Podcasts about befallsmuster

Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist die am häufigsten vorkommende Form der primären Vaskulitiden und betrifft nahezu ausschließlich Patienten über 50 Jahre (WEYAND und GORONZY 2003). Trotz ihres systemischen Charakters sind verschiedene Gefäßregionen in unterschiedlichem Ausmaß von der RZA betroffen. Am häufigsten ist das kraniale Befallsmuster (SALVARANI et al. 2008). Klinisch apparente Komplikationen im Bereich der extrakraniellen großen Arterien wurden in bis zu 27% der Fälle beobachtet, mit dem Erscheinungsbild der symptomatischen Armischämie in 10 bis 15% der Fälle (KLEIN et al. 1975; NUENNINGHOFF et al. 2003). Jedoch besteht die Vermutung, dass extrakranielle Manifestationen der RZA bislang in Häufigkeit und Relevanz unterschätzt wurden (TATO und HOFFMANN 2008) Ziel dieser Arbeit war die Evaluation der Beteiligung der extrakraniellen Anteile der Karotiden und der proximalen armversorgenden Arterien bei RZA mithilfe der Farbduplexsonographie (FDS). Dazu wurden 88 konsekutive Patienten (Alter 69,0 + 8,1 Jahre; 72,2% Frauen) mit Erstdiagnose einer RZA zwischen 01/2002 und 06/2009 neben der klinisch-angiologischen und laborchemischen Diagnostik einer farbduplexsonographischen Untersuchung der supraaortalen Arterien unterzogen. Eine konzentrische, echoarme Wandverdickung der entsprechenden Gefäße wurde dabei als vaskulitistypisch gewertet (SCHMIDT et al. 2008). Patienten mit extrakranieller Riesenzellarteriitis (G-RZA) und Beteiligung der supraaortalen Arterien sowie Patienten mit isolierter kranialer Riesenzellarteriitis (AT) wurden bezüglich klinischer Charakteristika vergleichend betrachtet, ebenso die klinischen Besonderheiten verschiedener Altersgruppen des Patientenkollektivs. Bei 40 Patienten (45,5% des Gesamtkollektivs) konnte eine G-RZA mit Beteiligung der proximalen Armarterien diagnostiziert werden, welche nahezu ausschließlich (97,4%; 44,3% des Gesamtkollektivs) bilateral auftrat und bei 23 Patienten (57,5%; 26,1% des Gesamtkollektivs) zu Stenosen oder Verschlüssen führte. Am häufigsten war die A. axillaris (AAX) (85%; 38,6% des Gesamtkollektivs) involviert, gefolgt von A. subclavia (ASUB) (57,5%; 26,1% des Gesamtkollektivs). Eine Beteiligung der Karotiden lag bei 20 Patienten (50%; 22,7% des Gesamtkollektivs) vor, von denen 19 Patienten (95%; 21,6% des Gesamtkollektivs) auch eine Beteiligung der Armarterien aufwiesen. Wiederum fanden sich auch in dieser Gefäßregion bei einem Großteil der Patienten bilaterale Veränderungen (80%; 18,2% des Gesamtkollektivs), während Lumenobstruktionen selten waren (15%; 3,4% des Gesamtkollektivs). Am häufigsten war die A. carotis communis (ACC) beteiligt (80%; 18,2% des Gesamtkollektivs). Durch die Kombination der FDS der proximalen Armarterien mit den etablierten Diagnosekriterien des American College of Rheumatology (ACR) für die Diagnose der AT hätten alle Patienten dieser Serie identifiziert werden können. Eine zusätzliche duplexsonographische Untersuchung der Karotiden oder der A. temporalis superficialis (ATS) hätte keinen weiteren diagnostischen Nutzen erbracht. Durch alleinige Berücksichtigung der ACR-Kriterien hätten nur 20 Patienten mit G-RZA (48,8%) diagnostiziert werden können. Patienten mit G-RZA waren im Durchschnitt signifikant jünger als Patienten mit isolierter AT (72,3 + 7,5 versus 65,2 + 7,1 Jahre) und zeigten seltener die klassischen kranialen Symptome (100% versus 53,7%) einschließlich permanentem Visusverlust (51,1% versus 4,9%). Während eine Beteiligung der Karotiden immer