Podcasts about atherosklerose

Immer wieder heißt es in Gesprächen: Bei mir ist alles okay. Nur das Cholesterin ist etwas zu hoch. Darf man sich dann wirklich sicher fühlen? Wann sind unbedingt Medikamente nötig? Oder helfen nicht doch auch Weizenkleie oder Rotschimmelreis, um die Cholesterinwerte runter zu bekommen? Um Fakten und Mythen rund ums Cholesterin dreht sich diese Podcastfolge mit dem Fettstoffwechselexperten Prof. Ulrich Laufs aus Leipzig.

„Gefäße sind ja quasi überall“. So stellt Prof. Christine Espinola-Klein die Vielseitigkeit der Angiologie in dieser Podcast-Folge heraus. Denn in der Angiologie geht es nicht nur um interventionelle Eingriffe, sondern auch um Diagnostik, Therapiefindung sowie Vor- und Nachsorge. Und hier hat sich einiges zum Wohl der oft schwerkranken Patientinnen und Patienten getan.

Erhöhte Blutfettwerte sind besorgniserregend und können eine Vielzahl von Komplikationen auslösen. Wir zeigen auf, welche kardiovaskulären Erkrankungen damit verbunden sein können, wie Atherosklerose vorgebeugt werden kann und welche Umstellungen im Alltag helfen, leicht erhöhte Cholesterinwerte zu normalisieren. [> Episode: Bewegung im Alltag] [> Episode: Gesunde, ausgewogene Ernährung] [> Episode: Vegane Ernährung] [> Episode: Bitter macht munter] [> Episode: Zucker]

Immer mehr Menschen haben zu hohe Cholesterinwerte und bekommen daher ein Statin verordnet. Die Substanzen dieser Wirkstoffgruppe gehören zu den am besten untersuchten Medikamenten. Gleichzeitig aber erfahren wenige Medikamente eine so hohe Ablehnung, bedingt durch Berichte über Muskelbeschwerden als Nebenwirkung. Wie häufig kommt das wirklich vor? Und was ist zu tun, wenn ein Statin tatsächlich einmal nicht gut vertragen wird? Das erläutert ausführlich der Leipziger Kardiologe und Fachmann für Lipidstörungen Prof. Ulrich Laufs.

Deepdive zur Entstehung von Atherosklerose und Folgeerkrankungen mit dem Internisten, Ernährungsmediziner und Sportmediziner Dr. med. Johannes Scholl. 00:00:00 Intro 00:00:45 Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Der Top-Killer Nummer-1 weltweit 00:02:30 Überblick über Risikofaktoren für die Entstehung 00:05:00 Arteriosklerose ist nicht unausweichlich 00:07:30 Bluttfettwerte: LDL, ApoB, Lp(a), etc. 00:22:14 Blutdruck 00:32:45 Diabetes als Risikofaktor für Arteriosklerose 00:39:10 chronische Entzündung 00:45:25 kardiorespiratorische Fitness 00:49:15 Online-Rechner zur Bestimmung des persönlichen Risikos 00:52:40 Outro Instagram: ⁠⁠⁠⁠https://www.instagram.com/med.alessandro/⁠ Youtube: https://www.youtube.com/channel/UCSusVamtMAp5WTumwU-dRiw U-prevent Risikorechner: https://u-prevent.com Mehr über Dr. med. Johannes Scholl Prevention first https://www.preventionfirst.de Deutsche Akademie für Präventivmedizin https://www.google.com/search?client=safari&rls=en&q=DAPM&ie=UTF-8&oe=UTF-8

Einem Herzinfarkt geht fast immer eine zunehmende Verengungen eines oder mehrerer Herzkranzgefäße voraus. Wie können diese frühzeitig erkannt werden? Welchen Stellenwert hat dabei die Computertomografie der Koronarien, kurz CCTA? Ausführliche Infos dazu gibt es in dieser Episode.

In dieser Episode geht es um die Herzforschung zur Arteriosklerose. Denn dieser krankmachende Prozess in unseren Gefäßen ist eine wesentliche Ursache für viele Herzerkrankungen. Was genau passiert hier? Wie könnten neue Erkenntnisse Herzpatienten künftig helfen? Das erläutert kompetent und spannend Prof. Armin Welz.

Folge ansehen oder anhören auf YouTube I Apple Podcasts I SpotifyFructose aktiviert den Überlebensschalter und macht uns Fett. Wir wissen schon lange, dass nicht alle Kohlenhydrate gleich auf den Körper wirken. Komplexe Kohlenhydrate werden was werden langsamer verdaut als einfache Zucker und lassen somit den Blutzucker schneller ansteigen. Aber was wir bisher wenig auf dem Schirm hatten dass selbst unter den was einfacheren Zuckern Glukose und Fruktose, große Unterschiede herrschen kann große Unterschiede herrschen.Genau darüber spreche ich mit meinem Gast Dr. med. Elke Lorenz. Sie ist Kardiologin, Lipidologin, Ernährungs- und Präventivmedizin. In ihrer Praxis Keto by Heart und mit dem Aufbau des eigenen Fastenprogramm widmend sie sich den Ursachen und behandelt nicht nur Symptome. Danke an die WerbepartnerProdotti Amano - Gesichtspflege aus 9 hochwertige Bio-Ölen - ohne jegliche Zusatzstoffe. Das geniale Bio-Gesichtsöl findest du auf prodottiamano.com. 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Rabatt-Code PODCAST10 und du bekommst 10% auf die Jahresmitgliedschaft.https://esswissen-club.com/Kapitel00:00 Einleitung - Die Auswirkungen von Fruktose auf den Körper 03:08 Prodotti Amano - Bio Gesichtspflege aus Olivenöl http://www.prodottiamano.com05:16 Begrüßung und Vorstellung Dr. Elke Lorenz 11:04 Kohlenhydrate, Glucose und Fructose - was sind die Unterschiede 13:24 Was ist High Fructose Corn Syrup 15:29 Vorstellung EWiP - EssWissen Club für Praktiker https://esswissen-club.com/18:11 Fett als evolutionärer Vorteil 23:23 Fructose dient nicht der Energiebereitstellung 27:19 Die negativen Auswirkungen von Harnsäure auf die Mitochondrien 31:27 Beispiele aus der Tierwelt 35:22 Warum verändert sich die Reaktion wenn man älter wird? 43:15 Reset des metabolicshen Systems 52:22 European Keto Live Centre und KonferenzWir sprechen überAuswirkungen von Fructose auf den Stoffwechsel und die Fettlagerung im KörperEvolutionäre Vorteile von Fructose und Möglichkeiten, den Stoffwechsel zurückzusetzenPrävalenz von Fettleibigkeit und die Unwirksamkeit traditioneller Methoden zur GewichtsabnahmeUnterschiede zwischen Glucose und Fructose und deren Auswirkungen auf den KörperDie Rolle von Fructose bei der Depletion zellulärer Energie, der Steigerung des Hungers und der Förderung von LeptinresistenzTipps zum Ausschalten des Überlebensschalters und Zurücksetzen des StoffwechselsDie Bedeutung des Verständnisses der hormonellen Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Fettlagerung und -freisetzung im KörperDie metabolischen Prozesse bei der Aufnahme von Glucose und FructoseDie Verbindung zwischen Fructose und Fettlagerung im Körper und die evolutionären Vorteile der FettlagerungDie Auswirkungen von Harnsäure auf oxidativen Stress, Entzündungen und BlutgefäßeAlles über Dr. med. Elke LorenzDoktor Elke Lorenz zu Gast. Sie ist Kardiologin, Lipidologin, Ernährungs- und Präventivmedizin. Sie hat 9 Jahre am Deutschen Herzzentrum München in der kardiologischen Akutversorgung, Funktionsdiagnostik, Herzinsuffizienz- und Lipidambulanz gearbeitet. Seit 2022 vollständig selbstständig in eigener Onlinepraxis - Keto by Heart®. Gerade ist sie dabei ein eigenes Fastenprogramm aufzubauen.Außerdem ist sie als Referentin tätig und seit September 2022 Mitglied des Advisory Boards des European Keto Live Centres. Webseite: http://www.ketobyheart.comInstagram: @keto_by_heartLinkedIn: www.linkedin.com/in/dr-med-elke-lorenz-610a4835Fasten Programm: http://www.diefastenformel.deKeto Live Conferencehttps://www.european-keto-live-centre.com/live-conference-2024/ Relevante ArtikelJohnson, Richard J., et al. "The fructose survival hypothesis for obesity." Philosophical Transactions of the Royal Society B 378.1885 (2023): 20220230.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10363705/Johnson, Richard J., et al. "Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease." The American journal of clinical nutrition 86.4 (2007): 899-906.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916523135052#f1Rodrigues, Débora Fernandes, et al. "Acute intake of a high-fructose diet alters the balance of adipokine concentrations and induces neutrophil influx in the liver." The Journal of nutritional biochemistry 25.4 (2014): 388-394.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0955286313002593Febbraio, Mark A., and Michael Karin. "“Sweet death”: fructose as a metabolic toxin that targets the gut-liver axis." Cell metabolism 33.12 (2021): 2316-2328.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8665123/Danke an die Werbepartner, ohne deren Unterstützung dieser Podcast nicht möglich wäre.Prodotti Amano - Gesichtspflege aus 9 hochwertige Bio-Ölen - ohne jegliche Zusatzstoffe. Prodotti Amano ist ein kleines, feines Startup, die nicht nur Labor-zertifiziertes TOP Extra Vergine Bio-Olivenöl produzieren, nein – sie haben jetzt auch ein wirklich einzigartiges Bio-Gesichtsöl entwickelt.Neben Olivenöl aus eigenem regenerativem Anbau, sind unter anderem kostbare Öle wie BIO-Kaktusfeigenkernöl, BIO-Granatapfelkernöl, BIO-Traubenkernöl und BIO- Sanddornfruchtfleischöl enthalten.Das geniale Bio-Gesichtsöl findest du auf prodottiamano.com. 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Frauen und Männer sollten nicht nur in unserer Gesellschaft, sondern auch in der Medizin gleich gut behandelt werden. Das wird im praktischen Alltag der Gesundheitsversorgung oft – unbedacht – aber nicht umgesetzt. Denn Frauenherzen weisen relevante Unterschiede zum Männerherz auf. Worauf es ankommt, erläutert Prof. Sandra Eifert.

Einen plötzlichen Herztod, auch Sekundenherztod genannt, erleiden in Deutschland Jahr für Jahr rund 65.000 Menschen. Bei etwa 80 Prozent erweist sich im Nachhinein eine Erkrankung der Herzkranzgefäße als Ursache, die koronare Herzkrankheit (KHK). Oftmals war sie den Betroffenen noch gar nicht bekannt. Warum wird die KHK oft nicht oder zu spät erkannt? Das erläutert in dieser Folge der Kardiologe Prof. Thomas Voigtländer.

Weil der Bluthochdruck keine Symptome macht, bleibt diese Entwicklung häufig unerkannt. Ob ein Hormonersatz immer hilfreich ist, erfährst du in dieser Podcastfolge.

Liebe Freunde, liebe Zuhörer! Vielen Dank, dass ihr zu einer neuen Folge dazugeschaltet habt! Heute hatte ich die Freude, mich mit Julia über ein breites Spektrum an Themen zu unterhalten, Ernährung, Weston Price und unsere Erfahrungen aus dem Medizinstudium mit eingeschlossen. Julia ist ebenfalls Medizinstudentin an der Charité, jedoch schon im sogenannten Praktischen Jahr, also der letzte Schritt vor der Facharztausbildung. Es war äußerst spannend, uns darüber auszutauschen, wie ein wesentlicher Teil dessen, was im Medizinstudium beigebracht wird, nicht mit unseren Schlussfolgerungen übereinstimmt. Unter anderem gab es die Diskussionspunkte: Sonne, traditionelle Ernährung, Cholesterin, Versorgung von Diabetespatienten, Natur und Stress und noch viele weitere spannende Bereiche der Lifestyle-Medizin. Zwar ist die Folge etwas lang geraten, dafür ist sie voll mit wertvollen Infos, die für viele hoffentlich einen Mehrwert darstellen werden! Viel Freude beim Reinhören! Folgt Julia auf Instagram @Metabolic.Med.Student: https://www.instagram.com/metabolic.med.student/ Find me on Instagram: https://www.instagram.com/maximpruchnewski/ Find me on Twitter: https://twitter.com/MPruchnewski More free stuff (books, videos and PDFs): https://linktr.ee/sapien_health Sapiens Playground on YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCmNDo81K7jX7Thk0_NF_xng Listen to Sapiens Playground on Spotify: https://open.spotify.com/show/6IcilHhRDVTiVxGO5uuYlp?si=ab520e5d7fc24a3a Listen on Apple Podcasts: https://podcasts.apple.com/de/podcast/sapiens-playground-a-place-for-true-health-unbiased/id1534777361 You can text me at sapiens.playground@web.de for podcast inquiries or any questions you have.

Krampfartige Schmerzen in den Waden oder Füßen, die immer wieder zum Anhalten zwingen – kennen Sie das vielleicht auch? Dann sollten Sie unbedingt Ihren Hausarzt darüber informieren. Denn der Beinschmerz könnte Anzeichen für eine Verschlusskrankheit der peripheren, also eher herzfernen, Arterien sein, kurz pAVK genannt. Warum bei Patienten mit dieser Erkrankung auch die Herzgesundheit in Gefahr ist, das erläutert in dieser Episode Professor Christiane Tiefenbacher.

