechenden Kontrollgruppe (NKontrollen = 310) aus pädiatrischen Abteilungen der gleichen medizinischen Einrichtungen verglichen. Der Atopiestatus aller Teilnehmer wurde mit dem Pricktest bestimmt. Als Marker der Hygiene wurden mittels Fragebogen die Familiengröße, der sozioökonomische Status der Eltern, aktueller Tierkontakt und das Vorhandensein von Schimmel oder Feuchtigkeit im Wohnbereich erfasst. In medizinischen Untersuchungen und Hausbesuchen wurden aktuelle Daten zu Parasitosen (Stuhlmikroskopie), Flohbefall (Inspektion der Unterarme und Befragung der Teilnehmer) und der aktuellen Endotoxinbelastung im Hausstaub gewonnen. Die Daten wurden zunächst deskriptiv ausgewertet, anschließend wurden Fälle und Kontrollen mittels der multiplen logistischen Regression verglichen. Ergebnisse: Der starke Einfluss der familiären Disposition wurde in unserer Studie bestätigt (Odds Ratio (OR) 3,6; 95% Konfidenzintervall (CI) 2,2-6,0). 78% der Fälle und 48% der Kontrollen waren gegenüber mindestens einem der getesteten Allergene sensibilisiert. Nach Adjustierung für potentielle Confounder zeigte sich eine positive Assoziation zwischen der Sensibilisierung gegen Küchenschaben und Asthma (OR 2,9; 95% CI 1,8-4,9). Für die anderen untersuchten Marker der Hygiene ergab sich in Bezug auf die aktuelle Exposition kein statistisch signifikanter Zusammenhang mit Asthma. Diskussion: Bis auf die Sensibilisierung gegen Küchenschaben-Allergene konnte die Hygienehypothese in Bezug auf die aktuelle Exposition gegenüber den untersuchten Markern der Hygiene nicht bestätigt werden. Weitere Analysen frühkindlicher Exposition stehen noch aus.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung der Farnesyltransferase-Inhibitoren hinsichtlich der antitumorösen Wirkung auf gastrointestinale Tumore in verschiedenen in vitro Experimenten untersucht. Als Marker für die therapeutische Wirkung wurde die Induktion der Apoptose gewählt. Durchgeführt wurden unsere Versuche mit den Zelllinien HepG2, gewonnen aus einem hepatozellulären Karzinom, sowie HT29, einem kolorektalen Adenokarzinom, unter Verwendung von BMS-214662 und SCH66336 als Vertreter der Farnesyltransferase-Inhibitoren. Diese werden derzeit in klinischen Studien getestet. BMS-214662 befindet sich in Phase II, im Rahmen von SCH66336 sind bereits Phase III Studien abgeschlossen worden. Anhand von Apoptose-Assays waren wir in der Lage einen antitumorösen Effekt durch Induktion der Apoptose aufzuzeigen. Hierbei war die Apoptose-Auslösung dosisabhängig von dem verwendeten Farnesyltransferase-Inhibitor. Im Gegensatz zu SCH66336 induzierte BMS-214662 bereits unter Verwendung von 1µM in 24h die Apoptose, wohingegen eine Konzentration von 25µM SCH66336 notwendig war, eine signifikante Apoptose hervorzurufen. Die Induktion der Apoptose war dabei unabhängig von einer Ras-Mutation. Sowohl in den HT29-Zellen mit Mutation des Ras-Proteins, als auch in den mutationsfreien HepG2-Zellen erfolgte ein Anstieg der Apoptoserate. Zusätzlich zeigten wir einen möglichen synergistischen Effekt für den Antikörper anti-APO in Verbindung mit BMS-214662. Mit Hilfe des Western Blots konnte als ein möglicher Induktionsfaktor eine gesteigerte Rekrutierung der Caspase 8 dargestellt werden. Dies bestätigte sich durch eine messbare Erhöhung der Caspase 3, welche durch Caspase 8 aktiviert wird und den apoptotischen Tod der Zelle hervorruft. Insgesamt läuft der Mechanismus Rezeptor- bzw. Liganden-unabhängig ab, da in der durchgeführten rt-PCR weder vermehrt CD95-Rezeptor bzw. dessen Ligand nachgewiesen werden konnte.

Thu, 16 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9204/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9204/1/Scharf_Sonja.pdf Scharf, Sonja

Thu, 8 May 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8507/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8507/4/Mueller_Rahel.pdf.pdf Müller, Rahel

