Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 11/19

Thu, 15 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11804/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11804/1/Kammerer_Tobias.pdf Kammerer, Tobias

Thu, 15 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11832/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11832/1/Trumm_Anja.pdf Trumm, Anja

Thu, 15 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11859/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11859/1/Michael_Strober.pdf Strober, Michael ddc:610, ddc:600, Medizinische Faku

Thu, 15 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11786/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11786/2/Hornberger_Martin.pdf Hornberger, Martin ddc

Thu, 15 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11881/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11881/1/Tyrell_Andreas.pdf Tyrell, Andreas ddc:610, ddc:600, Me

Thu, 8 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11748/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11748/1/Pinter_Flor

Die allogene Knochenmarks- bzw. Stammzelltransplantation wird seit den späten 70er Jahren als kurativer Behandlungsansatz bei myeloproliferativen Syndromen wie Leukämien und Lymphomen etabliert. Eine schwere und häufige (25-45%) Komplikation dieser Transplantation ist die Wirt-gegen-Spender-Erkrankung bzw. Graft-versus-Host Disease (GvHD). Die Erkrankung ist mit einer hohen Letalität von etwa 30% unter moderner Therapie verbunden und manifestiert sich häufig zunächst an der Haut. Eine zuverlässige und rasche Diagnosesicherung ist für die Früherkennung und adäquate Therapie der GvHD entscheidend. Leider ist die akute, das heißt binnen 100 Tagen nach Transplantation auftretende GvHD (aGvHD) von akuten Arzneimittelreaktionen (AR) klinisch und histologisch schwer zu unterscheiden. Etablierte Kriterien für diese Differentialdiagnostik existieren nicht. Die Feststellung des histologischen Schweregrads der aGvHD ist bislang eher untersucherabhängig, die des klinischen Schweregrads ist dermatologisch sehr grob und zur Verlaufskontrolle eher ungeeignet. Diese Punkte zu optimieren und einen Beitrag zur Aufklärung der Immunpathologie der aGvHD zu leisten waren die Hauptziele der vorliegenden Dissertation. Zwanzig Patienten mit klinisch gesicherter aGvHD nach allogener Knochenmarks- oder Blutstammzelltransplantation und dreizehn Patienten mit klinisch verifizierter AR wurden in die Studie aufgenommen. Die klinischen Befunde wurden nach dem etablierten Glucksberg-Score sowie dem neu entwickelten klinischen GvHD-Schweregrad-Score (GvHSco) klassifiziert. Zusätzlich wurden Hautproben entnommen und histopathologisch sowie immunhistochemisch (Expression von CD1a, CD2, CD11c, CD20, CD25, CD34, CD68, CD197, CD206, CD207, CD 208, CD209, CD303 und S100) analysiert. Klinische und histologische Ergebnisse wurden einzeln analysiert und miteinander korreliert. Zur besseren Beschreibung des klinischen Schweregrades der kutanen GvHD wurde der klinische GvHSco a priori entwickelt. Er bietet durch die Standardisierung und die hundertteilige Skala im Vergleich zum Glucksberg Score Vorteile bezüglich der individuellen Verlaufskontrolle. Als histologische Schweregradkriterien korrelierten epidermotrope lymphozytäre Infiltration und Kontinuitätsverluste der Basalmembran (Epidermolyse) am deutlichsten mit dem klinischen Schweregrad. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde auf der Basis des histologischen Scores nach Lerner durch Ergänzung des Kriteriums Epidermolyse und durch besondere Gewichtung des Kriteriums Lymphozyteninfiltration der Modifizierte Histologische Score zur Abschätzung des Schweregrads akuter GvHD (GvHiScore) entwickelt. Die Vorteile dieser modifizierten Klassifikation sind die genaue, Untersucher-unabhängige Definition und die feinere Stratifizierung der Schweregrade. So wird eine bessere inter- und intraindividuelle Differenzierbarkeit erreicht. Als differentialdiagnostische Parameter sprachen hohe Zahlen reifer T-Zellen (CD2+, CD45RA+) und Makrophagen (CD68+), Epidermolyse, Basalzellballonierung, junktionales lymphozytäres Infiltrat differentialdiagnostisch für aGvHD, eosinophiles Infiltrat jedoch gegen eine aGvHD. Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen wurde der differentialdiagnostische Test DSHIG („Differentialdiagnostischer Score mittels Histopathologie und Immunhistochemie für akute Graft versus Host Disease“) entwickelt. Der Test errechnet sich aus der Addition sieben dichotomer Kriterien. Die retrospektive Analyse des DSHIG ergibt eine Testspezifität und -sensitivität von 95% für die Differentialdiagnose „Akute GvHD“ versus „Akutes Arzneiexanthem“. Der differentialdiagnostisch vielversprechende DSHIG sollte prospektiv validiert werden. Bei der Lupusband-positiven akuten GvHD zeigte sich ein histologisch besonders schweres Bild mit ausgeprägter Epidermolyse. Ein Einfluss quoad vitam oder auf den klinischen Schweregrad ließ sich nicht zeigen. Die Lupusband-positiven Fälle traten bevorzugt in der späteren Phase von aGvHD auf. Für den klinischen Schweregrad und das Ein-Jahres-Überleben bei aGvHD günstig waren hohe Zellzahlen von IDEC (CD206+/CD11c+), plasmazytoiden Dendritischen Zellen (BDCA-2+) und Mastzellen. Diese Zusammenhänge wurden bislang nicht an Hautbiopsien gezeigt und könnten klinisch bedeutsam sein. Die in dieser Arbeit an Hand einer kleineren Fallzahl retrospektiv erstellten Scores sollten in zukünftigen Untersuchungen mit höherer Patientenzahl unabhängig prospektiv validiert werden. Die Dynamik der kutanen GvHD könnte darüber hinaus mit weitern Methoden wie durchflußzytometrischer Analyse und Gewinnung von sequentiellen Hautproben im zeitlichen Verlauf analysiert werden.

