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Das Schädel-Hirntrauma (SHT) ist bei Kindern und jungen Erwachsen bis zum 45. Lebensjahr mit einer Inzidenz von 332 Verletzten pro 100.000 Einwohner in Deutschland die häufigste Krankheits- und Todesursache. Neben dem persönlichen Leiden und der hohen Rate an posttraumatischer Pflegebedürftigkeit, sollte auch die sozioökonomische Tragweite mit, allein in Deutschland, gesamtgesellschaftlichen Kosten von 2,8 Milliarden Euro pro Jahr berücksichtigt werden. Zwei wesentliche Verletzungsmuster des SHT werden unterschieden: die fokale Kontusion sowie der diffuse Axonschaden. Beide Mechanismen führen zum posttraumatischen Hirnödem und intrakraniellem Druckanstieg, Hauptprädiktoren für ein schlechtes Ergebnis der Patienten. Die daraus resultierende zerebrale Minderperfusion und Hirnischämie münden in einen Circulus vitiosus mit Progredienz des Hirnödems. Ca. 50% des Hirnödems entsteht sekundär und wäre daher einer Behandlung prinzipiell zugänglich. Trotz intensiver Forschung fehlt weiterhin eine kausale und anti-ödematöse Therapie. Vasopressin und V1a-Rezeptoren scheinen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie von Hirnschädigungen zu spielen, da einerseits die Höhe des Vasopressin-Serumspiegels positiv mit der Schwere von verschiedenen Hirnläsionen korreliert und andererseits eine pharmakologische Hemmung des V1a-Rezeptors das Hirnödem und den sekundären Hirnschaden nach experimentellem Schädel-Hirntrauma mindert. Während die systemische Regulation der Wasserhomöostase in der Niere über den antidiuretischen Effekt von Vasopressin sehr gut bekannt ist, vermittelt über V2-Rezeptoren und Aquaporin 2 (AQP2), ist sowohl die zentrale Funktion von Vasopressin als auch die Regulation zerebraler AQP noch unzureichend verstanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher 1. den Einfluss von Vasopressin V1a-Rezeptoren auf den sekundären Hirnschaden nach experimentellem SHT an einem hochspezifischen V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell zu untersuchen, 2. die Bedeutung der zerebralen AQP 1, 4 & 9 für den Hirnwassertransport und die post-traumatische Hirnödem Entstehung zu erforschen sowie 3. die Frage zu klären, ob die gezeigten anti-ödematösen Effekte des V1a-Rezeptors über zerebrale AQP nach Controlled Cortical Impact (CCI) im Mausmodell vermittelt werden. An tief anästhesierten Wildtyp und V1a-Rezeptor knock-out Mäusen wurde nach mikrochirurgischer Präparation ein standardisiertes und mittelschweres CCI ausgelöst. Die Hirnentnahme erfolgte je nach Zielparameter jeweils von unbehandelten Mäusen sowie 15 Minuten, 1, 3, 6, 12, 24 h oder 7 Tage nach Trauma. Für die Validierung des knock-out Modells wurden die physiologischen Parameter intrakranieller Druck, mittlerer arterieller Druck und die zerebrale Durchblutung vor und über 30 Minuten nach CCI bestimmt. Für die Untersuchung der neuroprotektiven Effekte des V1a Rezeptors waren die Zielparameter: Hirnwassergehalt, sekundäres Nekrosevolumen, die neurologische Funktion, Gewichtsänderung sowie die Mortalität. Die Entwicklung von maushirnspezifischen Primern war wesentliche Voraussetzung für die Quantifizierung von AQP1, 4 & 9 mRNA durch