Willkommen zurück zu Sapien's Playground! Heute hatte ich erneut ein sehr spannendes Gespräch mit @perfomance.doc Dr. Gerrit Keferstein, welcher nun zum zweiten Mal auf meinem Podcast erscheinen durfte. Dr Keferstein ist Arzt in Hennef (Nähe Bonn) und hat mit seinem Team das MOJO-Institut gegründet, ist Spezialist für funktionelle Medizin und verfolgt einen ganzheitlichen Ansatz bei seiner Arbeit mit Sportlern und anderen Patienten mit diversen chronischen Erkrankungen. Wir haben im heutigen Gespräch ein besonderes Augenmerk gelegt auf richtige Kommunikation mit seinen Patienten als Arzt, insbesondere, wenn man das Ziel der langfristigen Umsetzung von Lifestyle-Interventionen verfolgt. Dieses Gebiet sollte ein Kernpunkt der Behandlung darstellen, wobei die psychologischen und kommunikativen Aspekte, so zentral sie auch sind, oftmals im Medizinstudium vernachlässigt werden. Zum Ende hin diskutieren wir noch die Entsehung von Atherosklerose, sowie Ursachen und Behandlungsansätze bei Autoimmunerkrankungen. Ich wünsche viel Spaß beim zuhören! Hauptmessage von Gerrit: Mehr Lebendigkeit ins Leben bringen, weniger Frust, Hass und Negativität. Die Webpage des MOJO Instituts: https://mojo-institut.de/ Mehr über Dr. Gerrit Keferstein: https://gerritkeferstein.com/ Folgt @performance.doc und dem Mojo-Institut auf Instagram: https://www.instagram.com/performance.doc/ https://www.instagram.com/mojoinstitut/ Find me on Insta: https://www.instagram.com/monky_caliplayground/ Find me on Twitter: https://twitter.com/MPruchnewski More free stuff (books, videos and PDFs): https://linktr.ee/sapien_health Sapiens Playground on YouTube: https://www.youtube.com/channel/UCmNDo81K7jX7Thk0_NF_xng Listen to Sapiens Playground on Spotify: https://open.spotify.com/show/6IcilHhRDVTiVxGO5uuYlp?si=ab520e5d7fc24a3a Listen on Apple Podcasts: https://podcasts.apple.com/de/podcast/sapiens-playground-a-place-for-true-health-unbiased/id1534777361 You can text me at sapiens.playground@web.de for podcast inquiries or any questions you have.

Verkalkte Blutgefäße sind eine große gesundheitliche Gefahr – speziell für Herz und Hirn. Hören Sie, welche Rolle dabei dem Cholesterin zukommt. Außerdem: Welche Bedeutung hat bei zu hohen Werten unsere Ernährung, etwa der Verzehr von Eiern? Und wie können wir gegensteuern?

In dieser neuen Folge von "Kochen mit Peter Scharff" des Radiosenders "Antenne Kaiserslautern", spricht Moderator Marco Blechschmidt mit Sternekoch Peter Scharff und Oecotrophologin Eva Schmidt-Zöllner über die Nährstoffe des Gerichtes "Zarte Kalbsschnitzel mit knackigem Mangold mediterran".Als Kalbfleisch bezeichnet man Fleisch von etwa drei Monate alten Jungrindern. Es zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an leicht verwertbarem Eisen, dem Spurenelement Zink und vielen B-Vitaminen aus, ist eiweißreich und fettarm.Der Mangold enthält viele Mineralstoffe und Vitamine bei wenigen Kalorien, nur die enthaltene Oxalsäure bindet Calcium zu nicht verfügbarem Calcium-Oxalat und ist ungünstig bei Gicht und Nierenleiden.Die kalorienarme und kaliumreiche Tomate ist ein echtes ernährungsphysiologisches Highlight mit dem sekundären Pflanzenstoff Lycopin (hitzestabil), der stark antioxidativ wirkt, vor Atherosklerose, Krebs und Herz-Kreislauferkrankungen schützt.   Ricotta wird aus Molke hergestellt und ist daher ziemlich fett- und kalorienarm und gut verträglich, enthält viele wertvolle Nährstoffe, vor allem Calcium und Magnesium und ist sehr eiweißreich.Mit gesundem Olivenöl, Knoblauch und Zitrone ist das ein perfektes Low Carb Gericht mit vielen guten Wirkstoffen!Näheres zu Sternekoch Peter Scharff: Website: https://www.peter-scharff.de/ Instagram: @peter_scharff Facebook: Kulinarisches Kompetenzzentrum LinkedIn: Peter Scharff Näheres zu Diplom-Oecotrophologin Eva Schmidt-Zöllner: Website: https://www.dr-ambrosius-donnersbergkreis.de/nc/ueber-uns.html Instagram: @sfe_evasz Facebook: Dr. Ambrosius - Ernährungsberatung Näheres zum Radiosender "Antenne Kaiserslautern": Website: https://www.antenne-kl.de/ Facebook: 96.9 Antenne Kaiserslautern Instagram: @antennekl   

In diesem Podcast gehe ich der Frage nach, warum viele Menschen eine Atherosklerose an den Herzkranzgefäßen haben aber keine Atherosklerose in den übrigen Gefäßen. Die körperlichen, also physiologischen und biochemischen Voraussetzungen sind in allen Gefäßen gleich, trotzdem dominiert ganz eindeutig die Sklerose der Herzkranzgefäße. Damit wird deutlich, dass die Sklerose nicht allein auf der körperlichen Ebene zu erklären ist. Da das Herz eng mit unseren Emotionen verbunden ist, führe ich in diesem Podcast aus, wie seelische Verletzungen zur Ummauerung des Herzens führen. Es ist bekannt, dass die Erkrankungen des Herzkreislaufsystems im Erwachsenenalter zu mindesten 90 % von unserem Lebensstil verursacht werden. In diesem Podcast geht es um die Verbindung zwischen Herz und Seele, später werde ich über die Bedeutung der Bewegung und der Ernährung für die Herzkreislauf Gesundheit sprechen. Die Verbindung von Herz und Seele behandle ich ausführlich in meinem Buch: Gesundmacher Herz, Wie es uns steuert, verbindet und heilt. Der geniale Impulsgeber für Körper und Seele. Frau Sabine Bode hat viele gute Bücher zum Thema Traumatisierungen und Weltkrieg geschrieben. Besonders hinweisen möchte ich auf das Buch: Kriegsspuren - Die deutsche Krankheit, German Angst Dean Ornish, Revolution in der Herztherapie, Der Weg zur vollkommenen Gesundheit Aktuell bereite ich in meiner Onlineakademie einen Kurs vor, bei dem wir gemeinsam einen Weg zu mehr Gesundheit (nicht nur) für das Herz-Kreislaufsystem gehen werden. Wenn Sie den Start dieses Kurses mit seinem neuen, genialen Konzept nicht verpassen wollen, so tragen Sie sich am besten im Newsletter der Onlineakademie ein. Hier geht es zur Onlineakademie vom Allgemeinarzt und Herzarzt der neuen Zeit von Markus Peters: https://der-herzerklaerer.de/ Hier geht es zur Praxishomepage von Herrn Peters: https://herztherapie-nord.de/

Wie du dein 'Cholesterin' aus meiner Sicht richtig bewertest, erzähle ich dir in dieser Podcastfolge!

Im ersten Podcast mit der kompletten Mannschaft nach der Sommerpause gibt es endlich die heißersehnte Folge 3 des "Wir am Feierabend"-Hörspiels! Including, but not limited to: Atherosklerose, sexy Spam-Mails und jede Menge Hornbrillen (O.o) Song-Tipp der Woche: Tic Tac Toe - Mr. Wichtig https://www.youtube.com/watch?v=7aDdbxj-YOk

Von Cholesterin hat fast jeder schon mal etwas gehört. Die meisten Menschen bringen es wahrscheinlich sofort mit Herzinfarkten oder Atherosklerose in Verbindung. Doch ist es wirklich so schädlich, wie sein Ruf ihm vorauseilt oder ist es sogar nützlich für deinen Körper? Die Antwort darauf gebe ich dir in diesem Podcast! TIMECODES: 00:00 Start 00:45 gutes Cholesterin? 01:31 Cholesterin leicht erklärt 04:56 Wann wird Cholesterin zum Problem? 10:09 Was kann man tun?   MEIN COACHING FÜR EINEN GESUNDEN LEBENSSTIL: https://leichteralsdudenkst.de MEIN DAILY PROTEIN: https://vitamoment.de/products/daily-protein?variant=29169979686989 MEIN KOSTENLOSER 12-TAGE-CRASHKURS: https://bit.ly/35wH974 Mein kostenloser TELEGRAM-Newsletter: https://magazin.patric-heizmann.de/telegram-newsletter/  Mein kostenloser ONLINE-WORKSHOP: http://bit.ly/2LxoNbr Workshop-Inhalte: Die Macht der Gewohnheiten +++ Die 47 Bauteilchen des Lebens +++ Hormone sind stärker als die Willenskraft +++ uvm. Mehr zu mir findest du unter www.patric-heizmann.de

Derzeit leiden ca. 200 Millionen Menschen weltweit an einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, kurz pAVK. Erhalten Patienten im Verlauf der Erkrankung einen revaskularisierenden Eingriff, wird eine präventive antithrombotische Therapie eingeleitet. Aktuell erfolgt diese leitliniengerecht mit ASS oder Clopidogrel. Doch reicht diese Medikation aus, um vaskulären Komplikationen bestmöglich vorzubeugen? Dieser Frage geht die VOYAGER PAD Studie auf den Grund, die wir in dieser Podcastfolge besprechen. Sie hat die Standards hinterfragt und untersuchte die Effizienz und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus ASS und niedrig-dosiertem Rivaroxaban. Ob Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren konnten und wie hoch das Blutungsrisiko in der Rivaroxabangruppe ausfiel, erfahrt ihr in dieser Folge zum Studientelegramm.

Die Statintherapie gilt als einer der größten Fortschritte in der Prävention atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Ereignisse. Doch trotz Statingabe erreichen viele Patienten nicht ihre Ziel-LDL-Werte. Bempedoic Acid (kurz BA) könnte für diese Patienten ein potenter Kombinationspartner zur Statintherapie sein. Doch wie sieht die Studienlage aus - vor allem in Bezug auf Nebenwirkungen, kardiovaskulären Schutz und Effektivität?

Im Oktober 2018 hat der Kardiologe Andreas Zirlik seinen Arbeitsplatz im Universitätsherzzentrum Freiburg für einen an der Med Uni Graz getauscht. Hier möchte der renommierte Experte für Innere Medizin seine Forschungen zu Entzündungsprozessen, insbesondere zur Atherosklerose, intensivieren. Der Beitrag Den Immunzellen auf der Spur erschien zuerst auf AirCampus.

Bessere Methoden zur Frühdiagnose und Therapie von Atherosklerose, einer Entzündungskrankheit, die Herzinfarkt und Schlaganfall auslösen kann? Mit Hilfe der Nanomedizin soll das in Zukunft möglich sein. Harald Mangge berichtet vom aktuellen Forschungsprojekt "Nanoathero", bei dem Nanopartikel in die erkrankten Regionen gesendet werden sollen.

Die exakten molekularen und zellulären Mechanismen, welche zu Initiation und Progression der Atherosklerose und letztlich zu den gefürchteten atherosklerotischen Folgeerkrankungen, hierunter Myokardinfarkt und Apoplex, führen, sind bis heute Gegenstand vielfältiger medizinischer und biochemischer Forschungsbemühungen und noch nicht vollständig geklärt. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde die funktionelle Rolle des Wachstumsfaktors Progranulin in der Progression der Atherosklerose in vivo in zwei Mausmodellen näher untersucht. Im Detail wurde analysiert, inwiefern Progranulin die Adhäsion und Einwanderung von Leukozyten steuert und die Ausbildung atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen beeinflusst. Auf dem Boden eines bereits etablierten und häufig angewandten Mausmodells der frühen Atherosklerose, nämlich der ApoE-defizienten Maus, wurde ein Doppel-Knockout-Mausmodell generiert, welches überdies auch eine Defizienz des Progranulin-Gens aufweist. Auf diese Weise konnte der Einfluss von Progranulin (PGRN) auf die Atherogenese herausgearbeitet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Defizienz von Progranulin einen erheblichen Einfluss auf die Atheroprogression nimmt. Im Doppel-Knockout-Stamm PGRN-/-ApoE-/- war, im Gegensatz zur Kontrollgruppe PGRN+/+ApoE-/-, eine erhebliche Akzeleration und Aggravation der Atherogenese zu objektivieren gewesen. Die PGRN-/-ApoE-/- - Mäuse zeichneten sich durch eine signifikant gesteigerte feste Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel atherosklerotischer Prädilektionsstellen in der Makrozirkulation der Arteria carotis aus. Darüber hinaus führte die Depletion von Progranulin zu einer übersteigerten Ausbildung atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen. Anhand eines weiteren Mausmodells, dem Cremaster-Modell, konnte der Einfluss von Progranulin auf die dynamische Leukozyten-Endothel-Interaktion in Mikrogefäßen des Musculus cremaster im Rahmen einer sterilen Inflammation untersucht werden. Hier führte die Defizienz von Progranulin zu einer ebenfalls signifikant gesteigerten festen Adhäsion von Leukozyten an das Gefäßendothel als Reaktion auf den inflammatorischen Stimulus. Ebenso konnte eine steigende Tendenz zum Rolling und zur Transmigration in das umgebende Interstitium im Vergleich zur Kontrollgruppe PGRN+/+ aufgezeigt werden. Für Progranulin konnte somit eine zentrale Bedeutung für die Initiation und Progression der Atherosklerose belegt werden: es wirkt nicht nur regulierend auf Rekrutierung und Adhäsion von Immunzellen ein, sondern entfaltet auch, nicht zuletzt durch seinen natürlichen kompetitiven Antagonismus am TNF-Rezeptor, antiinflammatorische und atheroprotektive Wirkungen. Aus der Erkenntnis der pathophysiologischen Bedeutung von Progranulin in der Atheroprogression könnte sich eine zukunftsträchtige und vielversprechende Grundlage für die Entwicklung neuer pharmakologischer Therapieoptionen zur Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen ergeben.