Die Akromegalie stellt ein vielschichtiges Krankheitsbild dar, das meist durch ein Wachstumshormon produzierendes Hypophysenadenom ausgelöst wird. Durch die verschiedenen Wirkungen des Wachstumshormons im Körper treten über die Zeit unter anderem ödematöse Schwellungen der Weichteile und Wachstum des peripheren Skeletts auf, Symptome, die der Erkrankung ihren Namen gaben. Die Lebenserwartung der Patienten ist deutlich reduziert, weil durch die Wirkung des Wachstumshormons an den inneren Organen, insbesondere dem Herz krankhafte Veränderungen auftreten, außerdem bedroht das durch Verdrängung wachsende Hypophysenadenom die umgebende Hypophyse und kann die umliegenden Hirn- und Nervenstrukturen und deren Funktionen beeinträchtigen. Therapeutisch ist die operative Entfernung des Hypophysenadenoms die Therapie der ersten Wahl. Ist eine Operation nicht möglich oder nicht ausreichend erfolgreich, stehen medikamentöse Therapien oder auch zusätzlich eine Radiatio zur Verfügung.Medikamentös haben sich neben Dopaminagonisten und Wachstumshormonrezeptorblockern vor allem Somatostatinanaloga in der Therapie der Akromegalie bewährt. Neben dem seit bald 20 Jahren auf dem Markt befindlichen Octreotide, hat sich inzwischen auch Lanreotide etabliert. Die neuere Entwicklung sucht nach Somatostatinanaloga, die der physiologischen Wirkung des Somatostatins näher kommen, verbunden mit der Hoffnung, dadurch eine noch bessere Reduktion der Wachstumshormonsekretion zu erreichen, eine Stabilisierung oder besser eine Reduzierung der Tumorgröße stellt hier ein wichtiges weiteres Ziel dar. Pasireotide (SOM230) ist ein neues Somatostatinanalogon, das sich durch seine Rezeptoraffinität von Octreotide und Lanreotide unterscheidet und sich mehr der des Somatostatins nähert. In der vorliegenden Arbeit wurde bei acht Patienten mit Akromegalie die Verträglichkeit und Wirksamkeit der medikamentösen Therapie mit Somatostatinanaloga untersucht. Dabei wurde bei fünf Patienten im Rahmen einer bis zu neun Monate umfassenden Dosisintervallstudie untersucht, ob bei kontrollierter Krankheitsaktivität unter Lanreotide Autogel® einmal im Monat s.c. appliziert, eine Intervallverlängerung vorgenommen werden kann und so sowohl Behandlungskosten gespart werden können, als auch die Behandlung für den Patienten angenehmer gestaltet werden kann, ohne dass die therapeutische Wirkung beeinträchtigt wird. In einer weiteren Studie, die ein Jahr Beobachtungszeitraum umfasste, wurde bei drei Patienten untersucht, ob die Therapie mit Pasireotide LAR i.m. einmal monatlich therapeutisch vergleichbar ist mit der s.c. Applikation von Pasireotide 600 μg zweimal täglich. Dabei stand vor allem die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Depotpräparates im Mittelpunkt. Neben Fragebögen für die Patienten, um die Akzeptanz der Therapie und subjektive Veränderungen zu ermitteln, wurden als Sicherheits- und Kontrolluntersuchungen regelmäßig die relevanten Laborwerte erhoben, Kontrollprofile und Stimulationstests erstellt und Abdomen-Sonographien durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass Lanreotide Autogel® eine wirksame Alternative zu Octreotide LAR darstellt, weil es zum einen eine mindestens vergleichbare, wenn nicht bessere Kontrolle der Akromegalie ermöglicht, bei gut kontrollierten Patienten aber darüber hinaus eine Intervallverlängerung ermöglicht, die sowohl für den Patienten angenehmer ist, aber auch deutlich die Behandlungskosten senken kann. Diese Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit der veröffentlichten Literatur. In der Studie mit Pasireotide LAR ließ sich festhalten, dass die Darreichungsform als monatliche i.m. Injektion von den Patienten als sehr positiv erlebt wurde. Sowohl die Sicherstellung der Complience als auch die deutliche Besserung der Einstellung der Akromegalie während der ersten acht Monate sprechen deutlich für Pasireotide LAR. Dabei wurde Pasireotide LAR von den Patienten gut vertragen, Symptome der Akromegalie bildeten sich deutlich zurück, aber es zeigte sich eine Verschlechterung der Blutzuckerwerte. Der in der Literatur erhoffte Zuwachs an Wirksamkeit konnte nur teilweise bestätigt werden. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass mit Lanreotide Autogel® und Pasireotide LAR zwei wirksame und gut verträgliche Somatostatinanaloga zur Behandlung der Akromegalie zur Verfügung stehen. Die Behandlung mit Pasireotide LAR sollte aber an einem größeren Patientenkollektiv und über einen längeren Zeitraum weiter untersucht werden.

