Podcasts about fortschreitens

Ich gehe durch ein paar Zitate, die mich zuletzt interessierten: von Harless, Terry Eagleton, C. S. Lewis. Über die Idee des Fortschreitens in anderen Gebieten als der Biologie, die Eschatologien materialistischer Weltanschauungen, Notfallmaßnahmen und ob das gut für das Denken ist.

Einleitung: Venöse Erkrankungen gehören zu den häufigsten chronischen Erkrankungen in der westlichen Welt. Über den Entstehungszeitpunkt und mögliche erste Vorzeichen im Kindes- und Jugendalter ist bisher allerdings nur wenig bekannt. Ziel: Ziel dieser Arbeit ist die Dokumentation des Vorkommens variköser Venen-veränderungen bei Kindern und Jugendlichen, und deren Auftreten und Entwicklung im Verlauf, sowie die Erfassung möglicher Einflussfaktoren. Methodik: Als geeignete Kohorte für die Erfassung erster Anzeichen von Venen-veränderungen und deren Verlaufsbeobachtung im Rahmen einer prospektiven Longitudinalstudie wurde eine Jahrgangsstufe eines Gymnasiums ausgewählt, da in diesem Alter noch eine sehr niedrige Prävalenz von Venenerkrankungen postuliert wird und ein langes Zusammenbleiben des Kollektivs wahrscheinlich war. Die Datenerhebungen fanden über 9 Jahre, von der 5. bis zur 13. Klasse, jährlich statt. 1997 betrug die Kohortengröße 180 Schüler im Alter von 9-12 Jahren und sank bis 2005 auf 108 Schüler im Alter von 17-20 Jahren. Das Studienprotokoll beinhaltete als Erhebungsmethoden Anamnese und körperliche Untersuchung, sowie die nicht-invasiven apparativen Methoden des Ultraschall-Dopplers, der Photoplethysmo-graphie und der Venenverschlussplethysmographie. Die ermittelten Daten wurden deskriptiv analysiert, wobei der Vergleich der Ergebnisse des ersten und des letzten Jahres, im Sinne einer Endpunktanalyse, im Vordergrund stand. Ergebnisse: 1997, in der 5. Klasse wurde bei 44% der Schüler der Weilheimer Studie irgendeine Venenauffälligkeit gefunden, am häufigsten an der V. saphena magna (31%). Dabei handelte es sich noch nicht um eine manifeste Stammvarikose, sondern nur um minimale Veränderungen. Außerdem wurden bei 27% der Schüler retikuläre Varizen, bei 8% eine Seitenastvarikose und bei 2% eine Perforans-insuffizienz, sowie bei je 2% Besenreiser und Veränderungen der V. saphena parva entdeckt. Es bestanden keine wesentlichen Geschlechterdifferenzen, pathologische Varizen kamen noch gar nicht vor. 2005, in der 13. Klasse, wurden Venen-auffälligkeiten bei 66% der Schüler gefunden, Veränderungen der Vena saphena magna bei 26%. Das Vorkommen von retikulären Varizen war stark gestiegen auf 50%, Seitenastvarizen traten bei 12% der Probanden auf, Veränderungen der Vena saphena parva bei nur 2% und Besenreiser oder Perforansinsuffizienzen bei keinem. In der Gesamthäufigkeit der Venenauffälligkeiten war das Geschlechterverhältnis relativ ausgeglichen, große Unterschiede ergaben sich jetzt aber in der Art der Veränderungen. So zeigte ein wesentlich höherer Anteil der Jungen Auffälligkeiten der V. saphena magna (46% vs. 10%), bei Seitenastvarizen waren die Jungen minimal häufiger (15% vs. 10%) und bei Veränderungen der V. Saphena parva waren ausschließlich zwei Jungen (3,8%) betroffen. Ebenso handelte es sich bei mehr Jungen (n=4, 8%) als Mädchen (n=1, 1,6%) um stark ausgeprägte, kontroll- bzw. behandlungsbedürftige Stammvarizen. Die Mädchen dagegen zeigten wesentlich häufiger retikuläre Varizen (60% vs. 38%). Ein positiver Dopplerbefund im Bereich der Crosse der Vena saphena magna fand sich 1997 schon bei 12% der 9- bis 12-Jährigen, danach stieg die Prävalenz bis 2005 auf 50% der 17- bis 20-Jährigen. Ein deutlicher Reflux mit inkomplettem Klappenschluss wurde 1997 noch bei keinem der Schüler gefunden, 2005 waren 5 Schüler (5%) betroffen. Eine wesentliche Geschlechterdifferenz ergab sich 1997 noch nicht, bis 2005 wiesen jedoch fast doppelt