Thu, 18 Dec 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17791/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/17791/1/Simon_Doris.pdf Simon, Doris ddc:610, dd

Ziel der vorliegenden Studie ist es, den Einfluss von 17β-Östradiol und/oder Progesteron auf die neurologische Funktion in vivo sowie auf die neuronale Morphologie und auf molekulare Aspekte der zerebralen Inflammation und Exzitotoxizität in vitro im Zeitraum von 4 Tagen nach herzchirurgisch typischer extrakorporaler Zirkulation (EKZ) mit 45 min tief hypothermem Kreislaufstillstand („deep hypothermic circulatory arrest“, DHCA) in einem Versuchsmodell an der Ratte zu untersuchen. 100 weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in 5 Versuchsgruppen (n = 20) randomisiert: Eine Gruppe wurde scheinkastriert (Gruppe „Intakt“); die 4 weiteren Gruppen wurden kastriert und je nach Gruppenzugehörigkeit mit einem subkutanen Hormonimplantat versehen: Plazebo (Gruppe „Plazebo“), 17β-Östradiol (Gruppe „Östrogen“), Progesteron (Gruppe „Progesteron“) sowie 17β-Östradiol- und Progesteron (Gruppe „Progesteron + Östrogen“, „P+Ö“). 4 Wochen nach Kastration/Scheinkastration und gegebenenfalls nach Hormon-/Plazebo-Supplementierung wurden die Tiere mit Isofluran (2,0 – 2,5 Vol% in 40 % O2) anästhesiert, intubiert, katheterisiert, mithilfe der EKZ über 30 min auf 16 °C rektale Körpertemperatur abgekühlt und der DHCA wurde für einen Zeitraum von 45 min durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere mittels EKZ über 40 min auf 35,5 °C rektale Körpertemperatur wiedererwärmt, die EKZ beendet, die Tiere 1 Stunde nachbeatmet und eine Telemetrie-Transmittersonde intraperitoneal eingesetzt, bevor die Anästhesie beendet, und die Tiere bei Einsetzen der Spontanatmung extubiert wurden. Die postoperative telemetrische Überwachung umfasste Körpertemperatur und Herzfrequenz, letztere gekoppelt mit einem Alarmsystem, um Tiere bei Bedarf (Herzfrequenz < 150 Schläge/min) rechtzeitig euthanasieren zu können. Alle Tiere wurden am präoperativen Tag 1 (Tag –1) neurologisch untersucht sowie an den postoperativen Tagen 1, 2, 3 und 4, sofern sie überlebt haben. Am postoperativen Tag 4 wurden die Tiere in tiefer Isoflurannarkose zur Blut- und Serum-Gewinnung entblutet sowie deren Gehirne entnommen und tiefgefroren (–80 °C). In Hämatoxylin-Eosin (HE-) gefärbten Gehirnschnitten wurde die Anzahl intakter und geschädigter Neurone lichtmikroskopisch in den Bereichen Striatum (Bregma –0,3 mm), Kortex und Hippokampus (Bregma –3,3 mm) ermittelt. Die TNFα-Konzentration im Serum der Tiere wurde mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay bestimmt. Die zerebrale Expression von Östrogenrezeptor α (ERα), von Östrogenrezeptor β (ERβ), von „Excitatory Amino Acid Transporter 1“ (EAAT1), von „Glutamat Transporter 1b“ (GLT-1b), von „CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 2“, (CXCR2), von Interleukin-8 (IL-8) und von induzierbarer Stickoxid Synthase (iNOS) erfolgte mit dem Western-Blot-Verfahren. Die durchgeführten Auswertungen erfolgten für eine nach spezifischen Kriterien getroffene Auswahl von jeweils 5 überlebenden Tieren und 5 euthanasierten Tieren pro Versuchsgruppe. Die statistische Datenanalyse wurde mithilfe allgemeiner linearer Modelle mit post-hoc einfaktorieller Varianzanalyse und Bonferroni-t-Tests bzw. Kruskal-Wallis und post-hoc Mann-Whitney U (p < 0,05) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen keine Versuchsgruppen-spezifischen Unterschiede bei den intra- und postoperativen physiologischen Parametern. Die Serumkonzentrationen von TNFα, die Gehirnmorphologie und die neurologische Funktion zeigten sich vom Versuchsansatz unbeeinflusst. Beim Nachweis der Expression von Rezeptor-, Transporter- und Entzündungsproteinen im Gehirngewebe mittels Western-Blot-Verfahren zeigten sich bei einigen Proteinen Versuchsgruppen-spezifische Unterschiede: Die vorzeitig euthanasierten Tiere der Gruppe „Plazebo“ zeigten eine niedrigere Expression von ERβ als die überlebenden Tiere dieser Gruppe und als die ebenfalls vorzeitig euthanasierten Gruppen „Östrogen“ und „P+Ö“. Des Weiteren exprimierten die überlebenden Tiere der Gruppe „P+Ö“ signifikant mehr EAAT1 im Gehirn als die vorzeitig euthanasierten Tiere dieser Gruppe und auch als die überlebenden Tiere der „Plazebo“-Gruppe. Zusätzlich zeigte sich, dass physiologische hormonelle Schwankungen im Rahmen des Zyklusgeschehens bei der gemeinsamen Wirkung von 17β-Östradiol und Progesteron (Gruppe „Intakt“) im Rahmen der postoperativen zerebralen Inflammation sowohl vorteilhaft (reduzierte iNOS-Expression) als auch von Nachteil (erhöhte IL-8-Expression) gegenüber einer Substituion dieser beiden Hormone (Gruppe „P+Ö“) sein können. Zusammenfassend gesehen bieten aus der Vielzahl der untersuchten Parameter und Faktoren insbesondere die für die zerebrale Inflammation und Exzitotoxizität typischen spezifischen Proteine ausreichend Potential für weiterführende, tierexperimentell ähnlich gestaltete Untersuchungen. Langfristig könnten hier zusätzliche Tierversuchsmodelle wie z. B. Alterung, Diabetes, Atherosklerose und Hypertension eine weitere Annäherung an humanklinische Verhältnisse ermöglichen.

Phytosterole, die Sterole von Pflanzen, unterscheiden sich von Cholesterol nur durch eine Alkylsubstitution an C24 und eventuell eine Doppelbindung in der Sterol-seitenkette. Trotz vergleichbarer Zufuhr von 200 - 600 mg/d und der großen strukturellen Ähnlichkeit werden von Phytosterolen nur 0,6 - 7%, von Cholesterol jedoch etwa 60% systemisch absorbiert. Phytosterole senken in hohen Dosen (> 2g/d) die Cholesterolabsorption um etwa 30% und die LDL-Cholesterol-Spiegel um bis zu 15% und werden deshalb zunehmend in „funktionellen Lebensmitteln“ vermarktet. Als Mechanismus wurde lange eine rein luminale, physico-chemische Interferenz mit der mizellären Emulgierung von Cholesterol postuliert. Spätestens seit der molekularen Aufklärung der Phytosterolspeicherkrankheit Sitosterolämie als dysfunktionelle Mutationen der apikalen Steroltansportproteine ABCG5/G8 stand fest, dass Phytosterole sehr wohl in Enterozyten aufgenommen, aber durch ABCG5/G8 effektiv ins Darmlumen resezerniert werden. Da ABCG5/8 auch Cholesterol transportieren kann, blieb die intestinale Sterol-Selektivität und -Interaktion weiterhin unklar. In allen Zellen wird ein Cholesterolüberschuss über bestimmte Oxycholesterole signalisiert, die den nukleären Transkriptionsfaktor LXRα aktivieren und so u.a. die Expression des zellulären Cholesterolexporters ABCA1 stimulieren. Dies ließ eine Rolle von Oxycholesterolen oder analogen regulatorischen Oxyphytosterolen bei der enterozytären Sterol-Interaktion und -Selektivität vermuten. Deshalb wurde am humanen Enterozytenmodell Caco-2 das Handling und die Metabolisierung von Phytosterolen und Cholesterol allein und in Kombination verglichen. Sitosterol wurde eindeutig, wenn auch langsamer als Cholesterol, von Enteroyzten akkumuliert, reduzierte aber bei Kombination die Cholesterolabsorption. Dies war teilweise durch Hemmung der apikalen Aufnahme, aber überwiegend der basolateralen Cholesterolsekretion bedingt, unabhängig von der Mizellenbildung, und nicht durch Sättigung einer limitierten Transportkapazität erklärbar. Im humanen Enterozyten und vergleichend in Hepatozyten und Makrophagen wurde deshalb nach potentiell regulatorischen Oxysterolen gesucht. Aus allen Sterolen wurden in diesen Zellen nur die 27-Hydroxy- und 27-Carboxy-Metaboliten gebildet, andere LXR-agonistische Oxysterole waren nicht nachweisbar. Der Umsatz war für Sitosterol und Campesterol abhängig von der Länge der C24-Alkylsubstitution deutlich geringer als für Cholesterol. In Ko-Inkubationen hemmten Phytosterole konzentrations- und C24-alkyl-abhängig die Bildung von 27-OH-Cholesterol. Diese kompetitive Hemmung und die geringe 27-Hydroxylierung von Phytosterolen selbst wurde auch in Präparationen des katalysierenden Enzyms, der an der inneren Mitochondrienwand lokalisierten Cytochrom P450 Oxidase CYP27, direkt gezeigt. Die Bioaktivität der 27-OH-Sterole als LXRα-Agonisten wurde direkt im LXRE-Transaktivierungs-Assay nachgewiesen und die stimulierte Expression von CYP27 und des in Enterozyten nur basolateral lokalisierten Cholesteroltransporters ABCA1 gezeigt. Dementsprechend steigerte 27-OH-Cholesterol auch selektiv die basolaterale, systemische Cholesterolsekretion, während der apikal exprimierte Sterolexporter ABCG8 und die apikale Sterolresekretion unverändert blieben. Umgekehrt hob in Ko- Inkubationen mit Phytosterolen die exogene Substitution eines synthetischen LXRα- Agonisten als Ersatz für das reduzierte endogene 27-OH-Cholesterol die Hemmung der Cholesterolabsorption durch Phytosterole komplett auf und überfuhr die Sterolselektivität. Auch in Tracer-Experimenten mit nanomolaren Phytosterol- und Cholesterolkonzentrationen, die die Aktivierung von LXRα nicht beeinflussen können, konnte keine direkte Sterolselektivität der ABCG5/8 und ABCA1-Transporter nachgewiesen werden. Neben physico-chemischen mizellären Effekten und der allenfalls limitierten direkten Cholesterolpräferenz der Steroltransporter NPC1L1, ABCG5/G8 und ABCA1 wurde für ACAT2, die apikal einströmendes Cholesterol zu >35% verestert und in die ApoBabhängige basolaterale Chylomikronensekretion einschleust, bereits eine relative Sterolselektivität beschrieben. Bei den eigenen Untersuchungen wurde ein neuer Mechanismus auf der regulatorischen Ebene der LXRα-Aktivierung im Enterozyten gefunden: Im Zentrum steht die kompetitive Hemmung des „Cholesterol-Sensors“ CYP27 durch Phytosterole und die nur geringe 27-Hydroxylierung der Phytosterole selbst. Dadurch wird bei gleichzeitigem Einstrom von Phytosterolen und Cholesterol in Enterozyten die Bildung des dominierenden LXRα-Agonisten 27-OH-Cholesterol verhindert. Normaler-weise vermittelt dies über LXR-Aktivierung und Induktion von CYP27, LXRα und ABCA1 eine selbstinduzierbare Komponente der Cholesterolabsorption auf dem ApoA-abhängigen Weg. Der lokale LXRα-Antagonismus von Phytosterolen blockt diese Selbstbahnung, lenkt Cholesterol vermehrt um zur luminalen Resekretion durch die konstitutiv apikal exprimierten ABCG5/8 und trägt auch zur Sterolselektivität bei. In peripheren Makrophagen könnten Phytosterole über Hemmung von CYP27, LXRα und ABCA1 durch Sterol-„Trapping“ die frühe Atherosklerose trotz eher niedriger Cholesterolspiegel bei Sitosterolämie erklären. Ob auch bei ABCG5/G8-Gesunden die unter pharmakologischen Phytosteroldosen erhöhten Plasmaspiegel langfristig zur Phytosterol- und paradoxen Cholesterol-Akkumulation in peripheren Zellen führen können, ist gegenwärtig unklar.

Die Transplantatvaskulopathie (TVP) stellt im Langzeitverlauf noch immer die Haupttodesursache herztransplantierter Patienten dar und limitiert somit deren Langzeitüberleben entscheidend. Bisher ist die Pathogenese dieser besonderen Form der Atherosklerose weitgehend ungeklärt und die Diagnostik nur mit invasiven Methoden möglich. Da sich inzwischen die Hinweise für eine Beteiligung zirkulierender vaskulärer Progenitoren bei der Entwicklung der klassischen Atherosklerose mehren, untersuchten wir die Rolle endothelialer und glattmuskulärer Progenitorzellen bei der Entwicklung der Transplantatvaskulopathie. In diese prospektive Studie wurden 207 herztransplantierte Patienten eingeschlossen. Die zirkulierenden Progenitoren wurden durchflusszytometrisch als % der mononukleären Zellen in Blutproben aus dem peripheren Blut bestimmt. Dabei wurden die endothelialen Progenitoren als CD34/KDR doppeltpositiv, die glattmuskulären Progenitoren als CD34/PDGFR-ß doppeltpositiv identifiziert. Die Schwere der TVP wurde zum Einen angiographisch im Rahmen einer Koronarangiographie und zum Anderen bei einer Subpopulation von 40 Patienten auch mittels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) und der Methode der „virtuellen Histologie“ ermittelt. Für die mittels IVUS untersuchten Patienten ergab sich eine gute Korrelation zwischen der Prävalenz der angiographisch diagnostizierten TVP und den erhobenen IVUS Daten. Des Weiteren zeigte sich im Rahmen der virtuellen Histologie, dass sich die Zusammensetzung der Plaquekomponenten im zeitlichen Verlauf nach Herztransplantation von fibrotischen zugunsten von kalkhaltigen Anteilen verändert. Bezüglich der Progenitoren ließ sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer TVP und dem Nachweis von endothelialen Vorläuferzellen zeigen. Allerdings fiel eine deutlich höhere Anzahl glattmuskulärer Progenitoren bei Patienten mit angiographisch nachweisbarer TVP als bei Patienten ohne TVP auf. Damit deuten die Ergebnisse dieser Studie erstmals darauf hin, dass glattmuskuläre Progenitorzellen an der Entwicklung der TVP beteiligt sein könnten.