Thu, 8 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11829/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11829/1/Hinske_Patricia.pdf Hinske, Patricia ddc:610, ddc:600

Thu, 8 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11951/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11951/1/Bauer_Roswitha_Karin.pdf Bauer, Roswitha Karin ddc:610, ddc:

Die Anzahl der Genmutationen, die mit bestimmten Erkrankungen in Verbindung gebracht werden, steigt kontinuierlich. Um die Funktion der betroffenen Gene und daher auch die Pathomechanismen, welche durch deren Mutationen ausgelöst werden, besser zu verstehen, werden verschiedene Tiermodelle herangezogen. Eines dieser Tiermodelle ist der Zebrafisch (Danio rerio), der sich sehr gut eignet, da er als Embryo oder Larve fast durchsichtig ist und bei geringen Kosten und hoher Fekundität leicht gezüchtet und gehalten werden kann. Zudem ist sein Genom inzwischen durchsequenziert und somit weitgehend in Datenbanken abrufbar. KCNQ bezeichnet eine Klasse spannungsabhängiger Kaliumkanäle die evolutionär von einem gemeinsamen Vorläufer abstammen. Beim Menschen wurden bis Februar 2010 fünf KCNQ-Gene erforscht, die in verschiedenen Geweben unterschiedlich exprimiert werden und bei Mutationen zu unterschiedlichen phänotypischen Erscheinungsbildern führen. So ist das KCNQ1-Gen mit dem autosomal-dominanten Romano-Ward-Syndrom (RWS) oder dem rezessiven Jervell-Lange-Nielsen- Syndrom (JLNS) assoziiert. Mutationen in den Genen KCNQ2 und KCNQ3 können zu benignen familiären Neugeborenenkrämpfen führen. KCNQ2 ist außerdem mit dem Krankheitsbild der Myokymie assoziiert. Bei Mutationen in KCNQ4 kann es im frühen Erwachsenenalter zu einer dominanten nicht-syndromalen Form des progressiven Hörverlustes kommen, der rapide fortschreitet. Als bisher letztes Gen der KCNQ-Familie wurde im Jahr 2000 KCNQ5 identifiziert. Bisher sind noch keine Mutationen in diesem Gen bekannt, die mit einer Erkrankung assoziiert sind. Der Zebrafisch wurde ausgewählt, um zu prüfen, ob sich dieser als Tiermodell für funktionelle Untersuchungen an KCNQ-Genen und damit für die Erforschung der pathogenetischen Zusammenhänge bei KCNQ-assoziierten Krankheiten eignet. Hierzu wurden erstmals die verschiedenen KCNQ-Gene beim Zebrafisch identifiziert, ihre evolutionären Beziehungen zu den menschlichen Orthologen analysiert und vergleichende Untersuchungen der Spleißvarianten durchgeführt. Dabei wurden acht Loci erfasst, die orthologe Gene zu den humanen KCNQ-Genen darstellen. Da es bei den Strahlenflossern in der Evolution zu einer weiteren Genomduplikation kam, existieren von etwa achtzig Prozent der humanen Gene zwei Co-orthologe beim Zebrafisch. Im Wesentlichen sind die orthologen KCNQ-Gene zwischen Mensch und Zebrafisch stark konserviert, vor allem an funktionell essentiellen Bereichen. Bei allen fünf humanen KCNQ-Genen wurden Spleißvarianten nachgewiesen. Beim Zebrafisch konnten in vier der acht Gene Spleißvarianten gefunden werden, die mit denen der orthologen humanen Gene weitgehend übereinstimmen. Die durch das Online-Programm ClustalW analysierte Orthologie der KCNQ-Gene zwischen Mensch und Zebrafisch konnte durch die konservierte Syntenie bei sieben der acht kcnq-Gene vom Zebrafisch bestätigt werden.

In unserer Studie untersuchten wir 12 Patienten zu zwei Zeitpunkten. Durchgeführt wurden unter anderem sehr aufwändige diagnostische Untersuchungen, mehrere psychometrische Untersuchungen sowie standarisierte MRT-Untersuchungen. Zu einem war das Ziel der Studie mithilfe der MRT-Untersuchung die Abnahme der Hirnmasse über den Zeitraum von einem Jahr zu erfassen. Andererseits wurde überprüft inwieweit die ermittelte Abnahme der Hirnmasse mit dem Verlust der kognitiven Leistungsfähigkeit korreliert. Die Befunde der Studie hinsichtlich der Hirnatrophie im Verlauf als auch die Korrelation mit der Kognitionsabnahme stimmen weitgehend mit den bisherigen Befunden überein und bestätigen erneut die Notwendigkeit bzw. Möglichkeit der Entwicklung eines Stadienmodels der Alzheimer-Erkrankung, das sich primär an der Hirnatrophie orientiert. Ferner konnten wir feststellen, dass interindividuelle Unterschiede im kognitiven Profil zu erheblichen Verzerrungen in den Ergebnissen führen können.

