Podcasts about hirnschaden

2023 sind 58 Prozent aller Verkehrstoten in Deutschland auf Landstraßen gestorben. Oft waren Alkohol, Drogen und Selbstüberschätzung im Spiel. Wir sprechen mit Überlebenden, Angehörigen, Verursachern, Ersthelfern - und wollen wissen, woran das liegt. Ein 1LIVE-Podcast, © WDR 2025 Von Sabit Kajtazaj.

2023 sind 58 Prozent aller Verkehrstoten in Deutschland auf Landstraßen gestorben. Oft waren Alkohol, Drogen und Selbstüberschätzung im Spiel. Wir sprechen mit Überlebenden, Angehörigen, Verursachern, Ersthelfern - und wollen wissen, woran das liegt. Ein 1LIVE-Podcast, © WDR 2024 Tipps der Redaktion: "Feuer und Flamme" vom WDR 2. Neue Folgen ab 09.01.: https://1.ard.de/feuerundflamme-podcast "Mein Einsatz" von NDR 1 Niedersachsen. Neue Folgen ab Februar: https://1.ard.de/meineinsatz4 Von Sabit Kajtazaj.

The Boys (Prime Video) 4.6: Hirnschaden und Schokoladentorte - Episodenrecap Am Ende der sechsten Episode der vierten Staffel von "The Boys" ist vieles anders als zuvor. Passenderweise fehlt bei unserem Recap diesmal Andi, sodass sich Johannes und Stu ohne ihren persönlichen Homelander zurechtfinden müssen. Aber das werden sie schon schaffen. Es gibt genug zu besprechen: Panikattacken, Gehirnschäden, seltsame sexuelle Vorlieben (inkl. Schokotorte) und die Grenzen der Hingabe. Das verspricht ein spannendes Recap. Es geht los, sobald ihr auf Play drückt. Viel Spaß mit der neuen Folge vom Tele-Stammtisch! Trailer Werdet Teil unserer Community und besucht unseren Discord-Server. Dort oder auch auf Instagram könnt ihr mit uns über Filme, Serien und vieles mehr sprechen. Wir liefern euch launige und knackige Filmkritiken, Analysen und Talks über Kino- und Streamingfilme und -serien - immer aktuell, informativ und mit der nötigen Prise Humor. Website | Youtube | PayPal | BuyMeACoffee Großer Dank und Gruß für das Einsprechen unseres Intros geht raus an Engelbert von Nordhausen - besser bekannt als die deutsche Synchronstimme Samuel L. Jackson! Thank you very much to BASTIAN HAMMER for the orchestral part of the intro! I used the following sounds of freesound.org: 16mm Film Reel by bone666138 wilhelm_scream.wav by Syna-Max backspin.wav by il112 Crowd in a bar (LCR).wav by Leandros.Ntounis Short Crowd Cheer 2.flac by qubodup License (Copyright): Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) Folge direkt herunterladen Folgt uns ab sofort regelmäßig live auf Twitch: twitch.tv/dertelestammtisch

Folge 238: Yvonne Diewald ist erfolgreiche Neuro-Coachin mit einer besonderen Geschichte: Ihr zu früh geborener Sohn Dominic erlitt einen Hirnschaden, der sein Motorik-Areal zerstörte. Die Ärzte waren sich einig, er werde niemals sitzen, gehen, geschweige denn sprechen oder schreiben können. Doch Yvonne setzte alles daran, ihren Sohn zu fördern – sie eignete sich Wissen an, konsultierte Fachärzte und trainierte täglich mit ihm. Heute ist Dominic 29 Jahre alt, ausgebildeter Schauspieler und lebt ein normales und glückliches Leben. Mehr über ihre entwickelte REMIND®-Methode, mit der U.a. Ängste aufgelöst werden können, erzählt sie in dieser Podcastfolge. zu Yvonnes Website: https://www.yvonnediewald.com/ zu Yvonnes Buch: https://amzn.to/3QktBUI* Wenn du meinen Podcast magst, freue ich mich immer über ein Abo oder eine Bewertung. So wirst du direkt benachrichtigt, wenn es eine neue Folge gibt und verpasst nichts mehr.