Wed, 13 Feb 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15455/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15455/1/Becker_Melanie.pdf Becker, Melanie

Thu, 10 Jan 2013 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15269/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15269/1/El-Kassem_Selma.pdf El-Kassem, Selma ddc:610, ddc:600, Medizin

Die endotheliale Glykokalyx ist eine am Gefäßendothel verankerte Schicht aus Proteoglykanen, Glykosaminoglykanen und Glykoproteinen. Bekannt seit nahezu 70 Jahren, rückte die endotheliale Glykokalyx erst in den vergangenen Jahren zunehmend ins Interesse der Forschung. Sie hat eine bislang ungeklärte Rolle in der Pathophysiologie verschiedener Erkrankungen. Neben der vaskulären Barrierefunktion und als Vermittler Schubspannungs-induzierter Vasodilatation sind für Ihre Funktion die Interaktionen mit plasmatischen und zellulären Blutbestandteilen von höchster Bedeutung. Einer der Faktoren, die die Glykokalyx beeinflussen, ist das in den Vorhöfen des Herzens bei Volumenbelastung freigesetzte atriale natriuretische Peptid (ANP). Es führt als endokrine Antwort auf Hypervolämie zu einer Erhöhung der vaskulären Permeabilität über die Zerstörung der Glykokalyx („Shedding“). Daneben können Ischämie und Reperfusion, Entzündungsreaktionen, Sepsis und Atherosklerose die Glykokalyx schädigen. Die vorliegende Arbeit sollte klären, welche Effekte die verschiedenen Vertreter der Familie der natriuretischen Peptide auf die endotheliale Glykokalyx haben, und ob der Effekt von ANP durch Hemmung von Proteasen hemmbar ist.

Thu, 26 Jan 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14056/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14056/1/Zagorac_Davor.pdf Zagorac, Davor

Thu, 13 Oct 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13562/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13562/1/Bittner_Daniel.pdf Bittner, Daniel

Mon, 9 May 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13060/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13060/1/Duewell_Peter.pdf Düwell, Peter

Atherosklerotische Krankheitsbilder, insbesondere die koronare Herzerkrankung und der akute Myokardinfarkt sind die häufigsten Todesursachen in Deutschland. Dementsprechend häufig sind diese der Grund für die Alarmierung eines Notarztes. Bisher konnten einige Risikofaktoren für das Auftreten atherosklerotischer Veränderungen identifiziert werden (z. B. arterieller Hypertonus, Nikotinabusus, Diabetes mellitus). Diese etablierten Risikofaktoren werden aber nur bei 30-50% der kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen (113). In den letzten Jahren wurden vermehrt Untersuchungen zum Einfluss der Blutviskosität auf die Pathophysiologie der Atherosklerose durchgeführt. Diese zeigten Veränderungen der rheologischen Eigenschaften des Blutes bei koronarer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusserkrankung und arteriellem Hypertonus. Die Blutviskosität stellt die visköse Komponente des peripheren Gesamtwiderstandes dar. Ihr Einfluss auf die Perfusion in diversen Bereichen des Gefäßsystems mit niedrigen Scherraten, z.B. den Koronarien, gewinnt an Bedeutung, wenn die vasomotorische Autoregulation limitiert ist, wie beispielsweise bei der koronaren Herzerkrankung. Um diese lokale Hyperviskosität zu kompensieren ist eine Steigerung des Blutflusses nur schwerlich oder gar nicht möglich. Im Bereich subtotaler Stenosen kann so eine Erhöhung der Blutviskosität potentiell einen rheologischen Verschluss des Blutgefässes auslösen. Pectanginöse Beschwerden sind die Folge. Im akuten Stadium eines pectanginösen Anfalls oder eines Myokardinfarkts wurde die Blutviskosität bisher jedoch noch nicht bestimmt. Deswegen führten wir eine prospektive präklinische Observationsstudie im Notarztdienst durch, um die Rolle der Blutviskosität, die mit einem neuartigen Kapillarviskosimeter (Rheolog®) bestimmt wurde, in der Initialphase eines akuten Koronarsyndroms näher untersuchen zu können. Hierbei wurden 113 Notfallpatienten in die Studie eingeschlossen. Bei 33 der Patienten wurde ein akutes Koronarsyndrom gemäß der Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Kardiologie diagnostiziert (91; 92). 60 Notfallpatienten dienten als Kontrollkollektiv. 20 Patienten, deren akute Erkrankungen mit rheologischen Störungen einhergehen, eigneten sich nicht für das Kontrollkollektiv. Sie wurden jedoch in die Multivarianzanalyse der Studie einbezogen, um keine Vorselektion der Studiendaten vorzunehmen. Wir konnten zeigen, dass Patienten in der Initialphase eines akuten Koronarsyndroms ein verändertes Viskositätsprofil aufweisen. Bei allen untersuchten Scherraten konnten im Vergleich zur Kontrollgruppe von Notfallpatienten tendenziell erhöhte mittlere Viskositätswerte festgestellt werden. Das Signifikanzniveau wurde hierbei jedoch nicht erreicht. Die Mediane der Viskositätswerte bei einer Scherrate von 100 s-1 lagen bei den Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom mit 5,3 mPa.s [4,8-6,5] höher als bei der Kontrollgruppe mit 4,9 mPa.s [4,2-5,79] (p= 0,059). Die Prävalenz der kardiovaskulären Risikofaktoren arterieller Hypertonus (79% vs. 40%; p

Das Gefäßendothel hat eine wichtige Funktion in der lokalen Regulation des Gefäßtonus. Veränderungen im Blutfluss („shear stress“) und/oder die Bindung von vasoaktiven Substanzen (Histamin, ATP) führen über einen endothelialen Calciumanstieg zur Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), das in der benachbarten glatten Gefäßmuskulatur zur Relaxation der Zellen und damit zur Dilatation des Gefäßes führt. Für eine wirkungsvolle Endothelfunktion ist dabei ein synchrones Verhalten aller Endothelzellen - als Folge eines synchronen zytosolischen Calciumanstiegs – eine wichtige Voraussetzung. Für die vorliegende Arbeit wurde postuliert, dass eine synchrone Calciumantwort nach Stimulation der Endothelzellen mit Histamin oder ATP entscheidend von der Gap Junction Kopplung zwischen den Zellen abhängt. Dieser Kopplung käme somit eine neue modulierende Rolle für die Reaktion des Endothels auf vasodilatierende Substanzen zu. Kultivierte humane Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVEC) wurden mit Histamin oder ATP vor, während und nach pharmakologischer Gap Junction Blockade stimuliert und der zeitliche Verlauf des Calciumanstiegs in allen individuellen Zellen eines Sichtfeldes wurde mit Hilfe eines Mikroskop-basierten Kamerasystems analysiert. Als Maß für die calciumabhängige NO-Bildung wurde der Histamin-induzierte cGMP Anstieg in Endothelzellen unter Kontrollbedingungen und nach Gap Junction Inhibition untersucht. Die Verteilung von Histamin- und ATP-Rezeptoren innerhalb der HUVECPopulation wurde mit Durchflusszytometrie bzw. Immunfluoreszenz analysiert. Zusätzlich wurde nach mechanischer Stimulation von Einzelzellen untersucht, ob der von Gap Junctions abhängige zytosolische Calciumanstieg in Nachbarzellen („Calciumwelle“) auf der Ausbreitung von Ca2+ und/oder der Ausbreitung des calciumfreisetzenden Signalstoffs IP3 beruht. Ausgehend von initial reagierenden Zellen erfolgte der Calciumanstieg nach Zugabe von Histamin und ATP zeitlich verzögert in deren Nachbarzellen. Während einer Blockade der gap-junctionalen Kommunikation konnte nur in etwa 40 % der Zellen eine Calciumreaktion beobachtet werden. Diese Beobachtungen an HUVEC wurden zudem in ersten Versuchen am isolierten Gefäß nach Stimulation mit ATP bestätigt. Die Histaminrezeptoren waren in HUVEC-Kulturen inhomogen verteilt und nur in einem Teil der Zellen nachweisbar. Außerdem war nach einer Gap Junction Blockade die cGMP-Konzentration (als Maß für die NO-Bildung) in HUVEC-Zelllysat nach Stimulation mit Histamin deutlich verringert. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass IP3 eine wichtige Rolle für die Ausbreitung der Calciumwelle über Gap Junctions spielt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die interzelluläre Kommunikation über Gap Junctions für eine synchrone Antwort des Endothels auf die vasoaktiven Substanzen Histamin und ATP wesentlich ist. Eine Inhibition der interzellulären Kommunikation führt zu einem verminderten Calciumanstieg und verminderter NO-Produktion in der Endothelschicht. Gap Junctions modulieren somit die Sensitivität des Endothels auf vasoaktive Substanzen. Eine gezielte Beeinflussung der Gap Junction-Permeabilität des Endothels könnte somit ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Therapie von pathophysiologischen Gefäßveränderungen wie Atherosklerose oder Diabetes darstellen, die mit vasomotorischen Endothelfunktionsstörungen einhergehen.

Thu, 22 Jul 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12052/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12052/1/Thiele_Julia.pdf Thiele, Julia

In einer aktuellen Studie in den "Archives of Dermatology" wurde neuerlich der Zusammenhang zwischen Psoriasis und Atherosklerose untersucht. Billrothhaus-News Expertin Univ.-Prof. Dr. Beatrix Volc-Platzer weist in Ihrem Statement darauf hin, dass dieser Zusammenhang bereits seit längerem bekannt ist. Sie gibt einen kurzen Literaturüberblick zum Thema, analysiert die aktuelle Studie kritisch und geht auf die Ähnlichkeit der immunologischen Mechanismen in der Pathogenese der Psoriasis und anderer chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Atherosklerose oder rheumatoide Arthritis ein. Weiters betont sie, dass aus den bisherigen Studienergebnissen klar hervorgeht, dass selbst Patienten mit einer leichten Psoriasis vom Dermatologen auf das erhöhte Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung hingewiesen und die entsprechenden Parameter (z.B. CRP) regelmässig bestimmt werden müssen.

Neben den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren sind psychosoziale Faktoren wie chronischer Stress oder Depression in der Genese der Atherosklerose von Bedeutung. Ob Stress dabei synergistisch zu den klassischen Risikofaktoren oder als selbstständiger Faktor die Erkrankung induziert, ist noch nicht hinreichend geklärt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen eine direkte Beeinflussbarkeit der Monozyten- und Endothelfunktion durch das Stresshormon Beta-Endorphin. Die Ergebnisse werden durch den Nachweis involvierter peripherer endothelialer und monozytärer µ1-Rezeptoren, sowie durch die erfolgreiche Blockierung der Stresshormoneffekte durch den Rezeptor-Antagonisten Naloxon bestätigt. Der Nachweis einer CRH-induzierten Stimulation der monozytären Beta-Endorphin-Synthese belegt zudem eine gegenseitige Beeinflussung beider Stresshormone. Somit ist es gelungen, einen pathophysiologischen Mechanismus einer Stress-induzierten Modifikation der Endothel- und Monozytenaktivität aufzuzeigen.

Thu, 16 Oct 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9308/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9308/1/Rieber_Susanne.pdf Rieber, Susanne ddc:610, ddc:600, Medizinisc

Im Rahmen dieser Dissertation wurde der potentielle Einfluss des endothelialen hyperpolarisierenden Faktors (EDHF) auf Thrombozyten untersucht und geprüft, ob die EDHF Wirkungen durch eine (oder mehrere) Epoxyeicosatriensäuren (Produkte der endothelialen CYP450 Monooxygenase) ausgelöst sein könnten. EDHF wurde bisher hauptsächlich, neben NO und Prostazyklin, als dritter funktionell bedeutender vom Endothel gebildeter vasodilatierender Faktor charakterisiert. Für NO und Prostazyklin ist vielfach eine Freisetzung in das Gefäßlumen und damit neben der lokalen dilatierenden Wirkung auch eine Beeinflussung zirkulierender Blutbestandteile, wie Thrombozyten beschrieben. Beide können die thrombozytäre Aktivierung und Aggregation effektiv hemmen und dadurch gefäßprotektive Wirkungen ausüben. Ob EDHF ebenfalls Blutbestandteile wie Thrombozyten beein-flussen kann, war die Hauptfragestellung dieser Arbeit. Wir konnten erstmals im Bioassay zeigen, dass kultivierte menschliche Endothelzellen (HUVEC) nach entsprechender Stimulation einen EDHF freisetzen, der Thrombozyten hyperpolarisiert. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass dieser Faktor die thrombozytäre Adhäsion an Endothelzellen sowie die thrombozytäre Aktivierung (P-Selektin Expression) hemmte. Diese Effekte waren - analog zu den hyper-polarisierenden Effekten - vermittelt durch Aktivierung von Calcium aktivierbaren Kalium-Kanälen (KCa-Kanäle) mit großer (BKCa) und mittlerer (IKCa) Leitfähigkeit, nicht jedoch von denen mit geringerer (SKCa) Leitfähigkeit. Die beobachteten Hemmeffekte waren durch die EDHF Wirkungen auf das thrombozytäre Membranpotential erklärbar, ein zusätzlicher ergänzender membranpotentialunabhängiger Effekt konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden. Der in unserem Bioassay nachweisbare EDHF zeigte ähnliche Eigenschaften wie exogen verabreichte Epoxyeicosatriensäuren (EETs) - Produkte, die durch die Cytochrom P450 2C8/9 Oxidase im Endothel aus Arachidonsäure gebildet werden. Erhärtet wurden diese Befunde durch eine CYP2C9 stabil überexprimierende Zellinie mit endothelialen Eigenschaften, welche verschiedene EETs in physiologischen Konzen-trationen freisetzte und deren Überstand ähnliche hyperpolarisierende und antiadhäsive Effekte auf Thrombozyten wie der EDHF hatte. EDHF stellte somit unter unseren experimentellen Bedingungen eine Epoxyeicosa-triensäure (oder eine Mischung verschiedener EETs) dar. Bei vielen Herz-Kreislauf Erkrankungen spielen thrombozytäre Aktivierung und Adhäsion eine wichtige Rolle. Insbesondere beim akuten Herzinfarkt, der Haupttodesursache in westlichen Industrieländern, kommt es in patho-physiologisch, z.B. durch Atherosklerose, vorgeschädigten Gefäßen, aufgrund einer arteriellen Thrombusbildung zum kompletten Gefäß-verschluss mit Myokardischämie. Daher könnte EDHF bzw. EET - infolge seiner thrombozytenhyperpolarisierenden und antiadhäsiven Effekte - von großer Bedeutung sein, vor allem, wenn er durch Risikofaktoren wie freie Sauerstoffradikale und Hyperlipidämie weniger stark beeinflusst würde als NO. Die Daten dieser Dissertation könnten somit zukünftiger Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen sowie Basis für die Entwicklung potentiell gefäßprotektiver Medikamente zur effektiveren Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen.