klinisch stumm ablief, führte die G-RZA der Armarterien bei 13 Patienten (31,7%) zu einer symptomatischen Armischämie. Die Zeit bis zur Diagnose war bei Patienten mit G-RZA signifikant länger (24,2 + 21,5 versus 7,1 + 8,4 Wochen). Bei 84,2% der Patienten älter 70 Jahre führten die klassischen Symptome einer AT zur Diagnose, verglichen mit nur 44,0% der Patienten jünger 70 Jahre (p < 0,01). Diese wiesen häufiger konstitutionelle Symptome (66% versus 36,8%, p < 0,05) und die Symptome einer Polymyalgia rheumatica (PMR) (46% versus 21,1%, p < 0,05) auf. Infolgedessen war die Zeit bis zur Diagnose bei Patienten < 70 Jahre signifikant länger (18,2 + 20,1 versus 10,3 + 3,1 Wochen, p < 0,05), wohingegen Patienten > 70 Jahre wesentlich häufiger von permanenten Visusstörungen (8% versus 57,9%, p < 0,01) betroffen waren. Zusammenfassend wurde eine Beteiligung der Karotiden und/ oder der Armarterien bei nahezu jedem zweiten Patienten mit RZA gefunden. Die FDS der leicht zugänglichen proximalen Armarterien stellt nach den Ergebnissen dieser Untersuchung in Ergänzung zu den etablierten Diagnosekriterien der AT eine wertvolle diagnostische Methode in der Diagnostik der RZA dar und sollte in der klinischen Routine eingesetzt werden. Insbesondere jüngere Patienten (50-69 Jahre), die häufiger eine extrakranielle Beteiligung und seltener das klassische kraniale Befallsmuster aufweisen, können unter Nutzung dieses Verfahrens identifiziert werden.

Die Amyloidosen gehören zu den Proteinspeicherkrankheiten. Die abgelagerten pathogenen Proteine zeichnen sich durch eine besondere Konformation, die β-Faltblattstruktur, aus. Man spricht daher auch von Konformationskrankheiten" oder "β-Fibrillosen". Bislang sind etwa 25 verschiedene Proteine bekannt, die im Menschen zu einer Amyloidose führen können. Je nach Lokalisation der Amyloidablagerungen unterscheidet man lokale („Amyloidom“), organlimitierte (z.B. zerebrale) und systemische Formen. Die Benennung erfolgt nach der Art des gespeicherten Proteins, wobei an das Kürzel „A“ für „Amyloid“ das Kürzel des gespeicherten Proteins angehängt wird: Die bekanntesten Amyloidosen sind vom Typ Aβ (M. Alzheimer), APrP (Scrapie), AA (Akutphasenprotein bei chronischen Entzündungen), Aβ2M (Urämie, chronische Hämodialyse), ATTR (Amyloid vom Transthyretin-Typ sporadisch im Alter sowie familiär bei Mutation) und AL (Leichtketten-Amyloid bei monoklonaler Gammopathie mit den Isotypen λ und κ). Daneben gibt es seltenere, dann oft familiär gehäuft auftretende und z.T. mit Polyneuropathie einhergehende Amyloidosen sowie Amyloid in endokrinen Drüsen. In dieser Arbeit wurde die Amyloidose einer Patientin („UNK“) untersucht, die eine außergewöhnliche klinische Manifestation einer organlimitierten Amyloidose aufweist: Über 10 Jahre hinweg sind bei der Patientin multiple subkutane Knoten („Amyloidome“) aufgetreten, ohne dass sich im Verlauf ein Anhalt für eine systemische Amyloidverteilung ergab. Bei den Amyloidablagerungen handelt es sich, wie in dieser Arbeit mit immunchemischen und biochemischen Methoden gezeigt werden konnte, um eine Amyloidose vom κ1-Leichtketten-Typ (ALκ1). Es werden also Teile eines Immunglobulins, nämlich einer κ-Kette der Subklasse 1 (man unterscheidet 4 κ-Subklassen, daneben gibt es noch Leichtketten vom Typ λ) in knotiger Form in der Subkutis gespeichert ausgehend von einer monoklonale Gammopathie. Das besondere auch daran ist, dass sich über 10 Jahre kein Progress im Sinne der Entwicklung eines Plasmozytoms gezeigt hat. Daneben wurde bei der Patientin ein zerebraler