Heute auf dem Tisch - die Familien Folge! Und da wirklich jede(r) in der Familie Kardashian-Jenner ein Super-Star ist, mangelt es auch diesmal nicht an Skandalen: Bruder Rob verbreitet Revenge Porn, Khloé hat einen Hirnschaden, Kourtney und Travis bekommen ein Baby - und Kylie und Kendall? Fahren Schaltwagen. Nun ja. Außerdem geht es natürlich um die Transition von Bruce zu Caitlyn und um eine schöne Klopperei unter Schwestern! Die Lebensläufe interessanter Persönlichkeiten - endlich ausführlich erzählt! Deutschlands #1 Gossip-Podcasterin Elena Gruschka kniet sich knietief rein in die Lebensläufe der Stars. Du möchtest mehr über unsere Werbepartner erfahren? Hier findest du alle Infos & Rabatte: https://linktr.ee/mensch_podcast

Stelle dir vor dein Kind muss mit einem Notkaiserschnitt in der 31 Schwangerschaftswoche auf die Welt gebracht werden, weil sich die Nabelschnur 3x Mal um den Hals gewickelt hat. Dann erfährst du, dass dein Kind ein Hirnschaden hat und sich vermutlich ganz anders entwickeln wird. Was tust du? Genau das musste Iris und Ihre Familie erleben. Heute sieht sie darin sogar ein Geschenk und eine Chance! Wie sie das macht und was ihr Geheimnis mentaler Stärke ist, erfährst du in diesem Interview! Viele Freude dabei und tolle Erkenntnisse wünsche ich! Herzlichst Dein Marc ------------------------------ Du findest Iris auch im Netz: Instagram:https://www.instagram.com/irismydlach Ihr Projekt: https://www.instagram.com/stark.behindert ----------------------------- Wenn Du Fragen hast, so zögere nicht und stellt sie mir gerne in den Kommentaren. Wenn Dir meine Interviews gefallen, dann abonniere meinen Kanal, teile diesen mit deinen Freunden und gebe uns eine 5-Sterne-Bewertung auf iTunes. Interview ist auch als Podcast auf Spotifiy: Das Leben lehrt mich,... https://spoti.fi/2U1lVvJ​​​​​​ Interview ist auch als Podcast bald auf iTunes: Das Leben lehrt mich,... https://apple.co/2GgD2Qr​​​​​​ Interview ist auch auf Youtube: https://www.youtube.com/channel/knoch... Du möchtest mehr wachsen? Dann hast du die folgenden Möglichkeiten: - Folge mir auf Facebook http://bit.ly/2uqq4YG​​​​​​ - Oder auf Instagram: http://bit.ly/IntsaKnochenmarc​​​​​​ (@knochen_marc) - Trage dich in meinem Newsletter ein und lass dich inspirieren und informieren: https://www.marcchapoutier.de/newsletter - Du möchtest in einer kleinen Gruppe mental Stark werden? Dann sei bei der exklusiven Be Your Master - Class dabei: https://www.marcchapoutier.de/portfolio/beyourmasterclass/ - Oder lass uns quatschen und sichere dir einen Orientierungscall: https://calendly.com/marc_chapoutier/orientierungscall

Mary Temple Grandin wurde am 29. August 1947 in Boston, Massachusetts in eine sehr wohlhabende Familie hineingeboren – in einer Zeit, in der es die Diagnose „Autismus“ noch nicht gab. Ihre Eltern spürten, dass etwas nicht mit ihr stimmte. Sie sprach nicht und zeigte ohnehin viele Verhaltensauffälligkeiten, die untypisch für Kinder ihres Alters waren. Als ein Arzt ihr schließlich einen „Hirnschaden“ diagnostizierte und ihren Eltern riet, sie in ein Heim zu geben, taten die genau das aber nicht. Stattdessen schickten sie sie auf eine Reihe von Privatschulen, wo sie eine besondere Förderung erhielt. Insbesondere ihre Mutter kämpfte sehr dafür, dass ihre Tochter ihren Fähigkeiten angemessen unterstützt wurde. Als Temple Teenager war, stieß ihre Mutter zufällig auf eine diagnostische Checkliste für Autismus und stellte selbst die Hypothese auf, ihre Tochter gehöre dem „Spektrum“ an. Und tatsächlich wurde Temple später als “Savant Autist” (das Savant-Syndrom wird auch als Inselbegabung bezeichnet) diagnostiziert.Durch die außerordentliche Bildung war es Temple möglich, eine wissenschaftliche Laufbahn einzuschlagen. Sie studierte experimentelle Psychologie an der Universität von Illinois und schrieb anschließend ihre Doktorarbeit. Sie gilt heute sowohl als eine der führenden Expert*innen auf dem Gebiet der Verhaltensbiologie der Nutztiere als auch auf dem Gebiet des Autismus. Wie das alles genau kam, warum sie ein besonderes Verhältnis zu Kühen hat und was es mit der von ihr entwickelten „Squeeze Machine“ auf sich hat? Das erzählen euch Kim und Cathrin in dieser Folge von STARKE FRAUEN. Hier findet ihr alle Folgen, Kontaktdaten und mehr: https://linktr.ee/starkefrauenQuellen: Hier geht's zu Temples TED Talk “The world needs all kinds of minds”: https://www.ted.com/talks/temple_grandin_the_world_needs_all_kinds_of_mindsUnd der sehr sehenswerte Film über ihr Leben mit der Claire Daines in der Hauptrolle aus dem Jahr 2010 heißt “Du gehst nicht allein” (Orig.: Temple Grandin) Foto: Wikimedia Commons by ​​Jonathunder Möchtest Du Cathrin oder Kim auf einen Kaffee einladen und dafür die Episoden werbefrei hören? Dann klicke auf den folgenden Link: https://plus.acast.com/s/starke-frauen. Hosted on Acast. See acast.com/privacy for more information.