quantitative Real-Time PCR. Immunhistochemisch wurden mit der Fluorchrom-Methode und dem Infrarot Scan AQP1 & 4 lokalisiert und quantifiziert. Wesentliche Ergebnisse waren der Nachweis der neuroprotektiven Effekte durch die Deletion des V1a-Rezeptors, wodurch das posttraumatische Hirnödem und der sekundäre Hirnschaden 24 h nach Trauma um knapp 30% reduziert wurde, der posttraumatische Gewichtsverlust über 7 Tage verringert sowie die neurologische Funktion über 7 Tage nach experimentellem SHT signifikant verbessert war. Die murinen AQP1, 4 & 9 Primer waren spezifisch und für die quantitative RT-PCR geeignet. Auf Transkriptionsebene wurde AQP1 V1a-Rezeptor-abhängig 24 h nach CCI hochreguliert. AQP4 mRNA wurde konstitutiv exprimiert. AQP9 unterlag auf Transkriptionsebene keiner posttraumatischen Regulation. Auf Proteinebene wurde AQP1 nicht nur auf dem Ependym des Plexus choroideus, sondern erstmals auf kortikalen Neuronen im Maushirn detektiert. AQP4 war ubiquitär auf kortikalen und subkortikalen Astrozyten lokalisiert. Posttraumatisch wurde AQP1 kontralateral und AQP4 periläsional V1a-Rezeptor-abhängig sowohl kurz- als auch langfristig reguliert. Zusammenfassend ist zu sagen, dass Vasopressin an der Entstehung des sekundären Hirnschadens über V1a Rezeptoren nach experimentellem SHT im Mausmodell beteiligt ist. Die gezeigten anti-ödematösen Effekte werden im V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell über Aquaporine vermittelt. Die kurz- und langfristige V1a-Rezeptor-abhängige AQP1 & 4 Regulation im Hirnparenchym korreliert dabei mit der Bildung des posttraumatischen Hirnödems. Somit sind der V1a-Rezeptor sowie AQP1 & 4 ein möglicher pharmakologischer Angriffspunkt für die Prävention und Reduktion des posttraumatischen, sekundären Hirnödems.

Der Turm von Hanoi (TvH) und der Turm von London (TvL) sind Transformationsaufgaben zur Untersuchung des Problemlöse- und Planungsverhaltens, die in der neuropsychologischen Diagnostik und in den Neurowissenschaften eingesetzt werden. Die Durchsicht der Literatur zeigt allerdings, dass es bis jetzt für beide Turmaufgaben weder eine einheitliche Struktur, noch ein standardisiertes Auswertungssystem in Klinik und Forschung gibt. Daher existiert eine große Bandbreite bezüglich Aufgabenauswahl, unterschiedlichen Variablen und Testdurchführung (Instruktion, Holz- oder Computerversion). Dies könnte an der fehlenden Information über die Strukturen des TvL und TvH und an den zu messenden kognitiven Funktionen liegen. Diese Uneinheitlichkeit macht es schwer bis unmöglich, einzelne Studien und Ergebnisse miteinander zu vergleichen und Schlussfolgerungen zu ziehen. In dieser Arbeit sollen die kognitiven Anforderungen an den TvL und den TvH untersucht werden. Wir haben in der Arbeitsgruppe Kognitive Neurologie der Neurologischen Universitätsklinik München zusammen mit dem Mathematischen Institut der LMU München eine Computerversion beider Aufgaben auf dem Tablet-PC entwickelt, mit denen es möglich ist, jeden einzelnen Schritt mit dem „Hanoi“-Graphen und dem „London“-Graphen zu dokumentieren. Zusätzlich werden die benötigte Zeit, die gemachten Züge, die Anzahl der Fehler, die genauen Positionen der Fehler und die gegangenen Pfade aufgezeichnet. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Alterseffekte in Bezug auf das Problemlöseverhalten sowie Parameter zu bestimmen, die die Aufgabenschwierigkeit ausmachen. Mit Hilfe der Graphen wurde der Einsatz von Strategien untersucht. Ferner sollten Zusammenhänge mit anderen Tests zur Untersuchung der Exekutivfunktionen sowie zwischen dem TvH und dem TvL untersucht werden. Zur genaueren Bestimmung beteiligter neuroanatomischer Strukturen wurde das Problemlöseverhalten von Patienten mit umschriebenen Hirnläsionen analysiert. Dazu wurden 70 gesunde Probanden im Alter von 20-70 Jahren und 22 Patienten mit umschriebenen Hirnläsionen untersucht. Die Probanden und Patienten führten jeweils 20 TvH- und TvL-Aufgaben durch. Die ersten 12 TvL-Aufgaben waren die Originalaufgaben aus der Studie von Shallice (1982) mit 2 bis 5 Zügen und wurden um je 4 Aufgaben mit 6 und 7 Zügen erweitert. Die TvH-Aufgaben waren in den Start- und Zielpositionen sowie in der Anzahl der Züge ähnlich. Als Kontrollvariablen wurden das verbale und visuelle Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis (Zahlen- und Blockspannen), die Wort- und Zeichenflüssigkeit, die kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit und Flexibilität (Trail Making Test A und B) sowie das Intelligenzniveau (MWT-B, Matrizentest aus dem WIE) untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass es Alterseffekte in Bezug auf das Problemlöseverhalten gibt. Ältere gesunde Probanden waren insgesamt langsamer und hatten weniger optimal gelöste Aufgaben. Die Analyse der Graphen ergab, dass die meisten Probanden beim Lösen von TvH- und TvL-Aufgaben bestimmte Strategien einsetzen. Beim TvH wurde die verfeinerte perzeptuelle Strategie (VPS) und beim TvL vermutlich die „obstacle-removal subgoal“ Strategie eingesetzt. Parameter, die die Aufgabenschwierigkeit ausmachen, sind neben der Zugzahl hauptsächlich die Anfangs- und Endkonfigurationen sowie die Anzahl der kürzesten Lösungswege. Dabei sind Aufgaben mit einer flachen Zielkonfiguration schwieriger zu lösen als Aufgaben mit einer partiellen Turm-Zielkonfiguration sowie Turm-Zielkonfiguration. Letztere erscheinen am leichtesten. Der Vergleich des TvH mit dem TvL ergab, dass gesunde Probanden zur Lösung des TvL zwar mehr Zeit benötigten, aber der Unterschied zwischen jüngeren und älteren gesunden Probanden sowie zwischen Gesunden und Patienten beim TvH größer war als beim TvL. Ältere und Patienten brauchten für den TvH mehr Zeit und Züge. Korrelationsanalysen ergaben, dass beim Lösen des TvH und TvL abstraktes Denkvermögen (Matrizentest) sowie kognitive Flexibilität (Zeichenflüssigkeit, TMT B) beteiligt sind. Die Läsionsanalysen weisen darauf hin, dass linkshemisphärische Läsionen zur Verlangsamung und rechtshemisphärische eher zu Schwierigkeiten beim Einhalten von Regeln führen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Turm von Hanoi und London auf dem Tablet PC eine bessere Alternative zu bisherigen Versionen ist sowie eine gezieltere Auswahl der Aufgaben, aber auch eine differenziertere Analyse des Problemlöseverhaltens von gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit umschriebenen Läsionen ermöglicht.