Entmarkungsherd (Multiple Sklerose) diagnostiziert, hierbei muss differentialdiagnostisch an das Vorliegen eines zerebralen Amyloidoms gedacht werden; es gibt dazu entsprechende Berichte in der Literatur. Durch Isolation des Amyloidproteins aus dem Gewebe, Aufreinigung und anschließende Aminosäuresequenzierung (Edman-Abbau) kombiniert mit Massenspektrometrie konnte die vollständige Aminosäuresequenz der variablen Region (AS 1-108) sowie wesentlicher Teile (bis AS 207) der konstanten Region (AS 109-214) der abgelagerten κ-Kette ermittelt werden. Um die Frage zu klären, ob aus der Aminosäuresequenz des Proteins auf seine Amyloidogenität, also die Wahrscheinlichkeit, Amyloid zu bilden, geschlossen werden kann oder auf die sehr ungewöhnliche Art der klinischen Manifestation (Leichtkettenamyloidosen zeigen in der ganz überwiegenden Zahl der Fälle ein systemisches Befallsmuster), wurde die ermittelte Sequenz mit allen bislang veröffentlichten 17 Sequenzen von Amyloid-bildenden κ1-Ketten sowie nicht-amyloidogenen κ-Ketten verglichen mit folgendem Ergebnis: (1) ALκ (UNK) zeigt 7 bisher nicht und etwa ebenso viele bisher nur selten beschriebene Aminosäureaustausche. Diese Aminosäureaustausche entsprechen kaum den bislang typischerweise mit erhöhter Amyloidogenität in Verbindung gebrachten Mutationen, so dass aus der Aminosäurenabfolge an sich kein Rückschluss auf die Amyloidogenität des Proteins möglich ist. (2) Bemerkenswert ist ferner die (bei aus dem Gewebe isolierten Amyloidproteinen fast regelhaft auftretende) starke Fragmentierung des Proteins, ein "staggering" an Position 63-69 sowie eine Biklonalität (AS 82D und E), welche bisher für ALκ-Amyloidosen noch nicht beschrieben wurde. (3) Die Hypothese, dass erhöhte Hydrophobizität die Amyloidogenität eines Proteins erhöht, wird durch ALκ (UNK) bestätigt, indem die in ALκ (UNK) neu aufgetretenen Aminosäureaustausche die Hydrophobizität deutlich steigern. (4) Es ist bekannt, dass die Destabilisierung der Tertiärstruktur eines Proteins seine Umfaltung zur Fibrille begünstigt. ALκ (UNK) weist eine Mutation an der hochkonservierten und für die Stabilisierung der Tertiärstruktur verantwortlichen Position (Serin60Prolin)auf. (5) Da in der Literatur bislang erst 6 Fallberichte zu organlimitierten subkutanen Amyloidosen (verschiedene Ursprungsproteine) vorliegen, lässt sich der bevorzugte Organbefall (Organotropismus) derzeit noch nicht aus der Aminosäuresequenz ableiten. Möglicherweise wird der Tropismus durch eine Art Antigen-Antikörper-Interaktion der amyloidogenen Leichtketten mit Strukturen im Zielgewebe (mit-)bestimmt. Das Protein ALκ (UNK) wurde außerdem mit immunchemischen Methoden charakterisiert: (1) Im Kaninchen wurde ein polyklonales Antiserum gegen ALκ (UNK) hergestellt und gegen Amyloide vom Typ ALκ aus anderen Patienten, native κ Ketten sowie Amyloide anderer Subklassen ausgetestet. Es hat sich mittlerweile im Routineeinsatz bestens bewährt und rückblickend die Sensitivität und Spezifität der Amyloiddiagnostik im Labor deutlich verbessert. (2) Es konnte gezeigt werden, dass Antiseren, die gegen Amyloid-Vorläuferproteine (κBJP) erzeugt wurden, keine Reaktion mit ALκ (UNK) zeigen. Diese Beobachtung unterstützt die Annahme, dass es im Rahmen der Amyloidogenese zu einer erheblichen Konformationsänderung und damit auch Veränderung der Oberflächenstruktur des Vorläuferproteins kommt, so dass zur immunchemischen Detektion von Amyloidproteinen besondere Reagenzien (nämlich speziell gegen Amyloidproteine hergestellt Antiseren) erforderlich