Thu, 8 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11739/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11739/1/Reuschl_Stefanie.pdf Reuschl, Stefanie

Development of the musculosceletal system requires coordinated formation of distinct types of tissues, including bone, cartilage, muscle and tendon. Compared to muscle, cartilage and bone, molecular, cellular and developmental biology of tendon have not been well understood due to the lack of tendon cell lines. In addition tissue engineering of tendon is hampered by the rather difficult retrieval of tenocytes and their senescence-associated growth arrest during culture. Therefore the purpose of this study was to establish and characterize human tendon cell lines. Two tendon cell lines (HTD2 hTERT and HTD5 hTERT) were established using lentiviral gene transfer to ectopically express hTERT. The cell lines stably expressed hTERT on RNA and protein level. Untransduced cultured tenocytes show only a background level of telomerase activity, but it was significantly increased by hTERT transduction. Ectopic expression of hTERT led to an extended lifespan and prevented senescence while the cells kept their typical spindle-shaped morphology of young primary human tenocytes. Moreover, in comparison to untransduced tenocytes the cells possessed significantly lesser β-galactosidase activity indicating that they had not entered a senescent state. Throughout the entire culturing period the hTERT transduced tenocytes expressed tendon-related genes such as those encoding collagen I, collagen III, Tenascin C, EphA4, Eya1, scleraxis, Six and COMP. Using soft agar assay, no malignant transformation was shown by the hTERT expressing tenocytes. In conclusion, extending the lifespan of human tenocytes by ectopic expression of hTERT using lentiviral gene transfer may be an attractive and safe way to generate cells allowing extensive molecular characterization and development of novel tissue engineering applications.

Wed, 7 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11861/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11861/1/Geier_Annette.pdf Geier, Annette

Mon, 5 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11751/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11751/2/Holzner_Laura.pdf Holzner, Laura

Mon, 5 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11799/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11799/1/Beck_Tobias_J.pdf Beck, Tobias ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11710/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11710/1/Kammermeier_Stefan.pdf Kammermeier, Stefan ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11695/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11695/1/Hilburger_Michaela.pdf Hilburger, Michaela ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11968/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11968/2/Kurvin_Alexandra.pdf Kurvin, Alexandra ddc:610, ddc:600, Med

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11722/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11722/1/Muehle_Peter.pdf Mühle, Peter ddc:610, ddc:600, Medizinische

Dendritic cells (DC) play a central role in connecting innate with specific adoptive immunity resulting in target specific activation T-cells. As professional antigen presenting cells (APC) DC specifically stimulate T-effector cells, especially tumor-cytotoxic T-cells. Therefore they are regarded as interesting candidates for anti-tumor or anti-leukemic vaccination strategies. The insufficient expression of costimulatory antigens, MHC molecules and tumor-associated antigens (TAA) on the surface of cancer cells and disturbed mechanisms of apoptosis are the main reason for an ineffective immune response in oncologic diseases. It was shown that acute myeloid leukemic cells can be differentiated to leukemia-derived DC (DCleu ), regaining the stimulatory capacity of professional DC while potentially presenting the whole leukemic antigen repertoire. Thus, vaccination strategies, using ex vivo or in vivo generated DC, might induce a highly specific anti-leukemic T-cell response circumventing the cumbersome identification of leukemia-associated antigens. In this thesis DC antigen (DCA) expression profiles of mononuclear cells (MNC) and dendritic cells (DC) generated from these MNC should be analyzed. The generated MNC and DC should be compared with respect to their DC antigen (DCA) expression profiles and the DCAs value to detect and quantify (leukemia-derived) DC in different AML/MDS subtypes and under different culture conditions. Therefore MNC and DC were generated from 137 patients with acute myeloid leukemia (AML) and 49 patients with myelodysplastic syndromes (MDS) under 6 different serum free culture conditions. DCA studied were: CD1a/1b/1c, CD206, CD25, CD137L, CD83, CD86, CD80 and CD40. DC-generating media were chosen according to their different mechanisms of inducing DC-differentiation: 1. ‚Basic method‘: TNF/GM-CSF/IL-4, 2. MCM-Mimic, 3. Ca Ionophore, 4. Picibanil, 5. Poly I:C and 6. Cytokines. Quality and quantity of generated DC was estimated by Flow cytometry applying a specified, ‘DC-based’ gating-strategy. Expression and coexpression profiles of 10 different DCA as well as various costimulatory molecules, maturation markers and blast antigens were evaluated. Only those DCA qualified for the quantification of leukemia-derived DC that were not expressed on uncultured MNC fractions. AML patients presented with an average of 58 % blasts, MDS patients with 13 % blasts in MNC fractions. DCA were expressed on average on less than 7% of uncultured MNC, however some of the markers could be expressed on up to 77% of uncultured cells in single AML cases. Consequently these DCA did not qualify for detection of DC in those cases. Highest expression rates were found for CD86 and CD40 in naïve AML and for CD137L and CD40 in naïve MDS samples. Other DCA (e.g. CD1a, 1b, 1c) were only rarely found on naïve blasts. DCA expression on uncultured AML and MDS MNC varied with FAB types and cytogenetic risk. After culture in different DC-differentiating media, on average 28% DC could be generated from AML MNC and 30% from MDS MNC, depending on methods used, with an average DC viability of more than 60% and an average DC maturity of 49% (AML) and 56% (MDS). On average 36% of leukemic blasts could be converted to DC. Proportions of DCleu in the total DC fraction varied from 40-58% and were on average 49% (AML) and 43% (MDS) after culture. Average results of all culture methods tested were comparable, however every method failed to create DC in some individual cases. The most important results of this thesis are: 1. It could be shown that DCA are expressed on naïve blasts in AML and MDS in individual patients. That means that the individual patients’ DCA-profiles have to be evaluated before DC-culture to find suitable DCA to detect and quantify (leukemia-derived) DC after culture. 2. Different methods of DC-generation qualify with varying individual efficiency to generate leukemic, mature, migratory and viable DC in individual cases. 3. To select the best DC-generating method the best DC-marker (no expression on naïve blasts, high expression on DC) has to be chosen to quantify DC in individual samples. 4. The use of only one method is not sufficient to create DC in every single AML and MDS sample. However, a successful, quantitative DC/DCleu -generation is possible in every case of AML and MDS by the combination of 3 different DC-generating media, but not every blast is convertible to DC leu . 5. There is a need for new, specific DC-markers that are not expressed on naïve blasts.

