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Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der postischämischen Hypothermie auf die Integrität der Mikrogefäße nach transienter fokaler zerebraler Ischämie mit anschließender Reperfusion zu untersuchen und mögliche protektive Mechanismen darzulegen. Der Einfluss der Hypothermie auf die Mikrogefäße soll dabei im Mausmodell an Knock-Out (KO) Mutanten des PPS unter normothermer und hypothermer Behandlung genauer untersucht werden. Als Ischämiemodell wurde das „transient middle cerebral artery occlusion“ Modell (tMCAO) mit einer 3-stündigen Ischämie und 24-stündigen Reperfusionsphase (I3R24) gewählt. Neben Wildtyptieren, die als Kontrolle dienten, wurden KO Mutanten (Plg-/-, tPA-/-, uPA-/- und PAI-1-/- Mäuse) aus dem PPS nach tMCAO untersucht. Postischämisch wurde durch extrakorporale Kühlung eine 24-stündige, milde bis moderate Hypothermie erzeugt und überwacht. Nach Beendigung der hypothermen oder normothermen Behandlung erfolgte nach Perfusion die Entnahme des Gehirns. Im weiteren Verlauf wurden Gehirnschnitte zur volumetrischen, immunohistochemischen und biochemischen Aufarbeitung und Auswertung erstellt. In dieser Arbeit zeigte sich, dass die hypotherme Therapie im Mausmodell eine wirkungsvolle physikalische Methode darstellt die Schädigungen (u.a. Reduzierung des Infarktvolumens, Verminderung der Blutung) nach einem Schlaganfall effektiv zu mindern. Die gewonnenen Ergebnisse aus den Hypothermiedaten belegen, dass die Reduzierung des ischämischen Schadens unter Hypothermie kein reiner Temperatureffekt ist. Dafür spricht unter anderem die starke Supprimierung der uPA Aktivität bei gleichbleibender tPA Aktivität unter hypothermer Therapie. Die stabilen Konzentrationen der Inhibitoren TIMP-1 und TIMP-2 bei gleichzeitig sinkender MMP-9 Konzentration, sprechen ebenso für die selektive Wirkung der Hypothermie. Somit wird das proteolytische Gleichgewicht aus Proteasen (MMPs) und den zu gehörigen Inhibitoren (TIMPs) in Richtung Inhibition verschoben. Mit Hilfe der hier verwendeten Knock-Out Mutanten im Ischämie-Reperfusionsmodell konnte bestätigt werden, dass die Proteasen des PPS entscheidend für den ischämischen Schaden sind. So wirkte sich vor allem die Deletion des Plasminogenaktivators uPA abschwächend auf den mikrovaskulären Schaden aus. Wird ein wichtiger Inhibitor des PPS, PAI-1, genetisch deletiert, so stieg der ischämische Schaden, gezeigt am Infarktvolumen und den geschädigten Mikrogefäßen, an. Die Hypothermiebehandlung an Knock-Out Tieren des PPS zeigten selektive Schutzmechanismen für die zerebralen Mikrogefäße. Der deutlichste Effekt konnte durch die Modulation des uPA erzielt werden. Hypothermie beeinflusst das schädigende uPA überproportional. tPA dagegen scheint während der Hypothermie eine protektive Wirkung auf das mikrovaskuläre System zu entfalten. So legen die Ergebnisse dieser Studie eine Wirkweise über die Regulation des MMP-Inducers EMMPRIN nahe; tPA ist möglicherweise verantwortlich für ein Reduzierung des EMMPRINs und damit für eine Reduzierung der Matrixmetalloproteasen. In dieser Arbeit konnte mit dem gewählten experimentellen Aufbau, der Kombination einer moderaten Hypothermie mit ausgewählten Knock-Out Mutanten des PPS, im Ischämie- Reperfusionsmodell eindeutig gezeigt werden, dass Hypothermie einen selektiven Schutz bei der Behandlung der zerebralen Ischämie bietet. Einige Mechanismen konnten aufgezeigt werden und bieten Ansatzpunkte für weitere, eventuell klinisch anwendbare Therapiemöglichkeiten.

Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p

Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass es beim Schlaganfall in der Reperfusionsphase zu einer Schädigung der Basalmembran und zu einem Zusammenbruch der mikrovaskulären Integrität kommt. Dies kann zu einer intrazerebralen Hämorrhagie mit zusätzlichen neurologischen Schäden führen. Die systemische Thrombolyse mit rekombinantem Gewebe-Plasminogen-Aktivator (rt-PA) zielt auf die Fibrinolyse des Thrombus, der das Hirngefäß verschließt, um den zerebralen Blutfluß wiederherzustellen und den Infarkt zu verkleinern. Jedoch haben klinische Studien gezeigt, dass die Thrombolyse die Gefahr einer intrazerebralen Blutung steigert. Klinische und experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass eine postischämische Hypothermie das Infarktvolumen verkleinern kann. Der postulierte Wirkungsmechanismus einer Hypothermie ist die Verminderung der Aktivität unspezifischer und spezifischer proteolytischer Systeme (z.B. endogene Plasminogenaktivatoren (u-PA und t-PA) oder die Matrix-Metallo-Proteinasen MMP-2 und MMP-9). Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluß einer postischämischen Hypothermie auf die Basalmembran der Hirngefäße nach einer zerebralen Ischämie mit Reperfusion zu untersuchen und mögliche Schädigungsmechanismen darzulegen. Hierzu wurde bei narkotisierten, beatmeten Ratten eine 3-stündige transiente fokale zerebrale Ischämie mit 24-stündiger Reperfusion erzeugt. Postischämisch wurde durch extrakorporale Kühlung eine 24-stündige milde bis moderate Hypothermie erzeugt und mittels Temperatursonde ständig gemessen und überwacht. Nach Beendigung des Versuches wurden die Hirne entnommen und einer volumetrischen, immunohistochemischen und biochemischen Aufarbeitung und Auswertung zugeführt. Es konnte gezeigt werden, dass eine postischämische Hypothermie die Degradation der Basalmembran zum großen Teil verhindert und die Infarktgröße signifikant reduziert. Gleichzeitig kommt es durch diesen strukturellen Erhalt der Basalmembran zu einem funktionellen Erhalt der Integrität und zu einer Verminderung der Extravasation von korpuskulären und nichtkorpuskulären Blutbestandteilen. Zusätzlich konnte eine mögliche Ursache für die Degradation der Basalmembran und den Verlust der mikrovaskulären Integrität aufgezeigt werden. Die postischämische Hypothermiebehandlung verhinderte die Steigerung der Aktivität der Plasminogen-Aktivatoren u-PA und t-PA und der Matrix-Metallo-Proteinasen MMP-2 und MMP-9. Wir schließen aus den vorliegenden Untersuchungen, dass eine postischämische Hypothermie das Risiko des Auftretens einer Hämorrhagie als gefürchtete Komplikation nach einer zerebralen Ischämie senken kann. Dies gewinnt zusätzlich an Bedeutung, da die therapeutische Anwendung der systemischen Thrombolyse die Gefahr des Auftretens einer Hämorrhagie steigert. Eine systemische Thrombolyse in Kombination mit einer Hypothermie wäre eine mögliche Therapieoption, um die Gefahr des Auftretens einer intrazerebralen Blutung zu vermindern. Der genaue Pathomechanismus ist jedoch nach derzeitigem Kenntnisstand unklar. Deshalb sind vor der Anwendung beim Menschen noch weitere experimentelle und klinische Studien notwendig.

Die koronare Herzkrankheit stellt die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung in den Industrienationen dar und die daraus resultierende gesundheitsökonomische Belastung ist beträchtlich. Der Goldstandard der Koronarplaque-Diagnostik stellt bis heute die Stenosen-Beurteilung mittels der invasiven Herzkatheter-Untersuchung dar. Neueste Erkenntnisse unterstreichen, dass das Risiko für die Entstehung eines akuten koronaren Syndroms jedoch eher von der Koronarplaque-Zusammensetzung, als von dem Grad der koronaren Stenosierung abhängt. Vor allem nicht-kalzifizierte Plaques scheinen zur Ruptur und damit zur Auslösung eines akuten, thrombotischen Koronararterienverschlusses zu neigen. Auch auf Grund der Invasivität und der relativ hohen Kosten einer Herzkatheter-Untersuchung erscheint es sinnvoll, neue, risikoärmere Methoden der Koronarplaque-Darstellung zu entwickeln, um frühe Stadien der Erkrankung rechtzeitig zu detektieren und geeignete therapeutische Massnahmen einleiten zu können. Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob mittels minimal-invasiver Mehrzeilen-Detektor-CT-Angiographie (MDCTA) nicht-kalzifizierte Plaques erkannt und sowohl qualitativ als auch quantitativ bewertet werden können. Zusätzlich sollte diese Arbeit noch weitere Einsatzbereiche der MDCT-Technologie in der kardialen Diagnostik aufzeigen. Insbesondere sollte geprüft werden, inwieweit mittels der MDCT myokardiale Minderperfundierungen, die auf Infarzierungen des Herzmuskelgewebes hinweisen können, darstellbar sind. 179 Patienten wurden in die MDCT-Koronarplaque-Diagnostik eingeschlossen. Dazu wurde zunächst an Hand der nativen, nicht kontrastverstärkten MDCT-Datensätze ein Kalzium-Screening durchgeführt. Zusätzlich wurden die bei allen eingeschlossenen Patienten zusätzlich akquirierten kontrastverstärkten MDCT-Angiographie-Datensätze auf die Existenz nicht-kalzifizierter Koronarplaques hin untersucht und die dabei detektierten Plaque-Areale qualitativ und quantitativ ausgewertet. Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsverfahren wurden miteinander und gleichzeitig mit den Befunden einer konventionell durchgeführten, invasiven Katheter-Koronarangiographie verglichen und korreliert. In die MDCT-Infarkt-Diagnostik wurden 106 Patienten eingeschlossen, von denen 27 einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Dazu wurden die kontrastverstärkten Herz-MDCTA-Datensätze dieser Patienten auf Auffälligkeiten der kardialen Morphologie und der myokardialen Kontrastmittelverteilung hin untersucht. Die dort erkannten Kontrastmittelverteilungsdefekte wurden als Minderperfusion und damit als mögliche myokardiale Infarzierung interpretiert. Bei den richtig positiv erkannten Myokardinfarkten wurde der CT-Dichtewert im Unterschied zum gesunden Myokard, die Wanddicke und das Infarktvolumen ermittelt. Morphologische Auffälligkeiten wie myokardiale Aneurysmen, intracavitäre Thromben oder intramurale Verkalkungen wurden festgehalten. Die Ergebnisse der Koronarplaque-Diagnostik haben gezeigt, dass mit Hilfe der kontrastverstärkten MDCT-Angiographie nicht-kalzifizierte Gefäßwandveränderungen in vivo nachgewiesen und quantifiziert werden können. Die Volumina dieser nicht-verkalkten Gefässwand-Läsionen zeigten eine positive Korrelation zu den ermittelten Kalk-Scores sowie dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit laut Herzkatheterbefund. Es zeigten sich allerdings überproportional hohe Anteile von nicht-verkalkten Plaques in frühen Stadien der koronaren Atherosklerose. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass durch die Durchführung einer kontrastverstärkten MDCTA einige Patienten mit koronaren, atherosklerotischen Läsionen identifiziert werden konnten, die im CT-Kalzium-Screening und/oder bei der konventionellen Koronarangiographie keine Hinweise auf eine KHK-Erkrankung zeigten. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist zu überlegen, ob Patienten mit einem charakteristischen und hohen KHK-Risikoprofil sich trotz negativer Kalzium-Screening-Untersuchung zusätzlich einer MDCT-Angiographie ihrer Koronararterien unterziehen sollten. Dazu sollte das konkrete Gesundheits-Risiko durch nicht-kalzifizierte Plaques in umfangreichen, prospektiven Studien nochmals systematisch bewertet werden. Eine MDCTA-Studie, in der z.B. die Auswirkung einer lipidsenkenden, medikamentösen Therapie auf die koronare Belastung mit nicht-kalzifizierten Plaques evaluiert wird, könnte hier weitere Erkenntnisse erbringen. Ferner sollten größer angelegte Untersuchungen die Reproduzierbarkeit der quantitativen Volumenbemessungen von nicht-kalzifizierten Plaques überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte eine Sensitivität von 85%, eine Spezifität von 91% und eine diagnostische Genauigkeit von 90% für die Erkennung myokardialer Infarzierungen mittels der MDCT ermittelt werden. Zu der Infarkt-Diagnostik mittels MDCT ist zu vermerken, dass kein Zweifel daran existiert, dass andere Techniken wie Myokardszintigraphie oder MRT weitreichende Informationen über kardiale Funktion, Perfusion und Vitalität liefern können, die von der routinemäßig eingesetzten, kontrastverstärkten MDCT-Herz-Untersuchung nicht ermittelt werden können. Trotzdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die MDCT Angiographie des Herzens neben der morphologischen Darstellung der Koronararterien zusätzlich wichtige und detaillierte Informationen über die kardiale Morphologie liefern kann und eine relativ sensitive Methode zur Erkennung von Myokardinfarzierungen darstellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern den möglichen klinischen Wert der kontrastverstärkten MDCT Untersuchung des Herzens in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit, da sie eine angiographische Bildgebung der Koronararterien ermöglicht, detaillierte Informationen zu atherosklerotischen Gefässwandläsionen der koronaren Atherosklerose liefert und eine Beurteilung des Myokards hinsichtlich ischämischer Veränderungen mit minimalster Invasivität möglich macht. Die klinische Etablierung neuerer 16-Zeilen- und 64-Zeilen MDCT-Systeme mit ihrer verbesserten räumlichen und zeitlichen Auflösung wird das Potential der MDCT noch weiter erhöhen.