Thu, 6 Mar 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8301/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8301/1/Khan_Makui_Daniel.pdf Khan Makui, Daniel

Hintergrund: Die diabetische Makroangiopathie ist die Hauptursache diabetischer Morbidität und Mortalität. Mit einer hoch innovativen MRT-Technik wurde in dieser Studie der vaskuläre Status (außer Koronararterien) von 65 langjährigen Typ 1 und Typ 2 Diabetiker erfasst, um das Screening-Potential der Methode zu untersuchen und Prädiktoren einer vaskulären Multimorbidität bei Diabetes zu identifizieren. Methodik: Das an einem 1,5 Tesla oder 3,0 Tesla eingesetzte Protokoll umfasste eine MRT-Bildgebung des Schädels, eine kardiale Funktions- und Vitalitätsbildgebung, eine kontrastverstärkte Ganzkörper-MR-Angiografie sowie Weichteiluntersuchungen der Unterschenkel und Füße. Die Prävalenz der gefundenen Komplikationen wurde erfasst und mit vorbekannten Befunden verglichen. Die in der Angiografie gefundene Atherosklerose wurde in jedem Gefäß in 6 Stufen kategorisiert und hieraus ein Gesamtscore errechnet. Die Assoziation dieses Scores mit einer KHK (klinisch) und anderen klinischen und biochemischen Parametern wurde untersucht (Generalized Linear Model, alters- und geschlechtsadjustiert, SAS 9.1). Ergebnisse: Im MRT zeigte sich eine sehr hohe Prävalenz vaskulärer Komplikationen. Zusätzlich waren je nach Untersuchungsgebiet 50-100% der entdeckten Läsionen Neudiagnosen, wobei fast alle vorbekannten Befunde im MRT gesehen wurden. In der Assoziation des Atherosklerosescores zeigte sich Alter (p=0,0008) und männliches Geschlecht (p=0,03) signifikant mit dem Score assoziiert (r²=0,23). Nach Alters- und Geschlechtskorrektur war der Score mit unabhängig festgestellter KHK (r²=0,32; p=0,005), Retinopathie (r²=0,31; p=0,007), Serumkreatinin (r²=0,34; p=0,007) sowie nur grenzwertig mit der Diabetesdauer (r²=0,26; p=0,07) assoziiert. Schlussfolgerung: Mit einer kardiovaskulären MRT-Ganzkörperuntersuchung ließen sich in unserem Kollektiv von langjährigen Diabetikern zuverlässig bekannte und zahlreiche unbekannte vaskuläre Läsionen nachweisen. Ein auf dem MRT-Befund basierender Atherosklerosescore war nach Korrektur für Alter und Geschlecht signifikant mit wichtigen, in einer Einmalmessung sinnvoll zu bestimmenden, kardiovaskulären Risikofaktoren und Prädiktoren sowie mit einer vorbekannten KHK assoziiert. Die Ganzkörper-MRT-Untersuchung ist eine viel versprechende Methode, um für wissenschaftliche und klinische Fragestellungen einen umfassenden vaskulären Status bei Diabetikern zu erheben.

Neben den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie oder Hypercholesterinämie kommen den psychosozialen Faktoren wie Stress oder Depression eine entscheidene Rolle als Risikofaktor für die Entwicklung der Atherosklerose zu. Obwohl das chronische Stresshormon Corticotropin-Releasing-Hormon im Rahmen der adaptiven Stressantwort als Hauptvertreter der Effektorhormone angesehen wird, sind die pathophysiologischen Mechanismen, die zu einer CRH/Stress-bedingten endothelialen Dysfunktion führen, weitgehend unbekannt. Diese Arbeit hatte zum Ziel, den Effekt von peripherem CRH auf die Monozyten/Endothel-Interaktion, beispielhaft die Adhäsion, herauszuarbeiten. Die Untersuchungen der Monozyten-Endothel-Adhäsion wurde in einem in-vitro-Modell unter Verwendung der Zelllinien HMEC-1 und THP-1 mit einer neuen, modifizierten fluorometrischen Methode untersucht, monozytäres MAC-1/CD11b, endotheliales ICAM-1/CD54 und VCAM-1/CD106 mit Hilfe der Durchflusszytometrie bestimmt. Der Nachweis der vermittelnden monozytären CRH-Rezeptoren R1/-R2 erfolgte mittels RT-PCR- und Immunfluoreszenztechnik. THP-1 konnte als Zielzelle für CRH mit Nachweis der CRH-Rezeptoren auf mRNA- und Proteinebene identifiziert werden. CRH induzierte eine signifikante zeit- und konzentrationsabhängige Adhäsionszunahme der THP-1 Zellen am HMEC-1 Monolayer. Der Effekt scheint Monozyten-vermittelt, da CRH, konzentrationsabhängig, zu einer monozytären MAC-1/CD11b-Freisetzung führte. Eine CRH-Stimulation nur von HMEC-1 führte hingegen zu keiner Adhäsionszunahme, erklärbar z. B. durch die hier dokumentierte fehlende Veränderung von endothelialem ICAM-1/CD54 und VCAM-1/CD106 unter Einfluß von CRH. Die Ergebnisse unterstreichen somit die Relevanz von peripherem CRH auf die Monozytenfunktion und Monozyten/Endothel-Interaktion. Sie können einen Beitrag zur Erklärung eines möglichen Zusammenhangs von chronischem Stress (mit konsekutiver Erhöhung des Stresshormons CRH) und der Initiation / Progression der endothelialen Dysfunktion leisten (Wilbert-Lampen, Straube et al., 2006).

Apoptose glatter Gefäßmuskelzellen spielt eine wichtige Rolle sowohl im Rahmen der Pathogenese der Atherosklerose als auch der Restenose nach Ballonangioplastie. Zu Beginn der Arbeit war bekannt, dass glatte Gefäßmuskelzellen in Abhängigkeit von der Zelldichte auf bestimmte Substanzen wie z.B. PDTC oder Lovastatin mit Apoptose reagieren. Bei hoher Zelldichte konnte keine Apoptose induziert werden. Ziel der Arbeit war es, die apoptoseinduzierenden Substanzen PDTC und Lovastatin zu charakterisieren und verantwortliche Mechanismen der Apoptoseprotektion zu identifizieren. Dazu wurden glatte Gefäßmusklezellen in hoher Dichte kultiviert und konditioniertes Medium gewonnen. Dieses konditionierte Medium induzierte Proliferation in glatten Gefäßmuskelzellen und vermittelte einen Schutz vor Apoptose. Durch Immunpräzipitation und Western Blot konnte eindeutig gezeigt werden, dass die verminderte Apoptoseempfindlichkeit glatter Gefäßmuskelzellen in hoher Dichte durch eine autokrine Produktion von FGF-2 vermittlelt wird.

Der technische Fortschritt im Bereich der kardialen Computertomographie ermöglicht durch die Einführung der Mehrschicht-Spiral-CT (MSCT) und die damit verbundene verbesserte zeitliche wie auch räumliche Auflösung neue Möglichkeiten in der nicht invasiven Diagnostik der koronaren Herzerkrankung (KHK). Die Grundlage dieser Erkrankung bilden atherosklerotische Veränderungen der Herzkranzgefäße. Mit Hilfe der MSCT lässt sich diese auf zwei unterschiedliche Arten darstellen. Zum einen kommt hierbei die Detektion von Koronarkalk in einem nativen CT-Scan zum Einsatz. Kalk spiegelt nicht nur das Vorhandensein von atherosklerotischen Läsionen wieder, sondern die Menge an Verkalkung, quantifizierbar in unterschiedlichen Scores (Agatston-Score, Kalkvolumen- und Massescore) korreliert mit dem Ausmaß der koronaren Atherosklerose. Allerdings müssen atherosklerotische Plaques nicht zwangsläufig Kalkeinlagerungen aufweisen. Durch die zusätzliche Applikation eines Kontrastmittels gelingt die Darstellung der Koronargefäße in ihrem gesamten Verlauf sowie zudem von Wandveränderungen dieser epikardialen Arterien. Eine beträchtliche Zahl von Studien an kleineren Patientenkollektiven konnte zeigen, dass sich mit Hilfe dieser Modalität mittel- bis höchstgradige Stenosen detektieren lassen. In der vorliegenden Arbeit wurde der diagnostische Stellenwert der kontrastmittelverstärkten MSCT-Angiographie (MSCTA) zur morphologischen Differenzierung und Quantifizierung atherosklerotischer Plaques der Herzkranzgefäße (Plaque-Imaging) evaluiert. In einer Vergleichsstudie mit dem intravaskulären Ultraschall, dem derzeitigen Goldstandard, an 46 konsekutiven Patienten sollte die Sensitivität und Spezifität der 16-Zeilen-CT-Angiographie (Sensation 16, Siemens Medical Solutions, Forchheim, Deutschland) bei der morphologischen Klassifizierung der Plaques untersucht werden. Hierbei wurden mit der MSCTA in 62 von 80 (78%) 3-mm-Koronarsubsegmenten echoarme weiche Läsionen richtig identifiziert. 87 von 112 (78%) Subsegmenten enthielten nach CT-Analyse echoreiche fibröse Läsionen und in 150 von 158 (95%) Subsegmenten konnten verkalkte Areale richtig detektiert werden. In 484 von 525 (92%) Gefäßabschnitten ließen sich atherosklerotische Veränderungen richtig ausschließen. Vorraussetzung waren hierbei eine minimale mittlere Dicke des Plaques von 1,5 mm und ein minimaler mittlerer EEM-Durchmesser des analysierten Segments von 2,5 mm im intravaskulären Ultraschall (IVUS). Entsprechend der verschiedenen Plaquemorphologien im IVUS konnten signifikant unterschiedliche CT-Dichtewerte für echoarme weiche Läsionen von 49 ± 22 Hounsfield-Einheiten (HU) bei einer Spannweite von 14 bis 82 HU, für echoreiche fibröse Areale von 91 ± 22 HU (Spannweite: 34 bis 125 HU) und für kalzifizierte Plaques von 391 ± 156 HU (Spannweite: 162 bis 820 HU) berechnet werden. Damit zeigte sich eine Dichtewert-Überlappung innerhalb der nicht kalzifizierten Läsionen, die sich durch die Natur atherosklerotischer Veränderungen als auch durch die Messunschärfe des IVUS erklären lässt: demnach ist eine strikte Trennung zwischen echoarmen und echoreichen Gewebeanteilen selbst mit dieser invasiven Modalität nicht eindeutig möglich, vor allem unter dem Gesichtspunkt des pathologischen Prozesses der Atherosklerose an sich, bei dem unterschiedliche Stadien von Veränderungen nebeneinander und auch innerhalb eines erkrankten Abschnitts existieren können. Basierend auf diesen Erkenntnissen initiierten wir eine weitere Studie, die eine hypothetische Variabilität hinsichtlich der vorherrschenden Plaquemorphologie bei Patienten mit einer unterschiedlichen Manifestation einer KHK herausarbeiten sollte. Dazu wurden 21 Patienten (18 Männer, 3 Frauen, mittleres Alter: 64,3 ± 8 Jahre) mit einem akuten Myokardinfarkt (AMI) als Erstmanifestation in der unmittelbaren Vorgeschichte (14 ± 5 Tage), sowie 19 Patienten (17 Männer, 2 Frauen, mittleres Alter: 68,5 ± 9 Jahre) mit einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik (SAP) eingeschlossen. Mit Hilfe eines 4-Zeilen-Scanners (Volume Zoom, Siemens Medical Solutions, Forchheim, Deutschland) ließen sich signifikante Unterschiede beider Gruppen bezüglich der atherosklerotischen Plaquelast einerseits und der vorherrschenden Morphologie andererseits aufzeigen, die eine enge Korrelation zum klinischen Beschwerdebild aufwiesen. So konnten wir in dem SAP-Kollektiv insgesamt signifikant mehr Koronarkalk und verkalkte Plaquefläche nachweisen (Kalkvolumenscore: 631,4 ± 676,3 vs. 322,4 ± 366,2 [p < 0,04]; Fläche verkalkter Läsionen: 141,88 mm2 vs. 56,9 mm2 [p < 0,003]). Die AMI-Patienten wiesen im Gegenzug insgesamt weniger Plaquefläche auf, die von signifikant mehr nicht verkalkten Läsionen eingenommen wurde (Gesamtplaquefläche: 121,2 mm2 vs. 187,88 mm2 [p < 0,005]; Fläche nicht verkalkter Areale: 26,7 mm2 vs. 7,3 mm2 [p < 0,001]). Damit konnten wir erstmalig, nicht invasiv Unterschiede hinsichtlich der Plaquezusammensetzung und –last bei Patientenkollektiven mit einer unterschiedlichen klinischen Manifestation der koronaren Herzerkrankung bestätigen. Zusammengenommen eröffnet die MSCTA als derzeit einzige nicht invasive Methode, die Möglichkeit einer zuverlässigen Detektion koronarer Plaques. Dies könnte sich nutzbringend bei der Risikostratifizierung zukünftiger koronarer Ereignisse asymptomatischer, wie auch symptomatischer Patienten einsetzten lassen. Außerdem gestattet diese Modalität, zumindest theoretisch, ein nicht invasives Follow-up der Plaqueprogression oder möglicher Effekte medikamentöser Therapiestrategien. Größere Studien, vor allem an Patientenkollektiven mit einer geringen Pretest-Wahrscheinlichkeit für eine KHK müssen folgen, um den klinischen Stellenwert dieses vielversprechenden Verfahrens in prospektiven Ansätzen zu evaluieren.