Das Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung mit einem sehr breiten Krankheitsspektrum, die interdisziplinäre Zusammenarbeit im Management betroffener Patienten erfordert. Ein großer Teil der Patienten mit Mutationen im Wiskott-Aldrich Syndrom-Protein (WASP)-Gen weist den milden Phänotyp der X-chromosomalen Thrombozytopenie (X-linked thrombocytopenia, XLT) auf. Intravenös verabreichte Immunglobuline und prophylaktische Antibiotika-Therapie zur Überbrückung der Zeit bis zur allogenen Stammzelltransplantation im frühen Kindesalter stellen für Patienten mit klassischem WAS das therapeutische Vorgehen der Wahl dar. Im Gegensatz dazu stellen Patienten mit dem milden klinischen Phänotyp XLT eine enorme Herausforderung bei der Entscheidung über Art und Ausmaß des therapeutischen Vorgehens dar. Besonders schwierig ist das Abwägen von sehr eingreifenden Therapiemaßnahmen wie der hämatopoietischen Stammzelltransplantation für sehr junge XLT-Patienten, die sich initial oft lediglich mit selektiver Mikrothrombozytopenie präsentieren. Zu einem so frühen Zeitpunkt kann noch keine Prognose für den Langzeitverlauf der Erkrankung gestellt werden, jedoch wäre eine frühe Evidenz-basierte Entscheidung für oder gegen diese einzig kurative Therapie extrem wichtig. Ähnlich schwierig gestaltet sich das therapeutische Management erwachsener XLT-Patienten, die fälschlicherweise als immun-thrombozytopenische Purpura klassifiziert wurden, aber möglicherweise schon XLT-assoziierte Komplikationen entwickelt haben. Diese retrospektive Multicenter-Studie wurde initiiert, um den natürlichen Krankheitsverlauf bei XLT nachzuzeichnen, die Wirksamkeit gängiger für das WAS etablierte Therapieregimes zu überprüfen und somit Evidenz für optimale Behandlungsoptionen zu schaffen. Es wurde eine retrospektive Fragebogen-basierte Datenerhebung an pädiatrischen Zentren mit Spezialisierung für angeborene Immundefekte durchgeführt. Patienten mit einer dokumentierten Mutation im WASP-Gen und einem klinischen WAS-Score von 2 oder geringer wurden in die Studie aufgenommen. Daten von insgesamt 185 Patienten aus zwölf Ländern, 2864 Patientenjahre umfassend, wurden analysiert. Um den natürlichen Krankheitsverlauf nachzuzeichnen, wurde der gesamte Datensatz für hämatopoietische Stammzelltransplantation zensiert. Das mediane Alter zum Zeitpunkt des letzten Follow-Up lag bei 11.2 Jahren. Die Gesamt-Überlebenswahrscheinlichkeit in dieser Kohorte war hervorragend. Dennoch beobachteten wir eine überraschend hohe Rate an schweren Krankheits-assoziierten Komplikationen wie potentiell lebensbedrohenden Infektionen (7.6%) oder Blutungsereignissen (14.1%), Autoimmunerkrankungen (11.9%) und malignen Tumoren (4.9%). Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit sowie die Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens wurden nicht statistisch signifikant durch die Art der Mutation oder die Expression von WASP beeinflusst. Patienten, die während der Beobachtungsperiode mit antibiotischer Prophylaxe oder intravenös verabreichten Immunglobulinen behandelt worden waren, zeigten keinen Überlebensvorteil gegenüber anderen. Eine Splenektomie, der sich 40 Patienten (21.6%) unterzogen hatten, stellte einen signifikanten Risikofaktor für die Entwicklung einer schwerwiegenden Infektion dar, bot jedoch keine statistisch signifikante Reduktion des Blutungsrisikos. Da Patienten mit XLT bei Ärzten verschiedener Fachrichtungen vorstellig werden, ist es von vitaler Bedeutung, das Bewusstsein für diese Erkrankung, die oft nicht oder fehldiagnostiziert wird, zu schärfen. Diese Daten definieren die Basis für den natürlichen Verlauf bei der milden Form des WAS und werden dazu beitragen, die bestmöglichen Behandlungsoptionen für jeden individuellen XLT-Patient anzubieten.

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11723/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11723/1/Mittermeier_Oliver.pdf Mittermeier, Oliver ddc:610, dd

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11798/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11798/1/Hagemeier_Hilke.pdf Hagemeier, Hilke ddc:610, ddc:600,

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11702/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11702/1/Sauter_Ingo.pdf Sauter, Ingo ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11706/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11706/1/Haringer_Verena.pdf Haringer, Verena dd

Thu, 1 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11938/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11938/1/Kadlez_Gebhardt_Silke.pdf Kadlez-Gebhardt, Silke ddc:61

Mon, 28 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11717/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11717/1/Kuehn_Philipp.pdf Kühn, Philipp ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11687/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11687/1/Huebert_Irene.pdf Hübert, Irene