Den vollständigen Standpunkte-Text (inkl ggf. Quellenhinweisen und Links) findet ihr hier: https://kenfm.de/deutschland-unter-der-herrschaft-der-sed2-maske-von-ken-jebsen Ein Standpunkt von Ken Jebsen. Nehmen wir an ein Bürger der BRD, der immer demokratisch aktiv war, hätte sich vor 16 Jahren entschlossen die Bundesrepublik Deutschland zu verlassen, um auf einer einsamen Südseeinsel eine politische Auszeit zu nehmen. Nehmen wir weiter an er hätte in all den Jahren konsequent auf den Konsum von Medien verzichtet und wäre, was den Zustand seiner Heimat anginge, damit auf dem Stand von damals stehengeblieben. Jetzt, konkret 2021, kommt dieser Mensch zurück nach Deutschland, um zu vergleichen was sich verändert hat. Bevor sich unser fiktiver Reisender 2005 verabschiedet hatte, saß Gerhard Schröder acht Jahre im Kanzleramt. Zusammen mit dem grünen Aussenminister Joschka Fischer hatte der damalige SPD-Kanzler den ersten Angriffskrieg mit deutscher Beteiligung nach Ende des zweiten Weltkrieges gegen die Republik Jugoslawien mitgetragen. 78 Tage Bomben und Raketen auf den Balkan. Ein Kapitalverbrechen. Damals konnte es jeder erkennen: Die NATO hatte sich zu einem Angriffsbündnis entwickelt. Krieg war wieder Mittel der Politik geworden. Auch der Deutschen. Diese Politik, die niemals unter Kanzler Kohl möglich gewesen wäre, hatte Rot/ Grün bei den Stammwählern schwer in Verruf gebracht. Als unser Rückkehrer damals aus Ekel das Land verließ, schickte sich eine gewissen Angela Merkel an das von der SPD okkupierte Kanzleramt für die CDU zurückzuerobern. Wäre das Land dann wieder in besseren Händen? Das war die letzte Frage, die er sich stellte, bevor er das Land verließ. Nach vier Amtsperioden Merkel kehrt unser Bürger nun 2021 nach Deutschland zurück und kommt aus dem Staunen nicht mehr heraus. Das hatte er noch nie erlebt, offiziell ist Fussballeuropameisterschaft, nur ist davon auf den Strassen und Plätzen wenig bis gar nichts zu spüren. Nix Wuwusela-Konzerte bis tief in die Nacht, keine Stimmung im ganzen Land da die Deutsche Elf unter Jogi Löw sich recht wacker zu schlagen scheint. Statt einer stabilen Fussballbegeisterung gibt es in Deutschland unter Merkel hier und da ein paar Fussball-Partys. Das war´s aber auch schon. Am Wetter kann es nicht liegen. Bildet sich unser Rückkehrer das nur ein oder liegt da eine anhaltende Depression über seiner Heimat? Was war da los? Was hatte er in den all den Jahren an Veränderungen des politischen Klimas verpasst. Er entschloss sich eine Reise in den Teil der deutschen Vergangenheit anzutreten, die er die letzten 16 Jahre bewusst nicht mitbekommen hatte. Was im dabei sofort auffällt: Wohin unser Rückkehrer auch kommt, wenn Menschen in Gruppen zusammenstehen haben sie einen unnatürlichen Abstand zueinander, tragen Atemschutzmasken wie er sie nur von Handwerkern kennt, und die gegen Staub schützen sollen und diese Menschen sprechen in einem merkwürdigen Duktus. Sie tuscheln oder senken den Ton, wenn er als unbekannter Dritter vorbeigeht oder sie sprechen hinter vorgehaltener Hand. Spontan fühlt sich unser Rückkehrer an die DDR erinnert. Kam die Kanzlerin nicht aus der DDR? Hatte