Nach 12-monatiger Einnahme einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) kommt es in ca. 45% der Fälle zum Auftreten des HAART-assoziierten Lipodystrophiesyndroms (LDS) (23). Das LDS beinhaltet u.a. Dyslipoproteinämien mit Gesamtcholesterinwerten von oftmals >300 mg/dl. Am häufigsten werden sie unter einer HAART beobachtet, die Proteaseinhibitoren (PI) beinhalten. Die Hypercholesterinämie gilt als etablierter Risikofaktor für die Entstehung einer Atherosklerose. Gegenstand der aktuellen wissenschaftlichen Diskussion ist die Frage, ob auch die HAART-induzierte Hypercholesterinämie atherogen wirkt. Mehrere Fallberichte und prospektive Studien über kardiovaskuläre Ereignisse bei HIV-infizierten Patienten unter HAART sind bereits veröffentlicht. Ein direkter Nachweis atherosklerotischer Schädigungen der Koronarien erfolgte bisher jedoch nicht. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob eine HAART-induzierte Hypercholesterinämie zu morphologischen und funktionellen Veränderungen an den Herzkranzgefäßen führt. 1.1. Patienten und Methoden Patienten: Gruppe A umfasste 20 HIV-infizierte Patienten mit PI-haltiger HAART und HAART-induzierter Hypercholesterinämie >300mg/dl seit mindestens 24 Monaten. 17/20 Patienten wurden auf morphologische und 12/20 Patienten wurden initial und 5/20 nach 12 Monaten noch einmal auf funktionelle Veränderungen der Koronarien untersucht. Die Kontrollgruppe B umfasste 8 HIV-infizierte Patienten ohne HAART mit Gesamtcholesterinwerten 0,05), wohl aber nach Adenosinbelastung signifikant niedriger als bei Gruppe B (66±17 versus 35±11, p0,05). Nach Adenosinbelastung stieg die Myokarddurchblutung aber signifikant weniger stark an als in Gruppe B (1,58±0,44 versus 2,93±0,68, p

Thu, 15 Mar 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6667/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/6667/1/Rasch_Astrid.pdf Rasch, Astrid

Diese Arbeit behandelt das Thema der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung mit dem Mehrzeilen-CT anhand der Bestimmung des Koronarkalks, der ein sicherer Marker für das Vorhandensein einen koronaren Atherosklerose ist. Verglichen werden die Ergebnisse der Koronarkalkbestimmung mit dem Goldstandart in der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung der Koronarangiographie.

Die Diagnose einer koronaren Atherosklerose durch die Bestimmung der koronaren Verkalkungen zur Abschätzung des Risikos eines zukünftigen kardialen Ereignisses erfährt seit einigen Jahren eine zunehmende Verbreitung. Bisher wurden dazu dezidierte Elektronenstrahl Computertomographen eingesetzt. Neuerdings können koronare Kalzifikationen auch mit Mehrzeilen-Detector CT Geräten erfasst und quantifiziert werden. Die Bestimmung der koronaren Kalzifikationen mit der Mehrzeilen-Detector- gegenüber der Elektronstrahlen-CT hat den Vorteil, dass die Untersuchung kostengünstiger und an weit mehr Standorten durchgeführt werden kann. Koronare Kalzifikationen wurden bisher mit einem proprietären Algorithmus (Agatston Score) quantifiziert. Der Übergang zur Quantifizierung von koronaren Kalzifikationen mit modernen CT Geräten erfordert Quantifizierungsalgorithmen, die von allen CT Gerätetypen gleichermaßen durchgeführt werden können und eine hohe Reproduzierbarkeit haben. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden die Elektonenstrahl- und Mehrzeilen-Detector Computertomographie sowie verschiedene Quantifizierungsalgorithmen (Agatston Score, Volumen, Masse, Dichte und Anzahl der Läsionen) in einem Patientenkollektiv (n=100), bei dem das Ausmaß der koronaren Atherosklerose bestimmt werden sollte, miteinander verglichen. Bei einem Teil der Patienten (n=59) wurde zudem eine Herzkatheteruntersuchung durchgeführt. Bei diesen Patienten konnte die Genauigkeit der verschiedenen Quantifizierungsalgorithmen zur Bestimmung einer koronaren Herzkrankheit ermittelt werden. Die Korrelation zwischen Elektronenstrahl- und Mehrzeilen-Detector CT war für alle Quantifizierungsalgorithmen sehr hoch (0.901-0.993). Aufgrund des unterschiedlichen Untersuchungsprotokolls kam es allerdings zu einem systematischen Fehler mit konstant höheren Werten in der Mehrzeilen-Detector CT. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass koronare Kalzifikationen mit vergleichbarer Sensitivität und Genauigkeit mit der Elektronenstrahl- und Mehrzeilen-Detector-CT erfasst werden können. Da die Quantifizierung der koronaren Kalzifikationen mit der Masse am besten mit allen Geräten zu reproduzieren war, sollte dieser Algorithmus in der Zukunft in weiteren Studien verwendet werden, die zum Ziel haben, den prognostischen Wert von koronaren Kalzifikationen zu bestimmen

Atherosklerose wird heute als entzündliche Gefäßerkrankung verstanden, an deren Beginn ein Funktionsverlust des Endothels steht. Genablationsversuche zeigen, dass der Protease-aktivierte Rezeptor 2 (PAR-2) eine Rolle bei der Vermittlung inflammatorischer Reaktionen des Endothels spielt. PAR-2 gehört zur Familie der heptahelikalen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und wird durch proteolytische Spaltung seines N-Terminus aktiviert. Zusätzlich zu bekannten PAR-2-Liganden wie Trypsin und Gerinnungsfaktoren Xa und Tissue Factor/VIIa wurde mittels positional scanning synthetic combinatorial library die Typ II transmembrane Serinprotease Matriptase/MT-SP1 als PAR-2-aktivierende Protease identifiziert. MT-SP1/Matriptase wird bislang ausschließlich eine Rolle bei Tumorinvasion und Metastasierung zugeschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde eine entzündungsfördernde Wirkung der katalytischen Domäne von MT-SP1/Matriptase in primären Gefäßendothelzellen und der daran beteiligte Rezeptormechanismus untersucht. MT-SP1/Matriptase induzierte die de novo-Synthese der proinflammatorischen Mediatoren Interleukin-8 (IL-8), IL-6 und Monocyte Chemoattractant Protein (MCP)-1 abhängig von der katalytischen Aktivität und über die Aktivierung von PAR-2. Die MT-SP1/Matriptase-induzierten Signalwege beinhalteten die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB in Abhängigkeit von der Aktivität der MAPK p38 und p42/44. Die IL-8-Induktion durch MT-SP1/Matriptase erforderte dabei lediglich die Aktivität von p38. Zusätzlich wurde ein zweiter, PKCalpha-abhängiger Signalweg zur MT-SP1/Matriptase-induzierten IL-8-Expression nachgewiesen, der unabhängig von p38, p42/44 und NF-kB war. Die endotheliale Dysfunktion in der Atherosklerose kennzeichnet sich nicht nur durch Inflammation, sondern auch durch prothrombotische Veränderungen. MT-SP1/Matriptase induzierte zusätzlich zu inflammatorischen Zytokinen die Neusynthese des Gerinnungsfaktors Tissue Factor und könnte dadurch proatherogen wirken. Tissue Factor selbst induzierte wiederum IL-8 unabhängig von seinem Liganden FVIIa, aber abhängig von den Serinresten 253 und 258 in der zytoplasmatischen Domäne des Rezeptors. Expressionsstudien zeigten die erhöhte Expression von MT-SP1/Matriptase in der endothelialen Innenwand atherosklerotischer Gefäße im Vergleich zu gesundem Gefäß. Auch am Endothel adhärierte Blutzellen wiesen MT-SP1/Matriptase-Expression auf. Die Basalexpression von MT-SP1/Matriptase war nicht in Endothelzellen, aber in Monozyten nachweisbar, die im atherosklerotischen Prozess mit dem Endothel interagieren können. MT-SP1/Matriptase könnte daher eine Rolle bei der PAR-2-vermittelten Entzündungsreaktion in der atherosklerotischen Gefäßwand spielen.

Oxidative Veränderungen von LDL-Partikeln und Aktivierung der Blutplättchen spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen. Lysophosphatidsäure (LPA) ist eine thrombogene Substanz, die in oxidativ modifizierten LDL-Partikeln (mox- LDL) und atherosklerotischen Läsionen enthalten ist. Kurzkettige Analoga von Phosphatidsäure wurden auf ihren Effekt auf zwei initiale thrombozytäre Antworten, Gestaltwandel (shape change) und Ca2+-Mobilisation, untersucht. Dioctylglycerol Pyrophosphat [DGPP(8:0)] und Dioctyl-Phosphatidsäure [PA(8:0)], die kürzlich als selektive Antagonisten des LPA1- und LPA3-Rezeptors beschrieben wurden, inhibierten spezifisch die Thrombozytenaktivierung durch LPA. DGPP (8:0) war hierbei ein potenterer Antagonist als PA (8:0). DGPP (8:0) hemmte auch den thrombozytären shape change durch mox-LDL und Lipidextrakte aus humanen atherosklerotischen Plaques. Bemerkenswerterweise konnte in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, dass der lipidreiche Kern atherosklerotischer Plaques direkt den shape change induzierte. Dieser Effekt war durch Vorinkubation mit DGPP (8:0) vollständig zu hemmen. Überdies konnte durch gemeinsame Gabe des lipidreichen Kerns oder LPA mit unterschwelligen Konzentrationen ADP oder Adrenalin eine deutliche synergistische Aggregation hervorgerufen werden, welche wiederum durch DGPP (8:0) gehemmt werden konnte. Durch Analyse von Plaquematerial mittels Flüssigkeitschromatographie und Massenspektrometrie ließen sich besonders potente Thrombozyten-aktivierende LPA-Spezies (16:0-alkyl-LPA und 20:4-acyl-LPA) identifizieren. Homogenate des gesamten atheromatösen Plaques induzierten Aggregation, die nicht mit dem LPA-Gehalt der Plaques korrelierte. Maßgeblich für die Aggregation schienen v.a. Matrixbestandteile, wie Kollagen zu sein. Im Rahmen von Untersuchungen zur klinischen Bedeutung von LPA fand sich bei Patienten mit Carotisstenosen, die eine Hypercholesterinämie hatten, ein signifikant höherer Gehalt an LPA im Plaquematerial als bei Patienten mit normalen Cholesterinwerten. Außerdem reagierten Thrombozyten von Patienten mit manifester Atherosklerose sensitiver auf LPA als Blutplättchen von gesunden Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass LPA eine Schlüsselrolle bei der Thrombozytenaktivierung durch den vulnerablen Lipidkern atherosklerotischer Läsionen besitzt. LPA-Moleküle des lipidreichen Kerns induzierten eine rasche Plättchenaktivierung, wahrscheinlich über Aktivierung von LPA1- und LPA3-Rezeptoren. Spezifische Antagonisten der thrombozytären LPA-Rezeptoren könnten als wirkungsvolle Inhibitoren der arteriellen Thrombusbildung bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten dienen.