so viele Jungen (60%) einen positiven Befund auf wie Mädchen (35%), bei den ausgeprägten Befunden mit inkomplettem Klappenschluss gab es keinen großen Unterschied mit 2 Jungen und 3 Mädchen. Wesentliche Seitendifferenzen gab es weder bei klinischen noch Dopplerbefunden. Während der Hauptphase der Pubertätsentwicklung zwischen 6. und 9. Klasse war eine Zunahme der positiven klinischen sowie Dopplerbefunde bei beiden Geschlechtern in größerem Maße zu beobachten. Der größte Wachstumsschub, sowohl bei der Gesamtkörpergröße, als auch bei der Beinlänge, fiel ebenfalls in diese Zeitspanne. In der digitalen Photoplethysmographie und der Venenverschlussplethysmographie fanden sich keine Geschlechter- oder Seitendifferenzen. Anhand der Messwerte konnte nicht zwischen Probanden mit pathologischen und nicht pathologischen Befunden unterschieden werden. Für beide Methoden wurden hier erstmals Norm-werte berrechnet. Anamnestisch wurden allgemeine Beinbeschwerden im Bereich von Hüfte, Ober-schenkel, Leiste und Knie abgefragt. In der 5. Klasse gaben 24%, Mädchen und Jungen etwa gleich häufig, und in der 13. Klasse 29%, Mädchen häufiger als Jungen, Beschwerden an. Unter venentypischen Beschwerden, bei langem Sitzen/Stehen, Schweregefühl, Ermüdungsgefühl, Ödemen, Schwellneigung, nächtlichen Waden-krämpfen und ruhelosen Beinen, litten in der 13. Klasse bei beiden Geschlechtern etwa 13%. Eine chirurgische Behandlung, wie Appendektomie, Leistenbruch-Operation, Operation oder Gips am Bein, hatten in der 5. Klasse 14% der Schüler hinter sich, in der 13. Klasse war der Anteil auf 34% gestiegen. Ein auffälliger orthopädischer Status wurde in der 5. Klasse bei 76% der Schüler, bei Mädchen und Jungen in etwa gleich festgestellt. Knick-, Spreiz- und Senkfuß stellten den Großteil der Veränderungen dar. In der 13. Klasse waren, ohne therapeutisches Einwirken, nur noch 16% der Schüler betroffen, Jungen (23%) wesentlich stärker als Mädchen (10%). Die sportliche Betätigung unter den Weilheimer Schülern war durchgehend hoch, mit 76% in der 5. und 74% in der 13. Klasse. In der Familienanamnese wurde bei Müttern (26%) und Großmüttern (rund 35%) eine höhere Prävalenz an Venenerkrankungen berichtet als bei Vätern (14%) und Groß-vätern mütterlicher- und väterlicherseits (21% bzw. 13%). Zusammenfassend wurde nachgewiesen, dass schon im Kindes- und Jugendalter Venenveränderungen und Klappeninsuffizienzen im oberflächlichen Venensystem bestehen, die mit steigendem Alter an Häufigkeit und Schweregrad zunehmen. Insgesamt zeigte sich, dass nach der Pubertät deutlich mehr Jungen sowohl bei den positiven Dopplerbefunden, als auch bei klinisch sichtbaren, sowie stärker aus-geprägten Veränderungen der Stammvarizen auffielen. Gleichzeitig waren chirurgische Eingriffe mit einer Ruhigstellung des Beins und orthopädische Beinfehl-stellungen bei den Jungen wesentlich häufiger, Beschwerden dagegen nicht häufiger als bei den Mädchen. Schlussfolgerung: Wie in der vorliegenden Studie deutlich wird, können mit einfachen, nicht invasiven Untersuchungsmethoden bereits frühe Stadien venöser Veränderungen bei Kindern erkannt werden. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit zur Prophylaxe eines weiteren Fortschreitens der venösen Schädigung durch frühzeitige Beratung oder Therapie der Risikopatienten. Neben einer konservativen Behandlung besteht bei dopplersonographisch diagnostiziertem präklinischen Reflux der Vena Saphena magna die Option zur prophylaktischen Crossektomie, wodurch das Risiko der Entwicklung einer Stammvarikosis schon im Vorfeld stark reduziert werden könnte. Durch eine frühe Therapie könnten auch Folgeerkrankungen und Komplikationen verhindert, und somit den Patienten physisch wie psychisch eine bessere Lebensqualität ermöglicht, sowie Kosten im Gesundheitssystem eingespart werden.