sie nicht eine Kaderausbildung hinter sich? Stichwort: ein Leben für die Partei, die bekanntlich immer Recht hatte. Linientreu im Sinne des jeweiligen Zeitgeistes. Was hatte sich die letzten 16 Jahre in Deutschland ereignet und welchen Anteil an dieser Veränderung hatte das ehemalige FDJ-Mitglied Angela Merkel? Immer wenn unser Rückkehrer das Fernsehen anmacht, sieht er diese Frau wie sie den Bürgern immer neue Hiobsbotschaften verkündet. Immer geht es dabei um das Corona-Virus, welches angeblich extrem tödlich sein soll und dazu extrem verschlagen. Kaum glaubt Merkel ein Mittel gegen das Virus eingekauft zu haben, meldet sich dieses Virus mit einer noch gemeineren Mutante zurück. Aktuell soll es die Delta-Variante sein, jedenfalls glaubt unser Gast das gehört zu haben, denn Frau Dr. Merkel wirkt nicht nur geistig abwesend, sie ist auch kaum zu verstehen, da sie nie ohne ihre SED2- Maske vor die Kameras tritt. Da fehlen nicht nur akustisch die Höhen, hier scheint auch Sauerstoffmangel einen nachhaltigen Hirnschaden hinterlassen zu haben. Unser Mann begibt sich ins Internet und liest nach wie andere Länder mit Corona umgegangen sind und umgehen. In Schweden hat man den Bürgern Empfehlungen, statt Verordnungen, ausgesprochen und ist damit sehr gut gefahren. Demokratische Eigenverantwortung. In den USA haben sich 33 von 51 US-Staaten von Corona verabschiedet und sind zur Normalität zurückgekehrt, während in Merkel-Deutschland die merkwürdigsten Dinge zur neuen Normalität geworden sind. Menschen dürfen sich seit 2020 nicht mehr in grösseren Gruppen versammeln, das Demonstrationsrecht wurde kassiert. Begründung der Regierung: Mehr als 3 Personen sind ein Superspreadder-Event und gelten als Gefahr für die nationale Sicherheit. Wieso aber existieren dann die Vereinigten Staaten 2021 noch, wenn sich von 51 Staaten 33 von den Corona-Beschränkungen vollständig verabschiedet haben, wäre das 150 Millionen Bürger, die den Rest des Landes längst in den tödlichen Virus-Strudel hätten hinabziehen müssen. Dies war aber nicht der Fall. Die USA stehen noch. Im Gegensatz zu Deutschland wurden in den USA die Bürgerrechte zu keiner Zeit kassiert…weiterlesen hier: https://kenfm.de/deutschland-unter-der-herrschaft-der-sed2-maske-von-ken-jebsen +++ KenFM jetzt auch als kostenlose App für Android- und iOS-Geräte verfügbar! Über unsere Homepage kommt Ihr zu den Stores von Apple und Google. Hier der Link: https://kenfm.de/kenfm-app/ +++ Abonniere jetzt den KenFM-Newsletter: https://kenfm.de/newsletter/ +++ jetzt kannst Du uns auch mit Bitcoins unterstützen. Bitcoin-Account: https://commerce.coinbase.com/checkout/1edba334-ba63-4a88-bfc3-d6a3071efcc8 +++ Dir gefällt unser Programm? Informationen zu weiteren Unterstützungsmöglichkeiten findest Du hier: https://kenfm.de/support/kenfm-unterstuetzen/ Website und Social Media: https://www.kenfm.de
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Weil Amili Targownik (25) mit einem Hirnschaden zur Welt kommt, wird sie immer wieder unterschätzt, vor allem von ihren Lehrern, die sie für zurückgeblieben halten. Heute studiert sie, spricht vier Sprachen und hat ein bewegendes Buch geschrieben.