Die koronare Herzkrankheit stellt die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung in den Industrienationen dar und die daraus resultierende gesundheitsökonomische Belastung ist beträchtlich. Der Goldstandard der Koronarplaque-Diagnostik stellt bis heute die Stenosen-Beurteilung mittels der invasiven Herzkatheter-Untersuchung dar. Neueste Erkenntnisse unterstreichen, dass das Risiko für die Entstehung eines akuten koronaren Syndroms jedoch eher von der Koronarplaque-Zusammensetzung, als von dem Grad der koronaren Stenosierung abhängt. Vor allem nicht-kalzifizierte Plaques scheinen zur Ruptur und damit zur Auslösung eines akuten, thrombotischen Koronararterienverschlusses zu neigen. Auch auf Grund der Invasivität und der relativ hohen Kosten einer Herzkatheter-Untersuchung erscheint es sinnvoll, neue, risikoärmere Methoden der Koronarplaque-Darstellung zu entwickeln, um frühe Stadien der Erkrankung rechtzeitig zu detektieren und geeignete therapeutische Massnahmen einleiten zu können. Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob mittels minimal-invasiver Mehrzeilen-Detektor-CT-Angiographie (MDCTA) nicht-kalzifizierte Plaques erkannt und sowohl qualitativ als auch quantitativ bewertet werden können. Zusätzlich sollte diese Arbeit noch weitere Einsatzbereiche der MDCT-Technologie in der kardialen Diagnostik aufzeigen. Insbesondere sollte geprüft werden, inwieweit mittels der MDCT myokardiale Minderperfundierungen, die auf Infarzierungen des Herzmuskelgewebes hinweisen können, darstellbar sind. 179 Patienten wurden in die MDCT-Koronarplaque-Diagnostik eingeschlossen. Dazu wurde zunächst an Hand der nativen, nicht kontrastverstärkten MDCT-Datensätze ein Kalzium-Screening durchgeführt. Zusätzlich wurden die bei allen eingeschlossenen Patienten zusätzlich akquirierten kontrastverstärkten MDCT-Angiographie-Datensätze auf die Existenz nicht-kalzifizierter Koronarplaques hin untersucht und die dabei detektierten Plaque-Areale qualitativ und quantitativ ausgewertet. Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsverfahren wurden miteinander und gleichzeitig mit den Befunden einer konventionell durchgeführten, invasiven Katheter-Koronarangiographie verglichen und korreliert. In die MDCT-Infarkt-Diagnostik wurden 106 Patienten eingeschlossen, von denen 27 einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Dazu wurden die kontrastverstärkten Herz-MDCTA-Datensätze dieser Patienten auf Auffälligkeiten der kardialen Morphologie und der myokardialen Kontrastmittelverteilung hin untersucht. Die dort erkannten Kontrastmittelverteilungsdefekte wurden als Minderperfusion und damit als mögliche myokardiale Infarzierung interpretiert. Bei den richtig positiv erkannten Myokardinfarkten wurde der CT-Dichtewert im Unterschied zum gesunden Myokard, die Wanddicke und das Infarktvolumen ermittelt. Morphologische Auffälligkeiten wie myokardiale Aneurysmen, intracavitäre Thromben oder intramurale Verkalkungen wurden festgehalten. Die Ergebnisse der Koronarplaque-Diagnostik haben gezeigt, dass mit Hilfe der kontrastverstärkten MDCT-Angiographie nicht-kalzifizierte Gefäßwandveränderungen in vivo nachgewiesen und quantifiziert werden können. Die Volumina dieser nicht-verkalkten Gefässwand-Läsionen zeigten eine positive Korrelation zu den ermittelten Kalk-Scores sowie dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit laut Herzkatheterbefund. Es zeigten sich allerdings überproportional hohe Anteile von nicht-verkalkten Plaques in frühen Stadien der koronaren Atherosklerose. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass durch die Durchführung einer kontrastverstärkten MDCTA einige Patienten mit koronaren, atherosklerotischen Läsionen identifiziert werden konnten, die im CT-Kalzium-Screening und/oder bei der konventionellen Koronarangiographie keine Hinweise auf eine KHK-Erkrankung zeigten. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist zu überlegen, ob Patienten mit einem charakteristischen und hohen KHK-Risikoprofil sich trotz negativer Kalzium-Screening-Untersuchung zusätzlich einer MDCT-Angiographie ihrer Koronararterien unterziehen sollten. Dazu sollte das konkrete Gesundheits-Risiko durch nicht-kalzifizierte Plaques in umfangreichen, prospektiven Studien nochmals systematisch bewertet werden. Eine MDCTA-Studie, in der z.B. die Auswirkung einer lipidsenkenden, medikamentösen Therapie auf die koronare Belastung mit nicht-kalzifizierten Plaques evaluiert wird, könnte hier weitere Erkenntnisse erbringen. Ferner sollten größer angelegte Untersuchungen die Reproduzierbarkeit der quantitativen Volumenbemessungen von nicht-kalzifizierten Plaques überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte eine Sensitivität von 85%, eine Spezifität von 91% und eine diagnostische Genauigkeit von 90% für die Erkennung myokardialer Infarzierungen mittels der MDCT ermittelt werden. Zu der Infarkt-Diagnostik mittels MDCT ist zu vermerken, dass kein Zweifel daran existiert, dass andere Techniken wie Myokardszintigraphie oder MRT weitreichende Informationen über kardiale Funktion, Perfusion und Vitalität liefern können, die von der routinemäßig eingesetzten, kontrastverstärkten MDCT-Herz-Untersuchung nicht ermittelt werden können. Trotzdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die MDCT Angiographie des Herzens neben der morphologischen Darstellung der Koronararterien zusätzlich wichtige und detaillierte Informationen über die kardiale Morphologie liefern kann und eine relativ sensitive Methode zur Erkennung von Myokardinfarzierungen darstellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern den möglichen klinischen Wert der kontrastverstärkten MDCT Untersuchung des Herzens in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit, da sie eine angiographische Bildgebung der Koronararterien ermöglicht, detaillierte Informationen zu atherosklerotischen Gefässwandläsionen der koronaren Atherosklerose liefert und eine Beurteilung des Myokards hinsichtlich ischämischer Veränderungen mit minimalster Invasivität möglich macht. Die klinische Etablierung neuerer 16-Zeilen- und 64-Zeilen MDCT-Systeme mit ihrer verbesserten räumlichen und zeitlichen Auflösung wird das Potential der MDCT noch weiter erhöhen.

In der Pathogenese, Progression und den akuten Ereignissen der Atherosklerose haben die Wachstumsfaktoren VEGF und PDGF und das Chemokin MCP-1 große Bedeutung. Durch Veränderung der Ausbildung dieser Proteine könnte der Lauf der durch Atherosklerose bedingten Erkrankungen positiv beeinflusst werden. Untersuchungen von Medikamenten oder Nahrungsbestandteilen die einen Einfluss auf die Genexpression dieser Proteine haben sind somit von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von diätetisch zugeführten, niedrig dosierten w-3 Fettsäuren auf die Serumspiegel von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 und die Expression und Proteinbildung von MCP-1 und PDGF unter dem Einfluss von alleiniger Adhärenzstimulation oder Zugabe von verschiedenen gängigen Stimulanzien in mononukleären Zellen untersucht. In der Atherogenese spielen mononukleäre Zellen eine zentrale Rolle. Da w-3 Fettsäuren einen positiven Effekt in den durch Atherosklerose bedingten Krankheiten haben und vorausgegangene Studien sehr hohe, in der Praxis nicht mögliche Dosierungen gewählt wurden, ist eine Studie zu deren Einfluss, in niedriger, jedoch wirksamer Dosierung, auf die Expression von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 von großer Bedeutung. Dafür wurde ein randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Interventionsstudie an 14 männlichen gesunden Freiwilligen durchgeführt. Die Probanden der Verumgruppe erhielten zusätzlich zu ihrer normalen Ernährung für sechs Wochen täglich 3g und dann für weitere sechs Wochen 1,5g w-3 Fettsäuren. Die anfängliche hohe Dosierung wurde gewählt um eine Aufsättigung mit w-3 Fettsäuren zu erreichen. Die Probanden der Placebogruppe erhielten entsprechend Placebokapseln die in ihrem Fettsäurenprofil der westlichen Ernährung angepasst waren. Die Expressionsänderungen der genannten Proteine wurden in den Zellstimulationen auf der Genomebene mittels der etablierten 3n-rT-PCR als auch auf der Proteinebene mittels ELISA gemessen. Aufgrund von o.g. methodischen Problemen waren diese Ergebnisse jedoch angesichts der großen Mühen leider nicht verwertbar. Die Konzentrationen von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 im Serum der Probanden wurden mittels ELISA gemessen. Hier zeigten sich deutliche interindividuelle Schwankungen. Die Konzentration von VEGF im Serum der Probanden der Verumgruppe senkte sich nach 3 Monaten durchschnittlich um 54±18% gegenüber den Ausgangswerten. Die Konzentration von VEGF im Serum der Placebogruppe änderte sich im Durchschnitt nicht, jedoch schwankten die Werte. Die Konzentration von PDGF-AB senkte sich im Serum der Verumgruppe nach 3 Monaten durchschnittlich um 57±20%. Die Konzentration von PDGF-AB veränderte sich in der Placebogruppe über den Untersuchungszeitraum nicht relevant. In der Verumgruppe senkte sich die Konzentration von MCP-1 im Serum der Probanden nach 3 Monaten im Durchschnitt um 43±17%. In der Placebogruppe war keine nennenswerte Veränderung vorhanden. Diese Ergebnisse waren statistisch relevant. Bei gesunden Probanden beeinflussen niedrig dosierte w-3 Fettsäuren die Regulation von VEGF, PDGF-AB und MCP-1. Somit wird die antiatherosklerotische Wirkung von w-3 Fettsäuren über die Beeinflussung der Genexpression und Proteinbildung proatherogener Faktoren auch in niedrigen Dosierungen bestätigt. Ein Einfluss von w-3 Fettsäuren auf VEGF wurde hier erstmals beim Menschen beschrieben.

Thrombozyten spielen eine wichtige Rolle bei thrombembolischen Komplikationen der späten Atherosklerose. Ruptur und Erosionen fortgeschrittener Läsionen führen zu einer Aktivierung von Thrombozyten, Aggregation und Thrombusformation und lösen akutes Koronarsyndrom, Herzinfarkt oder Schlaganfall aus. Es bleibt jedoch zu zeigen, welche Rolle Thrombozyten in der initialen Phase der Atherosklerose einnehmen. Der inflammatorische Prozess der Atherogenese beginnt mit einer Dysfunktion des Endothels. Thrombozyten können so an Endothelzellen adhärieren und nach Aktivierung proinflammatorische Substanzen, wie Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren, in das Mikromilieu abgeben. Diese Stoffe regen Endothelzellen und glatte Muskelzellen zur Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen an und induzieren einen inflammatorischen, endothelialen Phänotyp, der die konsekutive Rekrutierung von Monozyten begünstigt. Eine sehr früh im Rahmen der Atherogenese stattfindende Thrombozytenadhäsion könnte damit wesentlich an der Initiierung und Aufrechterhaltung des chronisch-inflammatorischen Prozesses der Atherosklerose beteiligt sein. Um dies belegen zu können, wurden Versuche an ApoE-/--Mäusen durchgeführt, die zusätzlich eine Defizienz der αIIb-Kette des GPIIb-IIIa-Rezeptors aufweisen. Der GPIIb-IIIa-Komplex ist ein ausschließlich thrombozytäres Membranglykoprotein, das die feste Adhäsion von Thrombozyten an Endothelzellen vermittelt. Es gelang der Nachweis, dass Thrombozyten von GPIIb-/-ApoE-/--Mäusen, im Gegensatz zu ApoE-/--Mäusen, am Endothel atherosklerotischer Prädilektionsstellen nicht adhärieren können. Die Defizienz des GPIIb-IIIa-Rezeptors führte zu einer drastischen Verminderung der atherosklerotischen Läsionen. Die vorliegende Arbeit zeigt damit erstmals, dass Blutplättchen maßgeblich an der Initiierung der Atherosklerose beteiligt sind und identifiziert den GPIIb-IIIa-Rezeptor als bedeutenden Mediator der thrombozytären, proinflammatorischen Mechanismen. Die Erkenntnis der pathophysiologischen Relevanz der Blutplättchen in der frühen Atherosklerose könnte die Grundlage für die Entwicklung neuer, therapeutischer Strategien darstellen.

Als Goldstandard der nicht-invasiven Erfassung der Verkalkungen der Herzkranzgefäße gilt bisher die Elektronenstrahl-Computertomographie. Wie die vorliegende Arbeit aufzeigt, ist die konventionelle Computertomographie mit EKG-Triggerung in der Lage die Ergebnisse der Elektronenstrahl-Computertomographie bei der Detektion und Quantifizierung atherosklerotischer Veränderungen der Herzkranzgefäße mit hoher Genauigkeit zu reproduzieren und damit auch mit den flächendeckend vorhandenen und ubiquitär einsetzbaren konventionellen Subsekundenscannern durchgeführt werden kann. Die konventionelle Koronarangiographie stellt den Goldstandard bei der Evaluation des Lumens der Herzkranzgefäße dar. Sie stellt jedoch eine invasive, mit seltenen Komplikationsrisiken behaftete Untersuchung dar, die gerade bei Patienten mit atypischem Brustschmerz, bzw. asymptomatischen Patienten mit einem niedrigen bis intermediären Risikoprofil einer genauen Abwägung bedarf. Das Ausmaß der verkalkten atherosklerotischen Wandveränderungen kann mit der konventionellen Katheterangiographie, einer Luminographie nur ungenügend erfasst werden. Möglichkeiten der Quantifizierung des Verkalkungsgrades fehlen vollständig. Da die Sensitivität zur Erfassung der koronaren Kalzifikationen mit dem konventionellen CT dem EBCT ebenbürtig ist, ist zu erwarten, dass in klinischen Studien auch mittels der konventionellen Computertomographie eine Ausschlussdiagnostik zur atherosklerotischen koronaren Herzkrankheit möglich sein dürfte. Weiterhin erlaubt die exakte Reproduzierbarkeit der Untersuchungsergebnisse die Verlaufskontrolle der Herzkranzgefäßverkalkungen bei einer Therapie bekannter Risikofaktoren bzw. Modifizierung der Lebensweise. Da effektive Therapiekonzepte für die Behandlung und Verzögerung der Progression der koronaren Herzerkrankung zur Verfügung stehen, ist und wird die frühzeitige Erfassung der Atherosklerose der Herzkranzgefäße von zunehmender Bedeutung sein. Daten der Framingham Studie belegen, dass nahezu 50% der Individuen, die an einem plötzlichen Herztod versterben zuvor keine kardiale Symptomatik in ihrer Krankengeschichte aufweisen. Eine erst kürzlich veröffentlichte Studie demonstriert, dass das Vorhandensein von Koronarverkalkungen deutlich mit dem Auftreten akuter koronarer Ereignisse bei initial asymptomatischen Patienten assoziiert ist. Zusätzlich scheint die Wertigkeit von Verkalkungen der Herzkranzgefäße stärker mit dem Auftreten kardialer Ereignisse assoziiert zu sein, als die bekannten konventionellen Risikofaktoren (Nikotinabusus, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, usw. ...). Der Grad der Verkalkung korreliert mit der Wahrscheinlichkeit für den Patienten zukünftig ein kardiales Ereignis zu erleiden. Umso bedeutender ist daher eine zuverlässige Abschätzung eines zukünftigen Risikos für ein akutes koronares Ereignis für eine effektive und präventive Medizin. Wie die vorliegende Arbeit demonstriert, ist die konventionelle Computertomographie mit EKG-Triggerung in der Lage die Ergebnisse der Elektronenstrahl-Computertomographie bei der Detektion und Quantifizierung atherosklerotischer Veränderungen der Herzkranzgefäße mit hoher Genauigkeit zu reproduzieren und stellt daher eine Alternative der als Goldstandard angesehenen EBCT dar.