Fortschreitender Knochenmasseverlust und sekundäre Osteoporose sind häufige Komplikationen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Aufgrund von Schmerzen, spontanen Frakturen und eventuell dauerhafter Immobilisation werden die ohnehin schon schwer erkrankten Patienten noch weiter beeinträchtigt. Bisher jedoch gibt es noch keine Standardtherapie für die sekundäre Osteoporose nach Herzinsuffizienz. In vorliegender Arbeit wurde deshalb erstmals der Effekt einer Osteoporose-Therapie mit Alfacalcidol (1-α-Hydroxy-Vitamin D3) plus Calcium auf den Knochenstoffwechsel von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz untersucht. Dies geschah in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit der Medizinischen Poliklinik Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München. Es sollte evaluiert werden, ob diese Therapie entscheidende Vorteile gegenüber der alleinigen prophylaktischen Gabe von Calcium bietet. Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz erhielten im ersten Studienjahr eine Basisgabe von 500 mg Calcium und im 2. Studienjahr eine Kombinationstherapie aus 1 µg Alfacalcidol plus 500 mg Calci-um. Als Hauptzielgrößen für den Therapieerfolg dienten die biochemischen Parameter des Knochenstoffwechsels und die Entwicklung der Knochendichte. Als Marker der Knochenformation wurden das nichtkollagene Knochenprotein Osteocalcin und die Knochenspezifische Alkalische Phosphatase, als Marker der Knochenresorption die Pyridinium-Crosslinks Pyridinolin und Desoxypyridinolin herangezogen. Die Messung der Knochendichte erfolgte mittels Zweispektren-Röntgenabsorptiometrie (DXA) an Lendenwirbelsäule (LWS) und Femur. Zu Studienbeginn zeigten die Patienten einen gestörten Knochenstoffwechsel mit physiologischer Knochenformation und erhöhter Knochenresorption. Die mittlere Knochendichte an Femur und Len-denwirbelsäule war gemäß der WHO-Definition im Sinne einer Osteopenie vermindert. Eine Osteopo-rose war bei 18 % der Studienteilnehmer am Femur und bei 23 % an der LWS nachweisbar. 41 % der Patienten litten zudem an einem sekundären Hyperparathyreoidismus, welcher einen wichtigen Faktor bei der Krankheitsentstehung darstellt. Die Untersuchung ergab, dass unter dem Einfluss der alleinigen Calciumgabe im ersten Studienjahr die Knochenresorption weiter anstieg und auch der fortschreitende Verlust an Knochenmasse nicht aufgehalten werden konnte. Hingegen bewirkte die Therapie mit Alfacalcidol plus Calcium im zweiten Studienjahr eine Normalisierung des Knochenstoffwechsels. Die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule und am Femurhals stieg unter der Therapie mit Alfacalcidol plus Calcium hochsignifikant an. In vorliegender Arbeit konnte gezeigt werden, dass die alleinige Gabe von Calcium nicht geeignet ist, den pathologischen Knochenstoffwechselvorgängen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz entgegen zu wirken. Hingegen stellt die Kombination aus Alfacalcidol plus Calcium eine geeignete Therapie dar, durch welche die erhöhte Knochenresorption gehemmt, der fortschreitende Knochenverlust aufgehalten und in Folge eine Steigerung der Knochenmasse herbeigeführt wird.

Entzündungsreaktionen sind bekannte Folgen der extrakorporalen Zirkulation. Es wurde eine miniaturisierte extrakorporale Zirkulation (MEKZ) ohne Kardiotomiesauger und venöses Reservoir entwickelt, um diese Komplikationen zu verringern. Das geschlossene System mit heparinisierten Schläuchen und einer Zentrifugalpumpe sollte die Entzündungsreaktion nach aorto-koronarer Bypassoperation aufgrund eines geringeren Fremdoberflächenkontaktes reduzieren. Das Ziel dieser Studie war, Inflammationsreaktionen und Operationsergebnisse bei kardiopulmonalem Bypass zwischen einer konventionellen extrakorporalen Zirkulation (KEKZ) und der MEKZ zu vergleichen. Es wurden 30 Patienten (23% weiblich, Alter 67,9 ± 9,0 Jahre) vor einer aorto-pulmonalen Bypassoperation prospektiv randomisiert. Die EKZ wurde dann entweder konventionell oder minimal durchgeführt. Die KEKZ verwendete Rollenpumpen, einen Kardiotomiesauger sowie ein venöses Reservoir und hatte ein Primingvolumen von 1500 ml. Die MEKZ bestand aus einer Zentrifugalpumpe, einem arteriellen Filter, einem heparinisierten Schlauchsystem (Carmeda; Medtronic Inc.) und einem Oxygenator mit einem Primingvolumen von 750 ml. Abgesaugtes Blut wurde reinfundiert, nachdem es in einem Cellsaver gereinigt wurde. Als Marker für die Inflammation wurden IL-2 Rezeptor, IL-6, IL-10, TNF-α Rezeptoren p55 und p75 sowie Leukozyten und CRP an sechs verschiedenen Zeitpunkten perioperativ bestimmt. Sekundäre Zielparameter waren Intubations- und Intensivaufenthaltsdauer, Blutverlust, Fremdblut- und Katecholaminbedarf. Außer einem Herzinfarkt in der KEKZ-Gruppe kamen keine schweren Komplikationen vor. In zwei Fällen gelangte Luft in das geschlossene MEKZ-System und brachte es zum Stillstand. In einem der beiden Fälle geschah dies aufgrund anatomischen Begebenheiten und ist somit nicht vorhersehbar. Dadurch wurden die niedrigen Sicherheitsgrenzen der MEKZ aufgezeigt und die Studie vorzeitig abgebrochen. Begrenzte Entlüftungsmöglichkeiten und Schwierigkeiten des Volumen-Management in Gegenwart massiver Blutungen, erschwerten zusätzlich die Arbeit des Operateurs mit dem MEKZ System. Die statistische Analyse bei Messwertwiederholung zeigte, dass kein einziger Entzündungsparameter zwischen beiden Gruppen signifikant unterschiedlich war. Auch klinische Parameter zeigten keinerlei signifikante Unterschiede. Der Gebrauch der MEKZ beeinflusste die Entzündungsreaktion nicht signifikant und führte auch nicht zu Verbesserung klinischer Größen wie Blutverlust, Fremdblutbedarf, Intubationsdauer oder Intensivaufenthalt. Die Sicherheitsrisiken in Bezug auf Volumenmanagement und Luftembolien sind in diesem System so nicht vertretbar. Es bedarf weiterer Studien an modifizierten Systemen mit höherer Patientensicherheit, um klinische Vorteile für den herzchirurgischen Patienten klar zu erfassen.

Tue, 1 Jan 1985 12:00:00 +0100 https://epub.ub.uni-muenchen.de/9232/1/9232.pdf Fritz, Hans; Jochum, Marianne