Macht keinen Unterschied sagen Hirnforscher. Wir leiden - Zitat Wissenschaft: "An einem Hirnschaden in dieser Phase." Und wir malen uns unser Gegenüber toller als es ist. Hat natürlich auch einen Grund: Fortpflanzung nämlich. Wie aus Verliebtsein Liebe werden kann und warum die meisten bei dieser Hürde stolpern. Wer die größten Liebespaare aller Zeiten sind (Spoiler: Barack Obama und Erik aus Arielle schaffen's nicht ganz) und wie ihr das Gefühl des Frisch Verliebtseins auch ohne Drogen immer wieder neu beleben könnt, erfahrt ihr in dieser neuen Folge Freundschaft plus mit Corinna & Christin.

Ein junger Mann mit Behinderung steht im Kollegenkreis ganz am Ende der Hackordnung. Er wird erst gepiesackt und schließlich gefoltert. Doch dann schlägt er zurück. Weil er als Kind unter ein Auto geriet, hat der Gärtner Bernd D. einen schweren Hirnschaden. Für seine Kollegen im Bauhof ist er das ideale Opfer. An ihm leben sie ihre sadistischen Fantasien aus. Bis Bernd sich wehrt. Die neue Ausgabe des Kriminalmagazins ZEIT Verbrechen liegt am Kiosk und ist hier online bestellbar. Im gleichnamigen Podcast reden Sabine Rückert und Andreas Sentker in Folge 37 über die Ursachen von Mobbing, das sich bis zur Folter steigert.

Unglaublich stringent und strukturiert streben wir gen Hirnschaden durch Überhitzung. Unbehagen Rether, geschmolzene Bananen und Unwetter prägen das Vorspiel. Es folgt Michaels großer, behaglicher E3-Report. Wir sprechen über deutsche Filme über Japan und japanische Filme, die mehr sind als man es für möglich hält. Wir treffen alte Bekannte wie Borgen und (Fack ju) Goethe und feiern den Nichttod des Romans. Und bevor unsere Gehirne endgültig den Geist aufgeben ist alles Käse. Wir wünschen viel Spaß. Podcast herunterladen 00:00:00 Intro/Begrüßung 00:00:53 Mord an Moe-Alice im homophoben Mittelalter 00:12:30 Michaelverbrennung und Wetterbericht 00:13:45 Unbehagen Rether, Vegetarismus und die Perversion des Kapitalismus 00:28:50 Energy Drinks und geschmolzene Bananen 00:38:25 Die integrationsproblematische Frau Ellner 00:43:00 Domian, Kachelmann und immobilisierende Gewitter 00:45:55 Hausverbot am Ring 00:48:28 Videospiele: 666% mehr U und Phantasy Star Offline 00:52:35 E3 Report 00:53:14 Microsofts postmoderne Kriegsführung 01:07:04 Bei Ubisoft steht man ambitioniert Schlange 01:16:50 Sony macht leckeren gebratenen Werwolf 01:22:40 Nintendo, Sonyrückfall und oatmeal cookie 01:36:03 Filme: WOW! Die Pacific Rim 2 Story! Es sieht aus wie Star Wars! 01:38:54 Kitschblüten-Hanami 01:47:42 Ninjas machen mit Yoyokameras Schlüpferfotos 01:57:54 Unendlicher Spaß und das Schicksal japanischer Regisseure 02:00:10 Der Samurai aus dem deutschen Walde 02:02:13 Sanjuro, Rashomon und der unzerstörbare Bolero 02:12:42 Der Zorn des Cumberbatch mit gesenktem IQ 02:22:51 Borgen. Nicht das Verb 02:28:35 House of Sony? 02:33:00 Literatur: Der Roman ist tot! 02:35:30 Souseki in London und Heine im Germanistik-Hörsaal 02:39:43 Fack ju Riefenstahl! 02:43:25 Der Mann ohne Zähne 02:48:00 Zurück zum Sarkasmenerzähler 02:50:48 Die Hexe hat die Sahne geklaut! 02:54:36 G.T.A. Hoffmann, Ergötzt von Berlichingen, Unbehagen Rether und der Hypnotisator 02:57:44 Die nächsten drölfzig Star Wars-Filme und die Octopussy 03:00:28 It's cheese 03:05:00 Infection Defective, drei Trinklieder, Paprika Parade 03:11:12 Mögen wir es beenden