Das DALI- Verfahren zeichnet sich vor allem durch seine einfache Handhabung und seine Kompatibilität zu Vollblut gegenüber anderen LDL- Apherese Verfahren aus. Die bisher in Studien untersuchten und herstellerseitig zugelassenen Blutflussraten von 60 und 80 ml/min führen in der Regel zu einer Behandlungsdauer pro Behandlung von etwa 2 Stunden. Die hier vorgelegte Studie sollte nun klären, inwieweit es möglich ist die Behandlungsdauer durch Erhöhung der Blutflussrate auf 120, 160, 200 und 240 ml/min zu verkürzen. Die Sicherheit, Biokompatibilität, Selektivität und Effektivität der LDL-C und Lp(a) Reduktion stellten in diesem Zusammenhang die zu untersuchenden Faktoren dar. Das Patientengut bestand aus 13 Patienten mit chronischer Hypercholesterinämie und symptomatischer Atherosklerose die in 7 verschieden Zentren deutschlandweit rekrutiert wurden und über einen bestehenden AV-Shunt verfügten und bereits schon mit dem DALI- Verfahren behandelt worden waren. Das mittlere LDL-C vor Beginn der Behandlungen betrug 162 ± 42 mg/dl. Die Behandlung mit DALI erfolgte wöchentlich. Für jede Blutflussrate waren 3 Anwendungen mit derselben Flussrate geplant, welche von 60 auf 80, 120, 160, 200 und 240 ml/min gesteigert wurden. Das Antikoagulationsschema bestand in einer reinen ACD-A Applikation bei 60 ml/min (heparinfrei) und einer Kombination aus einem Heparinbolus und einer kontinuierlichen ACD-A Infusion mit 2.66 ml/min während der übrigen Flussraten. Die klinische Verträglichkeit und Sicherheit des DALI Verfahrens war hoch. Die klinisch-chemischen Routineparameter sowie die zellulären und nichtzellulären Blutkomponenten zeigten keine signifikanten Veränderungen. Lediglich während 26 der 201 Behandlungen kam es zu leichten klinischen Nebenwirkungen die zu keiner ernsthaften Gefährdung der Patienten führten. Die Reduktion des bestimmten LDL-C betrug durchschnittlich 73%, 66%, 57%, 52%, 51%, 47% bei Qb = 60, 80, 120, 160, 200, 240 ml/min. Die mittlere Reduktion des Lp(a) lag bei 68%, 67%, 62%, 60%, 58%, 56% während die Reduktion von Selektivitätsparametern, wie dem HDL-C, Protein, Albumin und den Immunglobulinen G und M, £ 17% betrug. Durch die Erhöhung der Flussrate konnte die Dauer der Behandlung von Initial 142 Minuten bei Qb = 60 ml/min auf 83 bzw. 45 Minuten bei Qb = 120 bzw. 240 ml/min gesenkt werden. Die Daten der hier vorgelegten Studie implizieren, dass eine sichere und effektive Anwendung des DALI- Verfahrens mit Blutflussraten von bis zu 120 ml/min möglich ist. Die signifikante Senkung der Behandlungsdauer von 142 auf 83 Minuten entspricht dabei einer Zeitersparnis von 42%. Außerdem ist es möglich, das DALI- Verfahren bei 60 ml/min heparinfrei durchzuführen.

Reaktive – Sauerstoff - Spezies (ROS) spielen in der Physiologie und Pathophysiologie des vaskulären Systems eine wichtige Rolle. So kommt es z.B. bei Hypertonie, Atherosklerose, Ischämie / Reperfusion und weiteren Krankheiten und Stoffwechselstörungen, wie z.B. Hypercholesterinämie und Diabetes mellitus zu einem Ungleichgewicht zwischen Sauerstoffradikalbildung und anti - oxidativen Mechanismen. Superoxidanionen (O2 -) spielen insofern eine besondere Rolle, als sie durch direkte Interaktion endotheliales NO inaktivieren, so daß es seine vasodilatatorische, anti – proliferative und plättchenaggregationshemmende Funktion nicht mehr voll erfüllen kann. Damit ist O2 - maßgeblich an der Induktion der Endotheldysfunktion beteiligt. Bei Beginn dieser Arbeit gab es erste Hinweise, daß eine der leukozytären NAD(P)H - Oxidase ähnlichen Oxidase auch im Endothel existiert und wesentlich zur endothelialen O2 - - Bildung beiträgt. Wenig erforscht waren jedoch die Regulationsmechanismen dieser Oxidase. Ein bisher noch nicht bekannter Stimulus zur Steigerung der endothelialen O2 - - Bildung wurde 1996 beschrieben. In Endothelzellen aus bovinen Pulmonararterien führte eine Depolarisation zu einer gesteigerten O2 - - Bildung. Dies kann insofern von Bedeutung sein, als es sowohl unter physiologischen, als auch pathophysiologischen Bedingungen zu akuten oder chronischen Veränderungen des endothelialen Membranpotentials kommt. In dieser Arbeit wurde nun untersucht, ob eine NAD(P)H – Oxidase in der Tat auch in humanen Endothelzellen vorhanden ist, ob sie im Gegensatz zur leukozytären Form konstitutiv aktiv ist, und welchen Beitrag sie zur basalen endothelialen O2 - - Bildung leistet. Weitere Untersuchungen in HUVEC sollten zeigen, ob und wie sich sowohl De – als auch Hyperpolarisation der Zellmembran auf die O2 - - Bildung auswirken, welches Enzym hierbei eine Rolle spielt und welche Signaltransduktionsmechanismen beteiligt sind. Zur O2 - - Messung an vaskulären Zellen war die Verwendung der Lucigenin – Chemilumineszenz – Methode etabliert, so daß auch hier anfänglich mit dieser Methode gearbeitet wurde. Da jedoch dann Befunde veröffentlicht wurden, die zeigten, daß Lucigenin in Enzymsyste-men, die sonst kein oder nur wenig O2 - produzieren, zu einer erheblichen O2 - - Bildung führte, mußte mit weiteren Methoden der O2 - - Messung überprüft werden, ob diese Nachteile auch unter unseren Versuchsbedingungen auftraten. Verwendet wurden hierzu die MCLA – verstärkte Chemilumineszenz, die NBT – und Cytochrom C – Methode. Mit diesen verschiedenen, voneinander unabhängigen Methoden zeigte sich, daß in Anwesenheit von NADH Lucigenin selbst zu einer wesentlich gesteigerten O2 - - Bildung in Lysaten von humanen Umbilikalvenenendothelzellen (HUVEC) führt. Daher wurde zur Untersuchung der endothelialen O2 - - Bildung in dieser Arbeit schließlich nur die Cytochrom C Methode verwendet. Zur Überprüfung der Auswirkungen der verwendeten Substanzen auf das Membranpotential wurde die Membranpotentialmeßmethode mittels dem Potential – sensitiven Fluoreszenzfarbstoff Bis - oxonol aufgebaut und verwendet. Intakte HUVEC zeigten eine basale O2 - - Produktion, die durch bekannte Inhibitoren der leukozytären NAD(P)H – Oxidase, mit unterschiedlichen Wirkmechanismen signifikant gehemmt wurde (Diphenyleniodonium ca. 48%, Phenylarsenoxid ca. 34% ). Ebenso resultierte die Inaktivierung des GTP - bindenden - Proteins rac mit Clostridium difficile Toxin B in einer signifikanten Reduktion der basalen endothelialen O2 - - Produktion um ca. 30%. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß nach Aufhebung der zellulären Integrität durch das Lysieren der HUVEC die Gabe von NADH eine um ca. 2.7 fach erhöhte O2 - - Produktion im Vergleich zu NADPH bewirkte. Mit Hilfe der Immunfluoreszenz bzw. rtPCR konnten außerdem zumindest ein Teil der leukozytären NAD(P)H – Oxidase Untereinheiten, p67phox und gp91phox auch in HUVEC nachgewiesen werden. Zur gezielten Depolarisation des Membranpotentials wurden ein Puffer mit erhöhter Kaliumkonzentration (90 mM), der nicht selektive Kalium – Kanal - Blocker Tetrabutylammonium Chlorid (1 mM) und das Kation – Ionophor Gramicidin (1 µM) verwendet. Die basale endotheliale O2 - - Produktion wurde durch diese Substanzen in ähnlichem Ausmaß (~ 60% ) signifikant gesteigert (n=23, p

5.1 Zielsetzung und Hintergrund Geringer sozialer Rückhalt, ein hohes Maß exprimierten Ärgers und zynischer Feindseligkeit sind mit gesteigerter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert. Der isolierte oder kombinierte Einfluss dieser Faktoren auf die Progression der menschlichen koronaren Atherosklerose ist nicht bekannt. Die vorliegende prospektive Studie untersuchte an Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHE) den Einfluss von sozialem Rückhalt, der Art der Ärgerexpression und zynischer Feindseligkeit auf die angiographisch fassbare Progression der koronaren Atherosklerose. 5.2 Methodik Von 223 Patienten mit einer zu Studienbeginn angiographisch dokumentierten KHE schlossen 162 Patienten die Studie nach zwei Jahren mit erneuter Koronarangiographie ab. Eine hinsichtlich aller Patientendaten verblindete Expertenkommission betrachtete die Angiographiefilme paarweise und beurteilte die Krankheitsprogression. Zu Studienbeginn erhielten alle Patienten drei Selbsteinschätzungsfragebögen zur Erfassung psychosozialer Variablen: Fragen zum emotionalen sozialen Rückhalt, das State Trait Anger Expression Inventory (STAXI) und den Cook-Medley Test. Weitere klinische Daten und Routinelaborparameter der Patienten wurden im Studienzeitraum dokumentiert. 5.3 Ergebnisse Für 150 Patienten lagen bei Studienabschluss komplette Fragebögen und angiographische Daten vor. In der bivariaten Analyse der psychosozialen Variablen zeigten nur die Patienten mit hohen STAXI anger out Werten oder geringem sozialen Rückhalt ein erhöhtes Progressionsrisiko. Die multivariate Analyse adjustierte für Störgrößen und etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren und untersuchte die Interaktion psychosozialer Variablen. Nur die Patienten mit der Kombination „starke Ärgerexpression (anger out)“ und „geringer sozialer Rückhalt“ zeigten ein stark erhöhtes Progressionsrisiko (Odds ratio = 30; 95% KI = 5,5-165,1; RR = 3,19). 5.4 Schlussfolgerung Patienten mit KHE, die geringen sozialen Rückhalt erfahren und starke Ärgerexpression aufweisen, haben ein mehrfach gesteigertes Risiko für die Krankheitsprogression, unabhängig von medikamentöser Therapie oder weiteren Standardrisikofaktoren der KHE.

Oxidiertes “Low density Lipoprotein“ (LDL) trägt durch Aktivierung von vaskulären End othelzellen und Thrombozyten zum Fortschreiten der Atherosklerose bei. Da die durch milde oxidiertes LDL (mox-LDL) aktivierten Signalwege in Endothelzellen und Thrombozyten bisher nur unzureichend charakterisiert waren, wurden sie in dieser Arbeit näher untersucht. Weiterhin wurde ausgehend von der Beobachtung, daß es bei milder Oxidation von LDL zur Bildung von Lysophosphatidsäure (LPA) kommt, und daß LPA die spezifische Thrombozyten- aktivierende Substanz im milde oxidierten LDL ist, in dieser Arbeit in in vitro Modellen untersucht, ob LPA und das strukturell und funktionell verwandte Lysophospholipid Sphingosin- 1-Phosphat (S1P) Signalwege regulieren, die zur pathologischen Aktivierung von Thrombozyten und Endothelzellen beitragen. Als Modellsysteme wurden unter anderem die endotheliale Permeabilität und der Plättchen-“shape change“ herangezogen. Es konnte gezeigt werden, daß milde oxidiertes LDL und LPA sowohl in Endothelzellen als auch in Thrombozyten - über Membran-gebundene LPA-Rezeptoren - die GTPase Rho und deren Effektor- Molekül Rho-Kinase aktivieren. Rho-Kinase hemmt die Myosin Leichtketten Phosphatase, wodurch es zum Anstieg der Myosin Leichtketten Phosphorylierung kommt. Myosin Leichtketten Phosphorylierung führt (i) zur Kontraktion von Endothelzellen, die wiederum einen Anstieg der endothelialen Permeabilität auslöst, und (ii) zur Formveränderung (shape change) von Thrombozyten, dem ersten Anzeichen der Plättchen-Aktivierung. Das Lysophospholipid S1P dagegen induziert in Endothelzellen sequentiell (1) Rho/Rho-Kinase abhängige Myosin Leichtketten Phosphatase-Inaktivierung, Myosin Leichtketten Phosphorylierung und Endothelzellkontraktion, (2) Rac abhängige Myosin Leichtketten Phosphatase-Aktivierung, Ausbildung von “membrane ruffles“ und Endothelzellausbreitung und (3) erneute Rho/Rho- Kinase abhängige Myosin Leichtketten Phosphatase-Inaktivierung und Endothelzellkontraktion. Das durch S1P regulierte Wechselspiel zwischen Rho- und Rac-Aktivität und die dadurch regulierten Sequenzen von Zellkontraktion und -ausbreitung sind wahrscheinlich für die Endothelzellmigration im Rahmen von Angiogenese und Wundreparatur von Bedeutung. Den Lysophospholipiden könnte also eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose und in der Regulation von Angiogenese und Wundreparatur zukommen. Die pharmakologische Hemmung des Rho/Rho-Kinase Signalweges könnte möglicherweise einen neuen Ansatzpunkt zur Behandlung der Atherosklerose darstellen.