Reaktive Sauerstoffspezies und ihre Interaktionen mit NO und vaskulären Signalmechanismen spielen eine fundamentale Rolle bei der Entstehung der endothelialen Dysfunktion und damit von pathophysiologischen Veränderungen innerhalb der Blutgefäße. Als Hauptquelle von reaktiven Sauerstoffspezies in Endothelzellen ist die NAD(P)H-Oxidase bekannt. Diese Arbeit klärt zugrunde liegende Signalmechanismen zur Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase auf: Die Ergebnisse zeigen, dass die Tyrosinphosphatase SHP-1 eine wichtige Rolle bei Regulation der NAD(P)H-Oxidase spielt. Das Signal der SHP-1 wird mittels Tyrosinde- bzw. Phosphorylierungen über die Phosphatidylinositol-3-Kinase vermittelt, welche via Rac1 die NAD(P)H-Oxidase kontrolliert. Aufgrund dieser Ergebnisse könnte der SHP-1 in Endothelzellen eine zentrale Bedeutung bei der Entstehung der Endotheldysfunktion zukommen, denn ihre Aktivität ist mitverantwortlich bei der Kontrolle der NAD(P)H-Oxidase. Als physiologischen Faktor, der diesen Signalweg beeinflusst fanden wir den bekannten Wachstumsfaktor VEGF. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Estradiol über eine Aktivierung der SHP-1 die NAD(P)H-Oxidase Aktivität reduziert. Insgesamt stellt unsere Arbeit die SHP-1 als molekularen Schalter erstmals in Zusammenhang mit der Regulierung der NADP)H-Oxidase und klärt die zugrunde liegenden Signalmechanismen auf.

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11694/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11694/1/Englbrecht_Stephanie.pdf Englbrecht, Stephanie ddc:610, ddc:600, Medizini

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11708/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11708/1/Mikulic_Nikolina.pdf Mikulic, Nikolina

Mit der kontinuierlichen Ausbauung und Erweiterung von Mobilfunknetzen und deren Leistungsmerkmalen steigt auch die Sorge der Bürger über mögliche akute gesundheitliche Effekte durch hochfrequenten elektromagnetischen Felder (EMF), die von Mobilfunkbasisstationen und von Mobilfunkgeräten ausgehen. Bei dieser Untersuchung handelt es sich um eine Machbarkeitsstudie zur Erprobung eines neu entwickelten Personendosimeters im Feld, um die EMF-Exposition valide abschätzen und mit Angaben zur Gesundheit der Probanden vergleichen zu können. Zu diesem Zweck wurden 150 Probanden aus München zur Teilnahme eingeladen. Die Teilnehmer trugen das Dosimeter am Oberarm, welches über 24 Stunden ein Expositionsprofil erstellte. Zu Beginn der Messung wurde ein Fragebogen mittels CAPI (Computer Assisted Personal Interview) ausgefüllt, der 161 Fragen zu den Bereichen Handy-Nutzung, allgemeine und aktuelle Befindlichkeit, psychische Gesundheit, Schlafverhalten, Lebensqualität, soziale Unterstützung, Umweltbesorgnis, Einstellung zum Mobilfunk, Soziodemografie, Tabak- und Medienkonsum und Medikamenteneinnahme umfasste. Zur Messung begleitend erstellten die Probanden ein Symptomtagebuch, welches zu drei Tageszeiten (morgens, mittags, abends) aktuelle Symptome abfragte. Insgesamt lagen 61 vollständige Datensätze von erwachsenen Probanden vor. Es zeigte sich, dass die Messungen alle innerhalb der vom Gesetzgeber festgelegten Grenzen lagen. Das Kollektiv, das über dem Median exponiert war, konnte insgesamt als gesünder eingestuft werden. Dies zeigte sich im Bereich der akuten Beschwerden vor allem für die Symptome Kopfschmerzen und Müdigkeit signifikant (47 % vs. 11 % und 58 % vs. 26 %, p

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12148/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12148/1/Eder_Gabriele.pdf Eder, Gabriele ddc:610, ddc:600, Medizinische Fa

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11714/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11714/1/Dunau_Christoph.pdf Dunau, Christoph

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12149/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12149/1/Berno_Stephanie.pdf Berno, Stephanie ddc:610, d