Das Schädel-Hirntrauma (SHT) ist bei Kindern und jungen Erwachsen bis zum 45. Lebensjahr mit einer Inzidenz von 332 Verletzten pro 100.000 Einwohner in Deutschland die häufigste Krankheits- und Todesursache. Neben dem persönlichen Leiden und der hohen Rate an posttraumatischer Pflegebedürftigkeit, sollte auch die sozioökonomische Tragweite mit, allein in Deutschland, gesamtgesellschaftlichen Kosten von 2,8 Milliarden Euro pro Jahr berücksichtigt werden. Zwei wesentliche Verletzungsmuster des SHT werden unterschieden: die fokale Kontusion sowie der diffuse Axonschaden. Beide Mechanismen führen zum posttraumatischen Hirnödem und intrakraniellem Druckanstieg, Hauptprädiktoren für ein schlechtes Ergebnis der Patienten. Die daraus resultierende zerebrale Minderperfusion und Hirnischämie münden in einen Circulus vitiosus mit Progredienz des Hirnödems. Ca. 50% des Hirnödems entsteht sekundär und wäre daher einer Behandlung prinzipiell zugänglich. Trotz intensiver Forschung fehlt weiterhin eine kausale und anti-ödematöse Therapie. Vasopressin und V1a-Rezeptoren scheinen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie von Hirnschädigungen zu spielen, da einerseits die Höhe des Vasopressin-Serumspiegels positiv mit der Schwere von verschiedenen Hirnläsionen korreliert und andererseits eine pharmakologische Hemmung des V1a-Rezeptors das Hirnödem und den sekundären Hirnschaden nach experimentellem Schädel-Hirntrauma mindert. Während die systemische Regulation der Wasserhomöostase in der Niere über den antidiuretischen Effekt von Vasopressin sehr gut bekannt ist, vermittelt über V2-Rezeptoren und Aquaporin 2 (AQP2), ist sowohl die zentrale Funktion von Vasopressin als auch die Regulation zerebraler AQP noch unzureichend verstanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher 1. den Einfluss von Vasopressin V1a-Rezeptoren auf den sekundären Hirnschaden nach experimentellem SHT an einem hochspezifischen V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell zu untersuchen, 2. die Bedeutung der zerebralen AQP 1, 4 & 9 für den Hirnwassertransport und die post-traumatische Hirnödem Entstehung zu erforschen sowie 3. die Frage zu klären, ob die gezeigten anti-ödematösen Effekte des V1a-Rezeptors über zerebrale AQP nach Controlled Cortical Impact (CCI) im Mausmodell vermittelt werden. An tief anästhesierten Wildtyp und V1a-Rezeptor knock-out Mäusen wurde nach mikrochirurgischer Präparation ein standardisiertes und mittelschweres CCI ausgelöst. Die Hirnentnahme erfolgte je nach Zielparameter jeweils von unbehandelten Mäusen sowie 15 Minuten, 1, 3, 6, 12, 24 h oder 7 Tage nach Trauma. Für die Validierung des knock-out Modells wurden die physiologischen Parameter intrakranieller Druck, mittlerer arterieller Druck und die zerebrale Durchblutung vor und über 30 Minuten nach CCI bestimmt. Für die Untersuchung der neuroprotektiven Effekte des V1a Rezeptors waren die Zielparameter: Hirnwassergehalt, sekundäres Nekrosevolumen, die neurologische Funktion, Gewichtsänderung sowie die Mortalität. Die Entwicklung von maushirnspezifischen Primern war wesentliche Voraussetzung für die Quantifizierung von AQP1, 4 & 9 mRNA durch quantitative Real-Time PCR. Immunhistochemisch wurden mit der Fluorchrom-Methode und dem Infrarot Scan AQP1 & 4 lokalisiert und quantifiziert. Wesentliche Ergebnisse waren der Nachweis der neuroprotektiven Effekte durch die Deletion des V1a-Rezeptors, wodurch das posttraumatische Hirnödem und der sekundäre Hirnschaden 24 h nach Trauma um knapp 30% reduziert wurde, der posttraumatische Gewichtsverlust über 7 Tage verringert sowie die neurologische Funktion über 7 Tage nach experimentellem SHT signifikant verbessert war. Die murinen AQP1, 4 & 9 Primer waren spezifisch und für die quantitative RT-PCR geeignet. Auf Transkriptionsebene wurde AQP1 V1a-Rezeptor-abhängig 24 h nach CCI hochreguliert. AQP4 mRNA wurde konstitutiv exprimiert. AQP9 unterlag auf Transkriptionsebene keiner posttraumatischen Regulation. Auf Proteinebene wurde AQP1 nicht nur auf dem Ependym des Plexus choroideus, sondern erstmals auf kortikalen Neuronen im Maushirn detektiert. AQP4 war ubiquitär auf kortikalen und subkortikalen Astrozyten lokalisiert. Posttraumatisch wurde AQP1 kontralateral und AQP4 periläsional V1a-Rezeptor-abhängig sowohl kurz- als auch langfristig reguliert. Zusammenfassend ist zu sagen, dass Vasopressin an der Entstehung des sekundären Hirnschadens über V1a Rezeptoren nach experimentellem SHT im Mausmodell beteiligt ist. Die gezeigten anti-ödematösen Effekte werden im V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell über Aquaporine vermittelt. Die kurz- und langfristige V1a-Rezeptor-abhängige AQP1 & 4 Regulation im Hirnparenchym korreliert dabei mit der Bildung des posttraumatischen Hirnödems. Somit sind der V1a-Rezeptor sowie AQP1 & 4 ein möglicher pharmakologischer Angriffspunkt für die Prävention und Reduktion des posttraumatischen, sekundären Hirnödems.