Spiegelbildliche Mitbewegungen bei Kindern und Jugendlichen mit infantiler Zerebralparese Spiegelbildliche Mitbewegungen sind Mitbewegungen homologer Muskelgruppen der Gegenseite bei einseitigen Willkürbewegungen, die sowohl bei gesunden Individuen, als auch bei Patienten mit zerebralen Läsionen beobachtet werden. Spiegelbewegungen gel-ten als Ausdruck von Reorganisationsprozessen im Zentralnervensystem; über ihre Häufigkeit, Phänomenologie und ihre Grundlagen ist aber immer noch wenig bekannt. Bei Patienten mit infantiler Zerebralparese wurden spiegelbildliche Mitbewegungen mehrfach berichtet. Zur Erklärung werden unter anderem eine durch die Hirnläsion be-dingte Disinhibition vorbestehender ipsilateral deszendierender Anteile der motorischen Bahnen diskutiert, ferner das Aussprossen neuer Bahnen. In der vorliegenden Arbeit wurden 52 Patienten mit infantiler Zerebralparese (weiblich: 13; männlich: 39) im Alter von 6 bis 41 Jahren (davon 11 Patienten mit Hemiparese, 37 Patienten mit bilateraler, seitenbetonter Schädigung und 4 Patienten mit Zerebralparese ohne feinmotorisches Defizit) sowohl klinisch als auch apparativ auf das Vorkommen und die Phänomenologie von Spiegelbewegungen bei infantiler Zerebralparese untersucht und mit den Befunden einer Kontrollgruppe verglichen. Die klinische Prüfung bestand aus vier Aufgaben (sequenzielle Fingeropposition, Finger schnipsen, Faust öffnen, Finger spreizen gegen Widerstand); danach wurde apparativ, computergestützt die maximale Frequenz der Kraftwechsel im Präzisionsgriff zwischen Daumen und Zeigefinger simultan in beiden Händen aufgezeichnet, wobei eine Hand willkürliche Kraftwechsel mit höchstmöglicher Frequenz ausführen sollte, während die andere ruhig gehalten werden sollte. In der klinischen Untersuchung variierte der Ausprägungsgrad von Spiegelbewegungen zwischen vollständigem Fehlen bis hin zur maximal möglichen Ausprägung. Die Spiegel-bewegungen waren bei 40% der Patienten pathologisch, d.h. stärker ausgeprägt als das von den altersentsprechenden gesunden Kontrollpersonen erreichte Maximum. In der apparativen Untersuchung variierten die Verhältnisse der Kräfte zwischen „Spie-gelhand" und willkürlich bewegter Hand von Mittelwerten von 0,51% bis hin zu 207% zwischen den einzelnen Patienten. Gemessen an den Höchstwerten der altersentspre-chenden Kontrollpersonen war diese Aktivität bei 56% der Patienten pathologisch. Klinisch traten Spiegelbewegungen eher bei Willkürbewegung der betroffenen Hand auf, insbesondere bei Hemiparese. In den experimentellen Untersuchungen fand sich eben-falls eine ausgeprägte Seitendifferenz bei den Patienten mit unilateraler Beeinträchtigung. Pathologische Spiegelaktivität fand sich bei den Patienten mit Hemiparese tendenziell häufiger in der gesunden Hand (also bei Willkürbewegung der betroffenen Hand), bei den Patienten mit bilateraler Schädigung eher in der stärker betroffenen Hand. Eine Korrelation mit dem Schweregrad des neurologischen Befundes zeigte sich in der klinischen Untersuchung nicht. In den apparativen Untersuchungen hingegen zeigte sich eine deutliche Korrelation: pathologische Spiegelaktivität trat umso häufiger auf, je aus-geprägter das feinmotorische Defizit war. Es fand sich kein Hinweis für einen Einfluß der Seite der Läsion auf das Auftreten und den Ausprägungsgrad von Spiegelbewegun-gen. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse, daß pathologische Spiegelbewegungen bei Zerebralparese häufig sind. Eine regelhafte Beziehung hinsichtlich ihres Ausprägungs-grades oder ihrer Lokalisation (ipsi-/kontraläsional) war in dieser Untersuchung aber nicht erkennbar. Zur Erklärung bei Hemiparese kommen insbesondere die „Disinhibiti-onshypothese" und die „Hypothese der neuen kortikospinalen Bahnen" in Frage, da sie das Auftreten von Spiegelbewegungen in der gesunden Hand voraussagen. Eine Ent-scheidung zwischen den unterschiedlichen Erklärungsmöglichkeiten ist aber aufgrund des hier verfolgten rein phänomenologischen Ansatzes nicht möglich. Zudem sind vermut-lich je nach Zeitpunkt der Hirnschädigung unterschiedliche Mechanismen für den ätiolo-gisch heterogenen Befund abnormer Spiegelbewegungen verantwortlich.