Mit zunehmender Inzidenz gewinnt die distale Bizepssehnenruptur und somit auch deren Therapie an Bedeutung. Die Ruptur betrifft überwiegend Männer im mittleren Lebensalter und resultiert in einem merklichen, bleibenden Kraftverlust in der Flexion und Supination des Unterarmes. Als Therapie hat sich die operative Therapie mittels anatomischer Refixation der Sehne an der Tuberositas radii etabliert. Hierzu sind in der Vergangenheit eine Reihe von operativen Techniken beschrieben worden. Das Ziel aller Versorgungen ist, eine frühzeitige postoperative Beweglichkeit und Belastung der betroffenen Extremität zu erlauben sowie eine geringe Komplikationsrate zu erzielen. Durch bessere Implantate und kleinere Zugangswege sollen die Komplikationen niedrig gehalten werden. Die neueren Techniken verwenden die initial aus der Schulterchirurgie stammenden, resorbierbaren oder aus Titan bestehenden Fadenanker. Aufgrund der Vielzahl der publizierten Techniken und der steigenden Bedeutung dieser Erkrankung liegt das Ziel der vorliegenden Arbeit darin, die verschiedenen verwendeten Refixationstechniken hinsichtlich ihrer mechanischen Stabilität zu vergleichen. Ebenso sollte ein Vergleich der Festigkeiten zwischen den refixierten Sehnen und der Festigkeit der unbeschädigten, Sehnen gezogen werden. Da die knöcherne Befestigung an der Tuberositas radii allen Refixationstechniken gemeinsam ist, stellte sich zusätzlich die Frage, welche Parameter der Knochenqualität Einfluss auf die Ruptur selbst wie auch auf die Haltekraft der einzelnen Refixationsmethoden haben könnte. Für die Untersuchung wurden 130 formalinfixierte anatomische Präparate des proximalen Radius mit einer intakten distalen Bizepssehne verwendet. Zunächst wurden die intakten distalen Bizepssehnen mechanisch auf ihre jeweils maximale Haltekraft getestet. Weiter erfolgten die Bestimmung von wesentlichen Parametern der Knochenqualität in einem pQCTTM und die Einteilung der Präparate nach der trabekulären Dichte in verschiedene Gruppen zur weiteren Refixation mit dreizehn verschiedenen Techniken. Nach Vorversuchen zur Nahttechnik, die die Verlässlichkeit der Sehnennaht nach Krackow für die Sehnenfixation zeigten, wurden acht Titananker, vier bioresorbierbare Anker sowie die transossäre Refixation nach Boyd&Anderson getestet. Die Haltekraft der refixierten distalen Bizepssehnen wurden mechanisch im Ausrissversuch getestet und die Ergebnisse zusammen mit der Versagensart statistisch ausgewertet. Hierfür wurde eine Signifikanz für Ergebnisse mit p

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11766/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11766/1/Stuber_Andrea.pdf

Thu, 24 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11793/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11793/1/Steinig_Kerstin.pdf Steinig, Kerstin ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12010/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12010/1/Bulst_Stefanie.pdf Bulst, Stefanie ddc:

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11650/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11650/1/Griesshammer_Ines.pdf Griesshammer, Ines

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12032/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12032/1/Tiplt_Ana_Lucia.pdf Tiplt, Ana Lucia ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12036/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12036/1/hadyk_tanja.pdf Hadyk, Tanja

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11664/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11664/1/Hohenauer_Tobias.pdf Hohenauer, Tobias

The early diagnosis of neonatal infection remains a challenge. Recent studies using Optical Polarized Spectral (OPS) imaging techniques, have reported microcirculatory alterations in adult patients with severe sepsis and septic shock. The objective of this study was to compare microcirculatory flow and vascular density between healthy controls and sick newborns with neonatal infection. OPS images were obtained prospectively from the vascular bed of ear conch and upper arm of 47 newborns on their 1st, 2nd and 3rd day of life. Infection was defined as IL-6 >50pg /mL and CRP >0,5 mg /dL. OPS sequences were analyzed off-line, blinded to clinical status of the infant with a semi-quantitative method based on the works of Sakr (46) and Boerma (47). Flow was examined differentiating between no flow, intermittent, sluggish and continuous flow. All vessels that did not have a continuous flow were classified as pathologic and their percentage was determined. Vascular density of the sequences was also calculated. Sixteen infants developed an infection. Most episodes of infection were not severe. Microcirculatory data was analyzed and tested with a non parametric test. The images obtained from ear showed a better image quality and an easier performan¬ce than those from upper arm in term newborns (infection: 32%, 95% confidence interval [19-44] vs. healthy: 10% [6-13]; p= 0.0003). Despite a tendency to higher percent of impaired flow, the microcirculatory flow in arm did not reach a statistical significance when comparing both groups (infection: 19% [16-25] vs. healthy: 13% [10-11]; p= non significant). A trend to lower vascular density was observed in the sequences obtained from ear in the infected group but not in those obtained from arm. Both places did not show a statistical difference. It can be concluded that ear conch is a better site to study the microcirculation in term newborns than the arm. In the ear conch even in infants with mild to moderate signs of infection, microcirculatory flow is impaired in a large proportion of vessels early in the course of disease. Since these changes can be easily recognized at the external ear, an on-line evaluation of microcirculatory flow could be an important screening tool for infection in the future.

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11673/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11673/1/Samsami_Schirin.pdf Samsami, Schirin ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11685/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11685/1/Lehmeyer_Lukas.pdf L

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11704/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11704/1/Bastug_Mehmet.pdf Bastug, Mehmet