In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Fragestellungen zur funktionellen und dynamischen Organisation des Kerns von Säugerzellen untersucht. Der erste Teil der Arbeit widmete sich der Frage, in welchem Zusammenhang die Synthese naszenter RNA mit der Organisation des Chromatins im Zellkern steht. Dabei wurde speziell untersucht, ob naszente RNA bevorzugt in chromatinarmen Räumen lokalisiert, wie es das Chromosomen-Territorien/Interchromatin-Kompartiment Modell (CT/IC-Modell)(Cremer und Cremer, 2001) vorhersagt. Diese Untersuchungen wurden an HeLa-Zellen durchgeführt, die stabil eine Fusion zwischen dem „Green Fluorescent Protein” (GFP) und dem Histon H2B exprimierten (Kanda et al., 1998). Mit Hilfe dieses Fusionsproteins kann die Chromatinstruktur sehr gut dargestellt werden (Sadoni et al., 2001; Zink et al., 2003). Die naszente RNA wurde in diesen Zellen durch kurze Pulse von BrUTP markiert, das anschließend durch eine Immunfärbung nachgewiesen wurde. Die markierten Zellen wurden mit Hilfe hochaufl ösender konfokaler Laserscanning Mikroskopie aufgenommen. Für die Analyse der Bilddaten wurde eine Erosionsmethode entwickelt, welche die Auswertung der Daten unabhängig von subjektiv gewählten Schwellenwerten ermöglichte. Die Ergebnisse dieser Analysen zeigten keine bevorzugte Lokalisierung naszenter RNA in chromatinarmen Bereichen. Damit stützen die Ergebnisse nicht die entsprechenden Vorhersagen des ICD-Modells. Die hier gewonnenen Ergebnisse stehen nicht im Einklang mit den Ergebnissen anderer Studien (Politz et al., 1999; Verschure et al., 1999). Die unterschiedlichen Ergebnisse sind wahrscheinlich auf unterschiedliche Methoden zur Darstellung der Chromatinorganisation, beziehungsweise auf unterschiedliche Methoden zur Bildanalyse zurückzuführen. Eine weitere Fragestellung, die im Zusammenhang mit der dynamischen Organisation der RNA-Synthese und RNA-Prozessierung in der vorliegenden Arbeit untersucht wurde, war wie das Spleißfaktor-Kompartiment mit Chromatin interagierte. Diese Interaktion sollte in lebenden „Chinesischen Hamster Ovarien” (CHO)-Zellen untersucht werden. Speziell sollte der Frage nachgegangen werden, ob das Spleißfaktor-Kompartiment unterschiedlich mit funktionell unterschiedlichen Chromatinfraktionen assoziiert ist. Dafür wurde die DNA dieser Chromatinfraktionen mit Hilfe von Cy3-dUTP (Zink et al., 1998; Zink et al., 2003) spezifisch markiert. Das Spleißfaktor-Kompartiment der lebenden Zellen wurde simultan mit einem hier lokalisierenden GFP-Fusionsprotein dargestellt (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. M. C. Cardoso, MDC, Berlin). Die so markierten lebenden Zellen wurden mit Hilfe der konfokalen Laserscanning Mikroskopie aufgenommen. Die Auswertung der Bilddaten ergab eine generelle enge Assoziation des Spleißfaktor-Kompartiments mit früh-replizierendem und transkriptionell aktivem Chromatin. Dagegen bestand eine solche Assoziation nicht mit spät-replizierendem und transkriptionell inaktivem Chromatin. Eine Behandlung der Zellen mit dem Transkriptions-Inhibitor α-Amanitin zeigte, dass die enge Assoziation des Spleißfaktor-Kompartiments mit früh-replizierendem und transkriptionell aktivem Chromatin direkt vom Prozess der Transkription abhängig war. Insgesamt zeigten die Daten zum ersten Mal, dass es in lebenden Zellen eine definierte Interaktion des Spleißfaktor-Kompartiments mit funktionell unterschiedlichen Chromatinfraktionen gibt, die abhängig ist vom Prozess der Transkription. Ein weiterer dynamischer Prozess im Zellkern, der in der vorliegenden Arbeit an lebenden HeLa-Zellen untersucht werden sollte, war der Prozess der DNA-Replikation. Von besonderem Interesse war hierbei die Frage, welchen dynamischen Reorganisationen die DNA während der S-Phase unterliegt. Daneben sollte auch untersucht werden, wie der spezifische zeitlich-räumliche Verlauf der S-Phase in Säugerzellen koordiniert wird. Zur Untersuchung dieser Fragen wurde die zu replizierende oder die naszente DNA lebender Zellen mit fluoreszensmarkierten Nukleotiden dargestellt. Simultan wurde die Replikationsmaschinerie mit Hilfe eines GFP-PCNA Fusionsproteins markiert (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Dr. M. C. Cardoso, MDC, Berlin). Diese Markierungstechniken erlaubten es zum ersten Mal, direkt die Interaktionen von replizierender DNA und der Replikationsmaschinerie zu beobachten und zu analysieren. Die Ergebnisse zeigten, dass die DNA während der S-Phase keine großräumigen Umlagerungen erfuhr. Nur einige lokal begrenzte Reorganisationen wurden beobachtet, die sich innerhalb von Distanzen von weniger als 1 µm abspielten. Die Ergebnisse zeigten ferner, dass DNA in stabile Aggregate organisiert war, die den Replikationsfoci entsprachen. 85 % dieser Aggregate, die auch als subchromosomale Foci bezeichnet werden (Zink et al., 1998), behielten ihren Replikationszeitpunkt von S-Phase zu SPhase stabil bei. Während des zeitlichen Fortschreitens der S-Phase schritt die Replikationsmaschinerie sequentiell durch benachbarte Gruppen von subchromosomalen Foci. Diese besaßen einen definierten Replikationszeitpunkt, und lokalisierten an de- finierten Positionen im Zellkern. Diese Ergebnisse legten nahe, dass die spezifische Anordnung von subchromosomalen Foci im Kern, die während der frühen G1-Phase etabliert wird (Dimitrova und Gilbert, 1999; Ferreira et al., 1997; Sadoni et al., 1999), die räumlich-zeitliche Organisation der S-Phase determiniert.