Podcasts about pathophysiologisch

Gestationsdiabetes mellitus (GDM) ist eine erstmalig in der Schwangerschaft aufgetretene oder diagnostizierte Glukosetoleranzstörung, die 3-8% aller Schwangerschaften betrifft (Metzger et al. 1998). Pathophysiologisch besteht eine große Ähnlichkeit zwischen GDM und Diabetes mellitus Typ 2, die genauen Mechanismen sind aber noch nicht bekannt (Metzger et al. 2007). Die Diagnose eines GDM bringt für Mutter und Kind verschiedene akute und langfristige Komplikationen mit sich. Veränderungen in der Plazenta mit ihren wichtigen metabolischen, endokrinen und immunologischen Funktionen während der Schwangerschaft (Gätje et al. 2011; Gude et al. 2004), könnten dabei eine wichtige Rolle spielen. Ziel dieser Studie war es daher, Expressionsveränderungen verschiedener wichtiger Rezeptoren, darunter nicht-steroidale Kernrezeptoren, wie der Vitamin D-Rezeptor (VDR), Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ) sowie die Estrogen-Rezeptoren α und β (ERα und β)und Human leukocyte antigen-G (HLA-G), in der Plazenta bei GDM zu untersuchen, um dadurch die pathophysiologischen Vorgänge in der Plazenta bei GDM besser verstehen zu können. Für diese Studie wurden die Plazenten von 40 Patientinnen mit GDM und von 40 gesunden Frauen verwendet. Beide Gruppen enthielten jeweils 20 Plazenten von männlichen Feten und 20 von weiblichen. Zunächst wurde die Expression der einzelnen Rezeptoren mittels immunhistochemischen Färbungen untersucht. Signifikante Unterschiede in der Expression einzelner Rezeptoren wurden mit Hilfe weiterer Methoden, wie Doppelimmunfluoreszenz, qRT-PCR, Zellkultur oder rt-MSP bestätigt. In unserer Studie konnten wir zeigen, dass bei GDM eine gesteigerte Expression von VDR vorliegt. Im Gegensatz zum VDR fanden wir eine Inhibition der PPARγ-Expression bei GDM. Mit Hilfe unserer in vitro-Versuche konnten wir zusätzlich die konzentrationsabhängige Regulation der Expression von VDR und PPARγ durch ihre Liganden belegen. Bei GDM lag weiterhin eine erhöhte Expression von ERα vor. Zudem konnten wir zeigen, dass der ERα-Promotor in GDM-Plazenten demethyliert vorliegt. GDM positive Plazenten wiesen zudem eine verminderte Expression von ERβ und HLA-G auf. Abschließend konnten wir für den VDR und ERβ geschlechtsspezifische Unterschiede in der Kontrollgruppe identifizieren: Die Plazenten männlicher Feten exprimierten mehr VDR bzw. ERβ als die der weiblichen. Die besonders ausgeprägten Expressionsveränderungen im EVT an der maternalen-fetalen Grenzzone könnten dafür sprechen, dass diese Teil der Regulation der Immunantwort und der Insulinresistenz in GDM-Plazenten sind. Weiterhin scheinen die Expressionsveränderungen einiger Rezeptoren eine Folge der bei GDM veränderten Konzentrationen bzw. Zusammensetzung der Liganden zu sein. Unsere Studie liefert wichtige Vorkenntnisse, um mit Hilfe klinischer Studien die allgemeinen Empfehlungen zur Nahrungszusammensetzung und Supplementation in der Schwangerschaft zu klären.

Die Einnahme oraler Kontrazeptiva kann zu unerwünschten Pigmentveränderungen an der Haut, auch Melasma genannt, führen. Histologische Kennzeichen von Melasma sind eine epidermale Hyperpigmentierung, ein Anstieg melanogener Enzyme und ein Anstieg der Melanozytenzahl. Pathophysiologisch bedeutsam ist, dass Melanozyten sowohl Östrogen- als auch Progesteron-Rezeptoren besitzen. Für die Entstehung des Melasma durch Kontrazeptiva werden vor allem die erhöhten Östrogen-Spiegel im Serum der Patientinnen verantwortlich gemacht. Orale Kontrazeptiva enthalten in der Regel eine Kombination aus synthetischen Derivaten der natürlichen weiblichen Geschlechtshormone, nämlich aus einem Östrogen (Ethinylestradiol) und einem Gestagen (Progesteron bzw. synthetische Gestagene). Bei der retrospektiven Auswertung einer Zulassungsstudie eines oralen Kontrazeptivums mit den Inhaltsstoffen Ethinylestradiol und Chlormadinonacetat wurde die Beobachtung gemacht, dass unter Anwenderinnen des Studienpräparates die Prävalenz von Melasma deutlich geringer war als unter Einnahme anderer Kontrazeptiva vor Studienbeginn. Da sich die Kontrazeptiva untereinander nicht im Östrogen-, aber im Gestagen-Anteil unterscheiden, wurde vermutet, dass Chlormadinonacetat im Gegensatz zu anderen Gestagenen eine hemmende Wirkung auf die Östrogen-vermittelte Entstehung von Melasma haben könnte. Um diese Hypothese experimentell zu untermauern, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, wie sich humane Melanozyten in vitro unter Stimulation mit Östrogen und Gestagenen verhalten. Hierfür wurden primäre Melanozyten aus menschlichen Hautgeweben unterschiedlicher Spender isoliert und in Kultur gebracht. Die Melanozytenkulturen wurden unterschiedlichen Konzentrationen von Ethinylestradiol und Progesteron beziehungsweise Chlormadinonacetat ausgesetzt. Die Zellvitalität wurde mittels eines fluorimetrischen Assays ausgewertet und die Pigmentbildungsaktivität mit Hilfe eines 3H-Tyrosin-Assays bestimmt. Darüber hinaus wurden die Melanozyten in einigen Versuchsreihen zusätzlich mit ultraviolettem Licht aus dem UVA- und UVB-Bereich bestrahlt, da das Auftreten von Melasma vornehmlich in sonnenexponierten Hautarealen beobachtet wird. Es konnte gezeigt werden, dass Östrogen mit spenderabhängigen Unterschieden eine wachstumsstimulierende und eine pigmentbildungsfördernde Wirkung auf Melanozyten hatte. Sowohl Progesteron als auch Chlormadinonacetat hemmten die wachstumsstimulierenden Effekte von Östrogen, während sie keinen Einfluss auf die Pigmentbildungsaktivität hatten. Daraus ließ sich schlussfolgern, dass Chlormadinonacetat möglicherweise durch Hemmung der Proliferation den Melanozyten-aktivierenden Einflüssen von Östrogen entgegenwirkt, was in der Praxis mit einer geringeren Inzidenz von Kontrazeptiva-assoziierten Pigmentveränderungen einhergeht. Dies würde wiederum bedeuten, dass der Gestagen-Anteil in einem oralen Kontrazeptivum entscheidend ist für die Häufigkeit des Auftretens von Melasma.

Thu, 29 May 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8588/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8588/1/Kreutzer_Barbara.pdf Kreutzer, Barbara

Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist ein akutes, funktionelles Nierenversagen und stellt eine häufige und schwerwiegende Komplikation der Leberzirrhose dar. Die Diagnose wird dabei meist recht spät gestellt, wobei die Prognose sehr schlecht ist. Wünschenswert wäre es, das Risiko für die Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms möglichst früh einschätzen zu können. Pathophysiologisch wurde bei Patienten mit HRS eine ausgeprägte Vasokonstriktion im Bereich der Nierenrinde nachgewiesen. Wegen der erst im späten Stadium einsetzenden Veränderung der Retentionsparameter und der Kreatinin Clearance bei Patienten mit Leberzirrhose stellte sich die Frage nach nichtinvasiven Techniken, um den Grad der renalen Vaso- konstriktion zu bestimmen. Die dopplersonographische Bestimmung des Resistance Index (RI) an arteriellen Gefäßen ist die gängige Methode zur indirekten Bestimmung des Gefäßwiderstandes. Der RI wird nach folgender Formel berechnet: RI = (vmax Systole – v max Diastole) / v max Systole Der klinische Nutzen und Stellenwert der renalen RI Messung bei Patienten mit Leber- zirrhose wurde bisher nicht klar definiert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erhebung von renalen RI Werten sowie von Begleitparametern bei Patienten mit Leberzirrhose. Dabei stellte sich die Frage, ob der renale RI Wert mit dem Schweregrad der Leberzirrhose korreliert und wie sich die RI Werte in Abhängigkeit zur Nierenfunktion verhalten. Als Nebenzielkriterien galten die Evaluierung von renalen RI Normwerten bei Patienten ohne Leber- und Nierenerkrankungen, die Prüfung auf Altersabhängigkeit und geschlechtsspezifische Unterschiede sowie der Vergleich der definierten Messstellen. Darüber hinaus wurde der renale RI bei Patienten mit einer Fettleber im Vergleich zur Kontrollgruppe gemessen. Die ermittelten Werte dienen weiterführend als Ausgangsbasis einer als Verlaufs- beobachtungsstudie angelegten Untersuchung. Von Januar bis Oktober 2003 wurden 224 Patienten untersucht. 159 Patienten wurden in die prospektiv-kontrollierte Studie eingeschlossen und in vier Gruppen eingeteilt: Gruppe 1: 21 Patienten mit Leberzirrhose und Aszites Gruppe 2: 25 Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites Gruppe 3: 35 Patienten mit einer Fettleber Gruppe 4: 78 Patienten mit unauffälligem Leber- und Nierenbefund (Kontrollgruppe). Klinische und laborchemische Parameter sowie die sonographische Untersuchung des Abdomens dienten der Diagnosesicherung und der Einteilung des Schweregrades der Leberzirrhose. Vervollständigt wurde die bildgebende Diagnostik durch Befunde aus der Ösophagogastroduodenoskopie sowie aus radiologischen Zusatzuntersuchungen wie CT oder MRT. In Einzelfällen wurde die Leberzirrhose durch eine Leberbiopsie histologisch gesichert. Der RI wurde bei allen Patienten an der rechten und linken Niere jeweils an zentralen (Arteriae segmentales bzw. Aa. interlobares) und peripheren (Arteriae arcuatae bzw. Aa. interlobulares) Nierengefäßen bestimmt. Die statistische Analyse der Messergebnisse erfolgte mittels H Test nach Kruskal und Wallis. Der Einfluss des Alters auf den RI Wert wurde mittels Varianz- und Regressionsanalyse statistisch erfasst. Innerhalb der jeweiligen Gruppen waren die RI Werte von rechter zu linker Niere sowie von zentralem zu peripherem Messort vergleichbar. Tendenziell ließen sich geringgradig niedrigere renale RI Werte bei peripherer gegenüber zentraler Messung feststellen. Geschlechtsspezifische Unterschiede waren erwartungsgemäß nicht nach- zuweisen. Im Vergleich zur Literatur konnte an einem relativ großen Patientenkollektiv der Kontrollgruppe eine Altersabhängigkeit des renalen RI bestätigt werden. Erwachsene mit unauffälligem Leber- und Nierenbefund zeigten eine positive Korrelation des renalen RI mit dem Alter. Mittels Regressionsanalyse konnten Richtwerte für verschiedene Altersgruppen des Kontrollkollektivs evaluiert werden. Der Vergleich der renalen RI Werte zwischen den Patienten mit einer Fettleber (Gruppe 3) und der Kontrollgruppe ergab keinen signifikanten Unterschied. Das Ergebnis ist schlüssig, da mit einer Vasokonstriktion der Nierengefäße bei Patienten mit einer Fettleber nicht zu rechnen war. Im Gegensatz dazu ließen sich bei den Patienten mit Leberzirrhose aus Gruppe 1 sowie Gruppe 2 an allen vier renalen Messorten (rechts zentral, rechts peripher, links zentral und links peripher) signifikant höhere RI Werte im Vergleich zu den Patienten der Kontrollgruppe (jeweils p < 0,01) feststellen. Darüber hinaus lagen die renalen RI Werte der Patienten mit Leberzirrhose und Aszites im Vergleich zu den Patienten mit Leberzirrhose ohne Aszites (Gruppe 1 vs. Gruppe 2) signifikant höher (p < 0,01). Bei diesen Berechnungen wurde das Patientenalter als Kovariate eingerechnet, um den Einfluss des Alters auf den renalen RI Wert zu egalisieren. Unter den 46 Patienten mit Leberzirrhose befanden sich 6 Patienten, die unter Beachtung der Ein- und Ausschlusskriterien mit erhöhten Serumkreatininwerten in die Auswertung aufgenommen wurden. Patienten mit HRS befanden sich nicht darunter. Patienten mit Leberzirrhose und erhöhtem Serumkreatinin wiesen höhere renale RI- Werte gegenüber Patienten mit Leberzirrhose und normalem Serumkreatinin auf. An drei Messstellen waren die Unterschiede signifikant, an einer Messstelle lag der p Wert am Rande der Signifikanz. Die Begründung für diese Ergebnisschwankung liegt vermutlich in der niedrigen Anzahl von Patienten mit Leberzirrhose und erhöhtem Serumkreatinin. Unter den Leberzirrhosepatienten mit normalem Serumkreatinin zeigten sowohl diejenigen mit Aszites als auch ohne Aszites im Mittel signifikant höhere RI Werte als die Kontrollgruppe. Unter den Patienten mit Leberzirrhose und normalem Serum- kreatinin zeigten 48 % renale RI Werte > 0,70. In der Literatur wird häufig ein RI > 0,70 mit einem erhöhten Risiko für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein HRS in Verbindung gebracht, Verlaufsuntersuchungen mit erneuter RI Messung fehlen jedoch bisher. Möglicherweise stellt die renale RI Messung einen sensibleren Parameter für eine beginnende Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit fortgeschrittener Leber- zirrhose dar. Um diese Frage zu klären und zu prüfen, welche Relevanz die renale RI- Messung bei der Früherkennung von Risikopatienten für ein HRS aufweist, ist eine Beobachtung der Patienten mit Leberzirrhose im Langzeitverlauf notwendig. Die in der vorliegenden Arbeit erzielten Ergebnisse dienen einer bereits begonnenen Verlaufsstudie als Ausgangsbasis. Nach mindestens 12 monatiger Nachbeobachtungs- zeit werden bei den Patienten mit Leberzirrhose erneute RI Messungen und weitere Verlaufsuntersuchungen durchgeführt. Patienten mit Leberzirrhose und erhöhten renalen RI Werten bei normalem Serumkreatinin sind dabei von besonderem Interesse.

Pathophysiologisch ist die Herzinsuffizienz definiert als Unfähigkeit des Herzens, Blut und somit Sauerstoff in einem Maße, das den Bedürfnissen gerecht wird, zu den Organen zu transportieren (WHO 1995)23. Die in fortgeschrittenen Stadium an einer Herzinsuffizienz Erkrankten haben eine schlechte Prognose. Anders als bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz kann die Infusion von Prostaglandin I2 Analoga bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz des Schweregrades NYHA III – IV die Hämodynamik und das Überleben dieser Patienten verbessern7. Als dafür verantwortlicher Wirkmechanismus wurden bisher ausschliesslich die vasodilatierenden Eigenschaften von Prostanoiden vermutet. Zwar konnte eine positiv inotrope Wirkung von Prostaglandin I2 bereits vor mehreren Jahren erstmals in vitro gezeigt werden4,25,71,88, stichhaltige in vivo Studien hierzu fehlten allerdings bislang. Das Ziel unserer Studie war es aber, die Wirkung der Prostaglandin I2 auf die Myokardkontraktilität in vivo nachzuweisen. Da eine kontraktilitätssteigernde Wirkung im Herzen meist über einen cAMP Anstieg ausgelöst wird101, sollte mit vorliegender Forschungsarbeit die Wirkung der Prostaglandin I2 Analoga sowohl auf myokardiales cAMP als auch die linksventrikuläre Kontraktilität untersucht werden.