Die Pathophysiologie des Schädel-Hirn-Traumas folgt einer zweistufigen zeitlichen Dynamik. Im Moment des Traumas entsteht durch die bloße mechanische Schädigung des Hirnparenchyms der primäre Hirnschaden. Gleichzeitig werden sekundäre Mechanismen in Gang gesetzt, die mit einer zeitlichen Verzögerung zum nicht-mechanischen, sekundären Hirnschaden führen. Man geht davon aus, dass die therapeutische Beeinflussung dieser Mechanismen eine Ausdehnung des Hirnschadens verhindern könnte. Als einer dieser Mechanismen wird häufig eine Verminderung der zerebralen Durchblutung angenommen, die zu einer Ischämie des Hirngewebes führt. Da es zahlreiche Berichte über Beobachtungen intravaskulärer, zerebraler Aggregate und Mikrothromben infolge experimenteller oder klinischer Schädel-Hirn-Traumata gibt, wird vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen beiden besteht. Dieser konnte auch in früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe hergestellt werden. Um diesen Aspekt eingehend zu untersuchen, führten wir eine Reihe von Experimenten durch, in denen wir Mäuse einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma mittels Controlled Cortical Impact unterzogen und den Einfluss des antiaggregatorisch wirkenden Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten Tirofiban auf verschiedene Parameter der Pathophysiologie des Schädel-Hirn-Traumas untersuchten. Hierzu visualisierten wir mit Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie zunächst die posttraumatische Dynamik der Thrombozyten-Endothel-Interaktion und der Entstehung adhärierender Aggregate in der zerebralen Mikrozirkulation und überwachten dabei zahlreiche physiologische Parameter. Um eine mögliche Relevanz von Mikrothromben für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens zu beleuchten, führten wir weitere Versuche durch, in denen wir den Einfluss der medikamentösen Thrombozytenaggregationshemmung mittels Tirofiban auf die räumliche Ausbreitung der traumatisch hervorgerufenen zerebralen Kontusion, den intrakraniellen Druck und den zerebralen Wassergehalt, ein Maß für das Hirnödem, untersuchten. Dabei konnten wir beobachten, dass in Venen die Thrombozyten-Endothel-Interaktion infolge eines Controlled Cortical Impact-Traumas überwiegend eine Tendenz zur Zunahme zeigte, die jedoch größtenteils nicht statistisch signifikant war. Lediglich für Rhodamin-gefärbte, rollende Thrombozyten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Zeitpunkten. Unter Tirofiban fand sich in der Frühphase nach Trauma eine im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant größere Anzahl CFDA-markierter, rollender Thrombozyten, die jedoch im Zeitverlauf abnahm. Die Aggregatlast, also die Summe der in einem Gefäß vorgefundenen Aggregatgrößen nahm nach dem Trauma zu und ließ sich, ebenso wie die Anzahl adhärierender Aggregate durch Tirofiban teilweise signifikant reduzieren. In Arterien fanden sich keine nennenswerten Befunde zur Thrombozyten-Endothel-Interaktion oder zur Dynamik der Aggregatbildung. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Mikrothromben und einer Verminderung der zerebralen Durchblutung konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden, denn es waren insgesamt kaum nennenswerte Beeinträchtigungen der Durchblutung in den beobachteten Gefäßen zu registrieren. In den Blutgasanalysen am Versuchsende zeigten sich Hinweise auf eine metabolische Azidose. Der mittlere arterielle Blutdruck war während des posttraumatischen Beobachtungszeitraums erhöht, mit einem transienten Höhepunkt während der Initialphase nach dem Trauma. Die Durchmesser der beobachteten Blutgefäße zeigten infolge des Traumas eine Vasodilatation, in den Arteriolen mit einer leichten zeitlichen Verzögerung. Der posttraumatische intrakranielle Druck war unter Tirofiban teilweise etwas niedriger. Das sekundäre Wachstum der durch das Trauma hervorgerufenen Kontusionsnekrose war durch Tirofiban nicht signifikant beeinflussbar, wenn auch die Infusion unmittelbar nach Trauma zu einem etwas niedrigeren Wert führte. Der posttraumatische zerebrale Wassergehalt war unter Tirofiban teilweise signifikant erhöht. Bei der Anwendung gerinnungshemmender Medikamente ist prinzipiell die Gefahr intrakranieller Blutungen in Betracht zu ziehen, insbesondere im Rahmen eines Schädel-Hirn-Traumas. Wir haben in unseren Experimenten kein gesondertes Augenmerk auf Häufigkeit oder Ausmaß möglicherweise auftretender intrakranieller Blutungen gerichtet, so dass hierzu an dieser Stelle keine Aussage möglich ist. Tirofiban diente uns in erster Linie als experimentelles Werkzeug, mit dem bestimmte Aspekte der Pathophysiologie eines Schädel-Hirn-Traumas beleuchtet werden sollten, anstatt es als therapeutische Option in Erwägung zu ziehen.