Die Prognose beim Lungenkarzinom ist trotz großer Fortschritte in Diagnostik und Therapie weiterhin, auch in frühen, potentiell kurablen Stadien, sehr schlecht. Auf der Suche nach Variablen, die eine Abschätzung der Prognose erlauben, wurden viele Parameter untersucht, unter denen das UICC-Stadium auf Grund seiner großen Aussagekraft einen hohen Stellenwert besitzt. Neben den klinischen Faktoren, wie UICC-Stadium, Alter, Geschlecht, Histologie oder Grading, wurden in den letzten Jahren zunehmend auch onkologische Biomarker in Bezug auf ihre prognostische Aussagekraft untersucht. Die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse solcher Prognoseauswertungen sind für die einzelnen Parameter sehr heterogen. Die Zahl der Studien, insbesondere mit multivariater Analyse, die sich mit onkologischen Biomarkern im Vergleich zu etablierten Prognosefaktoren und anderen laborchemischen Routineparameter beschäftigt haben, ist sehr gering. In der vorliegenden Arbeit wurden neben den etablierten klinischen Prognosefaktoren (Alter, Geschlecht, Histologie, pT-Status, pN-Status, UICC-Stadium) die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA 21-1 bei Patienten mit operiertem, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom analysiert. Diese beiden Parameter sind bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom sowohl für die Prognoseabschätzung als auch für das Therapieansprechen und im Rahmen der Nachsorge am Bedeutendsten. Darüber hinaus wurden gängige laborchemische Variablen in die Betrachtung mit einbezogen (Natrium, Kalium, Kalzium, Hämoglobin, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, GOT, y-GT, LDH, aP, CHE, Kreatinin, CRP, Glukose), wobei schon früh versucht wurde, aus Veränderungen dieser laborchemischen Parameter prognostische Daten abzuleiten. Die Betrachtung der klassischen Variablen wurde allerdings mittlerweile durch immer „neue“ Biomarker nahezu vollständig verdrängt. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit sowohl Parameter der klassischen Labordiagnostik als auch „neue“ onkologische Biomarker evaluiert. Zunächst wurde eine Beeinflussung der Wertlagen der klinisch-chemischen Parameter durch die klinischen Faktoren und eine mögliche Korrelation der klinisch-chemischen Parameter untereinander analysiert. Hierbei zeigte sich ein sehr heterogenes Bild. Es fiel jedoch auf, dass die Mehrzahl der Parameter in ihrer Wertlage durch die Tumorinfiltrationstiefe oder das UICC-Stadium beeinflusst wurden. Parameter, die keine Beeinflussung durch eine dieser beiden Größen zeigten, waren LDH, Kalzium, Kreatinin, GOT und Glukose. Daneben waren zwei weitere Punkte sehr auffällig: Zum Einen wurde keiner der Laborparameter in seiner Ausprägung signifikant durch den pN-Status beeinflusst. Zum Anderen zeigte Kalzium, als einziger Wert, keine Abhängigkeit seiner Wertlage von einer der klinischen Kenngrößen. In der univariaten Analyse der klinischen Parameter zeigte sich eine negative prognostische Aussagekraft für männliches Geschlecht, Alter größer 65 Jahre sowie zunehmendes pT-, pN- und UICC-Stadium. Bei der univariaten Betrachtung der klinisch-chemischen Variablen lag eine negative prognostische Relevanz vor für CEA größer 8 ng/ml, CYFRA 21-1 größer 2 ng/ml, Natrium kleiner 135 mmol/l, Kalzium kleiner 2,25 mmol/l, CRP größer 0,5 mg/dl, Kreatinin bei Frauen größer 1,0 mg/dl, LDH größer 210 U/l, CHE kleiner 10500 U/l, Hämoglobin bei Männern kleiner 13 g/dl sowie Erythrozytenzahl bei Männern kleiner 4,5 T/l. Für die multivariate Analyse dieser Arbeit wurde zunächst ein Modell, das ausschließlich aus klinischen Variablen bestand, erstellt. Dabei erwies es sich als optimal, Geschlecht, Alter mit einem Grenzwert von 65 Jahren, pT-Status und pN-Status getrennt zu berücksichtigen. Im Anschluss erfolgte eine Signifikanzprüfung für alle Laborparameter (stetig logarithmiert zur Basis 2). In dieser Prüfung zeigten sich CEA, CYFRA 21-1, Hämoglobin und Erythrozytenzahl als signifikante Parameter. Im nächsten Schritt erfolgte eine Prüfung derjenigen Parameter auf Signifikanz, für die in der univariaten Betrachtung ein möglicher Grenzwert ermittelt werden konnte. Hierbei verblieb als einziger signifikanter Parameter die Laktatdehydrogenase (LDH) mit einem Grenzwert von 210 U/l. Abschließend wurden alle im Modell verbliebenen Variablen auf Wechselwirkungen sowie auf Zeitabhängigkeit getestet, wobei sich einzig für die LDH eine Zeitabhängigkeit zeigte. Es wurden zwei mögliche Prognosemodelle aus den untersuchten klinischen und laborchemischen Parametern erstellt. Modell I umfasste Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status sowie die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA 21-1, wobei die beiden onkologischen Biomarker jeweils in logarithmierter Form zur Basis 2 integriert wurden. In Modell II gingen neben Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status CEA, LDH und Hämoglobinwert ein. CEA und LDH wurden wiederum in logarithmierter Form zur Basis 2 eingeschlossen. LDH wurde einerseits Grenzwert bezogen (Cut-off 210 U/l) und andererseits zeitabhängig in das Modell eingeschlossen. Aus beiden Modellen wurden mit Hilfe der zugehörigen ß-Koeffizienten Scores erstellt und die Patienten in Tertile gruppiert, wobei der Score aus Modell II auf Grund der größeren Zahl eingeschlossener Parameter in verschiedenen klinischen Subgruppen (Trennung nach Geschlecht, Alter, Histologie oder UICC-Stadium) getestet wurde. Mit Hilfe des Scores war es möglich, sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den einzelnen Subgruppen signifikant zwischen günstigen und ungünstigen Prognosegruppen zu trennen. Somit lässt sich, vor allem in Hinblick auf die Heterogenität der in der Literatur dargestellten Ergebnisse zu möglichen Prognosefaktoren, feststellen, dass eine Prognoseabschätzung eher durch multifaktorielle Modelle als durch die Betrachtung von Einzelfaktoren erfolgen sollte. Des Weiteren sollten in solchen Modellen neben neuen, vielversprechenden laborchemischen Parametern auch etablierte Laborvariablen sowie klinische Faktoren berücksichtigt werden.

Thu, 17 Jun 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11716/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/11716/1/Bauer_Margit.pdf Bauer, Margit ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät