Podcasts about ionenkanal

In dieser 3. Podcast-Folge zum Thema Schlaf spricht Prof. Dr. med. Harald Schmidt über Schlafmittel. Da das Thema doch recht umfangreich ist geht es heute um die chemischen Substanzen und das große Problem von 2 Millionen Schlafmittelabhängigen in Deutschland In einer weiteren Folge um die Pflanzlichen. Der neueste Stand der Medizin, Evidenz-basiert und direkt umsetzbare praktische Impulse warten auf Sie. //   Vorbemerkungen //  Wann? //  Ich sag’s gleich, wie auch schon in der letzten Folge zur Schlafhygiene, ich bin kein Freund von Schlafmitteln. Ausnahmen sind zwei nachvollziehbare Gründe: Jetlag ein emotional stark bewegendes/belastenden Erlebnis. //   Wann nicht //  Schlaftabletten zu verwenden, um z.B. trotz der Nervosität vor einer Prüfung schlafen zu können, ist hingegen keine gute Idee. Fast alle Schlafmittel können bis in den Tag hineinwirken und die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit stark einschränken. //   Abhängigkeit //  Schlafmittel sind in aller Regel nicht für die Selbstbehandlung geeignet. Das gilt vor allem für verschreibungspflichtige Schlafmittel wie Benzodiazepine, die schnell eine Abhängigkeit verursachen können. Sie können dann nicht mehr ohne Schlafmittel schlafen. Die Schlafmittel-Abhängigkeit wird zur Ursache Ihrer Schlafstörung oder Sie haben nun zwei Schlafstörungen. Aber auch nicht verschreibungspflichtige, aber apothekenpflichtige chemische sowie pflanzliche Schlafmittel können zumindest psychisch abhängig machen. Etwa die Hälfte der Benutzer von Schlafmitteln entwickelt nach Angaben der Deutschen Hauptstelle für Suchtgefahren eine Schlafmittel-Abhängigkeit. Das sind allein in Deutschland 400.000 Schlafmittel-Süchtige jedes Jahr. Insgesamt gelten etwa 2 Millionen Menschen als abhängig von Schlafmitteln. Etwa die Hälfte dieser Menschen konsumiert die häufig verschriebenen Benzodiazepine. Als besonders anfällig für Medikamentensucht und Schlafmittelmissbrauch gelten Frauen. Zahlreiche Studien legen nahe, dass Schlafmittel die Lebenserwartung deutlich verkürzen können. //   Nur kurzfristig! //  Schlafmittel sind nicht für den langfristigen Einsatz gedacht. Ohne ärztliche Weisung sollten Sie Schlafmittel nie länger als eine Woche anwenden. Sollte Ihr Arzt immer wieder ohne Nachfragen Schlafmittel-Rezepte ohne besondere Diagnose ausstellen, wenden Sie sich am besten an einen anderen Arzt, um ihre Schlafstörungen besser zu behandeln und wenden Sie die Tipps meiner vorherigen Podcast-Folge “Endlich besser schlafen” an. //   Das ideale Schlafmittel... //  … gibt es nicht. Es müsste einen Schlaf bewirken, der sich vom natürlichen Schlaf in nichts unterscheidet. Alle heute verwendeten Mittel verändern jedoch die Schlafstadien und die messbaren Hirnströme. GABAA //  Die meisten Schlafmittel wirken über einen Ionenkanal der durch den Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure reguliert wird. γ-Aminobuttersäure = GABA und hiervon der Typ A also GABAA. Schlafmittel binden entweder an GABA Bindungsstelle oder an eine eigene. Dadurch kommt es zum Einstrom negativer Cl Ionen. Da Nervenzellen durch den Einstrom positiver Ionen aktiviert werden, hemmt dies also die Nervenzellen. GABAA. Ist dabei der wichtigste hemmende Rezeptor im zentralen Nervensystem. Dadurch wird zwar Schlaf induziert, aber auf Kosten des erholsamen REM- und Tiefschlafs. Nach Absetzen vieler Schlafmittel gibt es zunächst einen überschießenden REM-Schlaf während sich der Tiefschlaf nur langsam erholt. Übrigens, auch Alkohol bindet an diesen GABAA-Rezeptor wodurch sich dessen sedierende Wirkung erklärt; aber ich erwähnte unter Schlafstörungen dass Alkohol ein denkbar ungeeigneter Schlafförderer ist, da dessen Metabolite während der Nacht den Schlaf stören und Durchschlafen verhindern. //   Verschreibungspflichtige chemische Arzneimittel: //   Barbiturate  //  Nicht mehr als Schlafmittel,...

Ein bislang nur wenig verstandenes chemo¬sensorisches Zellsystem stellen Spermien dar, die im weib¬lichen Genital¬trakt komplexe Gemische ganz verschiedener Liganden wahr-nehmen müssen, um ihre für eine erfolgreiche Befruchtung essentiellen Aufgaben erfüllen zu können. Dazu gehören u. a. ein sekundärer Reifungsprozess (Kapazitierung), die Weg¬findung zur Eizelle im Eileiter und die Akrosom¬reaktion zur enzymatischen Auflösung der Glyko¬protein¬matrix (Zona pellucida) der Oocyte. Die Sensor¬moleküle auf der Oberfläche des Spermiums, die eine Erkennung bestehender Konzentrations-gradienten von Amino¬säuren, Kohlen¬hydraten, Hormonen, von verschiedensten Ionen und Protonen im luminalen Milieu des weiblichen Genital¬trakts sowie der Kohlenhydrat-reichen Zona pellucida ermöglichen, sind jedoch trotz ihrer Bedeutung für eine erfolgreiche Fertilisation weitgehend unbekannt. Geschmacks¬rezeptoren repräsentieren spezialisierte Erkennungs¬moleküle, die in Sinnes-zellen der Zunge die präzise Detektion eines breiten Spektrums chemisch sehr diverser Geschmacks¬stoffe ermöglichen, welche auffällige Ähnlichkeiten mit den potentiellen Liganden in der wässrigen Umgebung von Spermien im weiblichen Genital¬trakt aufweisen. Interessanterweise werden diese Rezeptorproteine aber nicht nur in Geschmacks¬sinneszellen, sondern auch in chemosensorischen Zellen einer Vielzahl extra-oraler Gewebe exprimiert. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb mit Hilfe biochemischer, molekular- und zell-biologischer Techniken sowie mit reproduktions¬biologischen Methoden und unter Verwendung Geschmacks¬rezeptor-defizienter Mäuse der Frage nachgegangen, ob Rezeptor¬moleküle des Geschmacks¬systems als Kandidaten für chemische Sensor-moleküle von Spermien in Betracht kommen. Dabei wurde ein Detektions¬molekül für saure Geschmacksstoffe, der PKD2L1, immun-cyto¬chemisch im Hoden der Maus und in reifen murinen Spermien nach¬gewiesen. Funktionell könnte dieser im Flagellum von Spermien exprimierte Ionenkanal an der Registrierung der verschiedenen Protonen¬konzentrationen im Milieu des weib¬lichen Genital¬trakts beteiligt sein. Weiterhin konnte eine Expression von gustatorischen GPCRs der Tas1r-Familie (süß/umami) und Tas2r-Familie (bitter), in männ¬lichen Reproduktions¬organen und in reifen Spermien gezeigt werden. Zudem wurden Hinweise auf die Expression der gustatorischen G Protein α Untereinheit Gustducin, die in Geschmacks¬sinnes¬zellen an der Signal¬transduktion dieser beiden Rezeptor¬familien beteiligt ist, im männlichen Reproduktions¬system erbracht. Im Einzelnen konnten mit der RT-PCR-Technik Transkripte von 28 der insgesamt 35 Mitglieder der großen Familie der murinen Bitter¬rezeptoren (Tas2rs) aus Hoden-gewebe amplifiziert werden. Die Bedeutung der Expression von Bitter¬rezeptoren für die Reproduktion wurde exemplarisch anhand einer Gen-defizienten Maus für den Tas2r131 unter¬sucht. Bei dieser Knockin-Maus¬linie war die kodierende Rezeptor¬sequenz durch eine GFP-Expressions¬kassette ersetzt worden, so dass das Maus¬modell gleich-zeitig auch eine Bestätigung der Expression des Tas2r131 in späten Keim¬zell¬stadien der Spermato¬genese ermöglichte. Bei der Fertilitätsanalyse Tas2r131-defizienter Tiere waren unter Labor-Zucht¬bedingungen keine Veränderungen in der Anzahl der Nach¬kommen pro Wurf oder der Zeitspanne zwischen den Würfen feststellbar. Allerdings wiesen Tas2r131-defiziente Männ¬chen signifikant mehr epididymale Spermien auf als Wildtyp-Tiere. Darüber hinaus war bei Verpaarungs¬studien mit hetero¬zygoten Männchen eine Genotyp-Verschiebung zugunsten des Tas2r131 [-] Allels zu registrieren. Dieser Phänotyp könnte darauf hindeuten, dass der Tas2r131 eine funktionelle Rolle bei Tas2r-abhängigen Auswahlprozessen verschiedener Spermien¬populationen spielt, bei denen sich z. B. durch eine Regulation der Apoptose im Verlauf der Keimzell¬bildung (Spermatogenese) oder auch durch eine Beeinflussung z. B. der Weg¬findung im weiblichen Genitaltrakt ein Selektions¬vorteil für Tas2r131-defiziente Spermien ergeben könnte. Aus der Familie der Tas1-Rezeptoren, deren drei Mitglieder als Heterodimere für die Erkennung von süßen Stimuli und dem Geschmack von Mononatrium¬glutamat („umami“) verant¬wort¬lich sind, konnten in RT-PCR-Experimenten die beiden Unter-einheiten des Umami-Rezeptors, der Tas1r1 und Tas1r3, aus Hodengewebe der Maus amplifiziert werden. Mit Hilfe Subtyp- und Spezies-spezifischer Antikörper konnte gezeigt werden, dass beide Rezeptor¬proteine im Akrosom und in distinkten Abschnitten des Flagellums von murinen und humanen Spermien exprimiert werden. Die funktionelle Rolle des Umami-Rezeptors wurde mit Hilfe einer Tas1r1-defizienten mCherry Reportermauslinie unter¬sucht, die unter optimalen Zuchtbedingungen ebenfalls keine Fertilitäts¬einschränkungen erkennen ließ. Im Hoden dieser Tas1r1-defizienten Tiere waren jedoch morpho¬logische Veränderungen des Keim¬epithels und eine signifikant erhöhte Apoptose¬rate zu registrieren, die allerdings keine verminderte Anzahl reifer Spermien oder Störungen der Morphologie oder Motilität dieser Zellen zur Folge hatte. Stimulierungsexperimente mit isolierter Zona pellucida, dem physiologischen Auslöser der Akrosomreaktion, haben zudem gezeigt, dass keine Ein¬schränkungen bei Spermien Tas1r1-defizienter Tiere fest¬zustellen waren. Allerdings wiesen Tas1r1-defiziente Spermien eine signifikant höhere Rate an spontaner Akrosom¬reaktion auf, die in unkapazitierten Zellen mit signifikant erhöhten basalen Konzentrationen der second messenger cAMP und Ca2+ einherging. Durch eine Reduzierung der intra¬zellulären Konzentrationen dieser Botenstoffe, die elementare Aufgaben des Spermiums im Verlauf des sequentiellen Prozesses der Fertilisation regulieren, könnten Tas1-Rezeptoren somit durch eine basale Rezeptor-aktivität oder durch eine Liganden-induzierte Rezeptor¬stimulation sicherstellen, dass Spermien im weiblichen Genitaltrakt in einem Ruhezustand erhalten werden, bevor sie in Kontakt mit der Eizelle kommen können. Insgesamt kann dieser Nachweis einer funktionellen Expression von Geschmacks-rezeptoren in Spermien zu einem besseren Verständnis der Regulations¬mechanismen zentraler Spermien¬funktionen beitragen und langfristig möglicherweise auch repro-duktions¬medizinische Perspektiven zur gezielten positiven bzw. negativen Manipulation von Spermien und damit zur Behandlung männlicher Infertilität bzw. zur Entwicklung nicht-hormoneller Verhütungsmittel für den Mann eröffnen.

Der 5-HT3-Rezeptor gewinnt zunehmend pharmakologische Bedeutung, z.B. hinsichtlich der Wirkmechanismen von Antidepressiva. Diese wirken u.a. als 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder hemmen die präsynaptische Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus werden 5-HT3-Antagonisten in der Therapie des Zytostatika-induzierten Erbrechens eingesetzt. 5-HT3-Rezeptoren haben auch eine Bedeutung im Schmerzgeschehen. Die Beurteilung der Interaktion eines Pharmakons mit einem Rezeptor-gekoppelten Ionenkanal erfordert die Kenntnis über die Rezeptorkinetik. Deshalb untersuchten wir die Aktivierung- und Deaktivierungskinetik des heteromeren 5-HT3-Rezeptors. Der in HEK 293-Zellen exprimierte 5-HT3AB-Rezeptor diente als Modell für den nativen Rezeptor. Anhand der Rezeptor-vermittelten Antworten ermittelten wir die Aktivierungs- und Deaktivierungskinetik des 5-HT3AB-Rezeptors. Zu deren Beschreibung erstellten wir ein Reaktionsschema. Dieses verdeutlicht insbesondere die Unterschiede zwischen dem homomeren 5-HT3A-Rezeptor und dem heteromeren 5-HT3AB-Rezeptor. Beim 5-HT3AB-Rezeptor erfolgt die Desensitisierung als „klassische“ Desensitisierung, beim homomeren 5-HT3A-Rezeptor durch einen Offen-Kanal-Block. Darüber hinaus sind 5-HT3A-Rezeptoren und 5-HT3AB-Rezeptoren unterschiedlich sensitiv für den Agonisten 5-HT und zeigen eine unterschiedliche Resensitisierungszeit. Der 5-HT3-Rezeptor-spezifische Agonist mCPBG bewirkt hingegen bei 5-HT3A- und 5-HT3AB-Rezeptoren einen Offen-Kanal-Block. Dies bedeutet, dass der Desensitisierungs-Mechanismus nicht nur von der Quartärstruktur des Rezeptors, sondern auch vom Agonisten bestimmt wird. Funktionelle Unterschiede zwischen heterolog exprimierten und nativen 5-HT3-Rezeptoren konnten lange nicht erklärt werden und man machte unbekannte zelluläre Faktoren dafür verantwortlich (van Hooft et al., 1997). Erst die Entdeckung der 5-HT3B-Rezeptoruntereinheit (Davies et al., 1999) legte nahe, dass der native 5-HT3-Rezeptor ein Heteromer aus 5-HT3A- und 5-HT3B-Untereinheiten ist. Man nimmt auch an, dass sowohl homomere als auch heteromere 5-HT3-Rezeptoren in sensorischen Neuronen exprimiert werden (Morales et al., 2001). Dadurch gewinnen die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen unterschiedlichen Eigenschaften homomerer und heteromerer Rezeptoren zusätzlich an Bedeutung. Zudem könnten unsere Ergebnisse dazu beitragen, Interaktionen zwischen Pharmaka und dem 5-HT3-Rezeptor besser zu verstehen.