sind. (3) Die Subklassenbestimmung der abgelagerten κ-Kette gelang mit den eingesetzten immunchemischen Methoden aus technischen Gründen nicht. (4) ALκ (UNK) konnte auch immunchemisch (Immunhistochemie, Western Blot, Ouchterlony-Test) eindeutig als ALκ identifiziert werden, was den hohen Stellenwert der Immunchemie bei der Amyloiddiagnostik unterstreicht. Daneben wurden noch weitere Untersuchungen angestellt: (1) Der Geweberohextrakt wurde mittels Western Blot bezüglich des Gehaltes an anderen Proteinen (außer ALκ (UNK)) untersucht. Es konnten u.a. unfragmentierte λ- und γ-Ketten nachgewiesen werde, ferner ist vom Vorhandensein noch weiterer ubiquitärer höhermolekularer Proteine wie Albumin in gegenüber dem Amyloidgehalt vergleichsweise geringer Menge auszugehen. (2) Die Fragmentierung der abgelagerten Proteine wurde genauer untersucht. Man findet Sequenzanfänge bei AS-Position 1,40,88,150,159, wobei andererseits wieder Fragmente gefunden wurden, die diese überlappen. Auch ein die konstante und variable Region der leichten Kette überlappendes Fragment wurde gefunden. Daneben wurden Urinproben der Patientin untersucht. Auch hier zeigen sich κ-Fragmente in mehreren Molekulargewichtsbereichen (nicht sequenziert). Ob die Fragmentierung vor, während oder nach der Amyloidablagerung zustande kommt, wurde nicht untersucht. Zur Therapie dieses ungewöhnlichen Amyloid-Syndroms: Bei fehlender Progression sowohl im Bezug auf das Auftreten neuer Amyloidablagerungen (bislang fehlende systemische Beteiligung) wie auch hinsichtlich der Dynamik des monoklonalen Plasmazellklons (kein Anhalt für Plasmozytom) ist derzeit ein abwartendes Verhalten gerechtfertigt. Sollte es bei der Patientin zur Progredienz kommen, wäre bezüglich der Amyloidablagerungen die entsprechende symptomatische Therapie (medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz, Schrittmacherimplantation, Hämodialyse bei Niereninsuffizienz), bezüglich der monoklonalen Gammopathie die Reduktion des monoklonalen Zellklons (gemäß den Leitlinien zur Tumortherapie, z.B. autologe Stammzelltransplantation) indiziert.

103 Patienten mit Morbus Crohn und 120 Patienten mit Colitis ulcerosa wurden in die retrospektive Erhebung eingeschlossen. Es wurden folgende Parameter erfasst: Verteilung der Erkrankung auf die Geschlechter, Befallsmuster, Symptomatik und extraintestinale Manifestationen, Zahl der Patienten die unter Purinanaloga in Remission gelangten, Dauer der Remission und der Behandlung mit Purinanaloga, Zahl der Rezidive unter Therapie Nebenwirkungen der Therapie und Comedikation (Glukokortikosteroide und 5-ASA). Bei Patienten mit Morbus Crohn konnte in 31% der Fälle eine Remissionsinduktion mit Azathioprin erreicht werden. Die selbe Ansprechrate zeigte sich auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Diese niedrige Ansprechrate ist wahrscheinlich auf die in der vorliegenden Arbeit zu niedrige Dosierung von Azathioprin (1,6 mg/kg/Tag) bzw. auf die sehr strenge Definition von Remission zurückzuführen (kein Bedarf an Steroiden für mindestens 3 Monate wobei 5-ASA gelegentlich genommen wurde). Verschiedene Studien (96,97,123,124) konnten einen guten Effekt von Azathioprin in der Remissionserhaltung sowohl bei Morbus Crohn, als auch bei Colitis ulcerosa zeigen. Die Patienten mit Morbus Crohn konnten in dieser Studie zu 64% dauerhaft in Remission gehalten werden. Bei Colitis ulcerosa waren es 62%. Die Therapiedauer wird für einen Mindestzeitraum von 3-5 Jahren empfohlen. Die Wertigkeit einer im unteren Normbereich liegenden Leukozytenzahl wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Patienten mit Morbus Crohn, die unter Purinanaloga in Remission gelangten, wiesen im Vergleich zu Patienten, die nicht in Remission gelangten, signifikant niedrigere Leukozyten/µl auf. Der p-Wert betrug 0,004 bei einem 95%- Konfidenzintervall von 1272 bis 5863 (siehe Punkt 4.1.2.2.). Eine erniedrigte Leukozytenzahl/µl wurde auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa gefunden (siehe Punkt 4.2.2.2.). Möglicherweise stellt die Beobachtung der Leukozytenzahl ein praktikables Verfahren zur optimalen Dosierung von Purinanaloga dar. Die Dosis sollte soweit erhöht werden, bis ein Wert für Leukozyten im unteren Normbereich erreicht ist. Eine Leukopenie ist dabei nicht anzustreben. Es gilt als gesichert, dass unter Azathioprintherapie Glukokortikosteroide eingespart werden können. Die Steroiddosis konnte in dieser Arbeit bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa unter Azathioprintherapie signifikant gesenkt werden (p=0,004 respektive 0,000...).

Zu den idiopathischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zählt man den Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Bisher wird die Diagnose anhand radiologischer, endoskopischer und histologischer Befunde gestellt. Aufgrund der ähnlichen Erkrankungsbilder ist es oft schwierig, die richtige Diagnose zu stellen und zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zu unterscheiden. Um die Diagnosestellung zu erleichtern, wurden zwei serologische Tests entwickelt, der eine testet auf anti-neutrophile-cytoplasmatische Antikörper (ANCA-Test) und der andere auf anti-Saccharomyces-cerevisiae Antikörper (ASCA-Test). Um die Aussagekraft dieser beiden Tests beurteilen zu können, untersuchten wir Seren von 32 Morbus Crohn und 19 Colitis ulcerosa Patienten und verglichen diese mit Seren von 73 (ASCA) bzw. 30 (ANCA) Kontrollkindern. Der p-ANCA wurde mit Hilfe indirekter Immunfluoreszenztechnik und IgG wie IgA ASCA mit einem ELISA bestimmt. Der ANCA-Test hatte eine Sensitivität von 31,6%, bei einer Spezifität von 91,9% und einem positiven Vorhersagewert für Colitis ulcerosa von 54,6%. Wir konnten keinerlei signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von ANCA und dem intestinalen Befallsmuster der beiden Erkrankungen nachweisen. Es fiel allerdings auf, dass die ANCA positiven Morbus Crohn Patienten alle einen Kolonbefall aufwiesen. Weder der PCDAI bei Morbus Crohn noch die Schwere der Erkrankung bei Colitis ulcerosa sind mit der Bildung von Antikörpern assoziiert. Erkrankungsdauer und Alter bei Diagnosestellung hatten auch keinen Einfluss auf die Bildung der anti-neutrophilen-cytoplasmatischen Antikörper bei Colitis ulcerosa Patienten. Es war jedoch festzustellen, dass mit zunehmender Erkrankungsdauer des Morbus Crohns die ANCA-Titer zurückgingen. Der ASCA-Test hatte eine Sensitivität von 56,3%, bei einer Spezifität von 85,9% und einem positiven Vorhersagewert für Morbus Crohn von 58,1%. Auch bei diesem Test konnte man keine Rückschlüsse auf klinische Parameter ziehen. Fasst man die beiden Tests zu einem Diagnoseblock zusammen, erhält man eine Sensitivität von 46,9%, eine Spezifität von 87,8% und einen positiven Vorhersagewert für Morbus Crohn von 71,4%. Für die Erkrankung Colitis ulcerosa erhält man eine Sensitivität von 31,6%, eine Spezifität von 96,8% und einen positiven Vorhersagewert von 75,0%. Sowohl der ANCA- als auch der ASCA-Test sind nicht sensitiv genug, um als Screening- Untersuchung auf chronisch entzündliche Darmerkrankungen Einsatz zu finden.