In der Pathophysiologie des Schädel-Hirn Traumas unterscheidet man Primär- und Sekundärschaden. Der Primärschaden kommt durch die initiale Gewalteinwirkung zustande und kann therapeutisch nicht beeinflusst werden. Der Sekundärschaden setzt nach einer gewissen Zeit (Stunden bis Tage) ein, und führt zur Progression von Verletzung und neurologischer Dysfunktion. Apoptotischer Zelluntergang von Neuronen kann im Kortex von Patienten nach Schädel-Hirn Trauma nachgewiesen werden und stellt möglicherweise eine Ursache für die sekundäre klinische Verschlechterung dar. In der Regulation der neuronalen Apoptose besitzt p53 und NFкB eine Schlüsselfunktion. P53 kann als übergeordnetes Steuermolekül den Zelluntergang initiieren, NFкB kann durch Transkriptionssteigerung von anti-apoptotisch wirksamen Proteinen möglicherweise den neuronalen Untergang verhindern. Die vorliegenden Arbeit untersucht die Rolle der Wechselwirkung von p53 und NFкB für den sekundären Hirnschaden nach Trauma. Nach experimentellem Schädel-Hirn Trauma der Maus nach dem Modell des Controlled Cortical Impact nimmt dass das Kontusionsvolumen nach initialer Verletzung des Mauskortex durch einen pneumatisch getriebenen Kolben, innerhalb von 24 Stunden sekundär um bis zu 60% zu. Dies geht einher mit einer gesteigerten kortikalen p53-Expression: Western Blot-Analysen von Hirnlysaten zeigen, dass es im Bereich der Kontusion und des eng benachbarten unverletzten Kortex bereits 15 Minuten nach Trauma zum signifikanten Anstieg der p53-Expression kommt. Dieser Anstieg ist über 24 Stunden nachweisbar. Immunhistochemische Analysen von Hirngewebe nach Trauma zeigen weiterhin, dass p53 selektiv im Bereich der Kontusion sowie im perikontusionellen Hirngewebe akkumuliert. Die Hemmung von p53 durch Pifithrin kann den sekundären Hirnschaden signifikant um bis zu 60% reduzieren. Bemerkenswert ist hierbei die Tatsache, dass eine einzelne Applikation bis zu sechs Stunden nach Trauma neuroprotektive Wirksamkeit besitzt. Die vorliegende Arbeit zeigt weiterhin, dass es nach Trauma zum signifikanten Abfall der NFкB- Transkriptionsaktivität kommt. Inhibitorische, p53-abhängige Effekte auf die Transkriptionsaktivität von NFкB sind bekannt. Hierbei spielt die kompetitive Bindung beider Transkriptionsfaktoren an den aktivierenden Kofaktor p300 eine Rolle. Die Untersuchung der NFкB-Transkriptionsaktivität unter p53-Inhibition mit Pifithrin zeigt, dass es zum signifikanten Anstieg der, ohne Therapie, supprimierten NFкB-Transkriptionsaktivität nach Trauma kommt. P53-abhängige Effekte auf den Sekundärschaden nach Trauma involvieren somit neben der p53-abhängigen Expressionssteigerung pro-apoptotischer Zielgene die Inhibition NFкB-vermittelter, endogener, neuroprotektiver Mechanismen.Die Inhibition von p53 durch Pifithrin stellt einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Therapie nach Schädel-Hirn Trauma dar, die bei guter Verträglichkeit, einem klinisch relevanten therapeutische Fenster und vielfach belegter zerebroprotektiver Wirksamkeit viel Potential besitzt

Thu, 3 Apr 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8777/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8777/1/Terpolilli_Nicole_Angela.pdf Terpolilli, Nicole Angela

Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p

Etablierung eines Controlled Cortical Impact Modells für die Maus und Darstellung von ICP, CBF, MAP, histologische Kontusionsgrößen, Hirnödementwicklung und neurologischer Funktion nach experimentellem SHT. Anschließend Untersuchung therapeutischer Einflussnahme auf o.g. Parameter durch eine frühzeitige und um mehrere Stunden verzögerte Entlastungstrepanation. Schließlich Überprüfung der Rolle des kallikrein-Kinin Systems für die Ausbildung des sekundären Nekrosewachstums durch B1 und B2 knock out Mäusen und pharmakologische Hemmung des B2 Rezeptors. Eine Trepanation innerhalb der ersten 3 Stunden kann die Ausbildung des Sekundären Hinrschadens nahezu vollständig verhindern.

Die vorliegende Arbeit hat die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen bei der globalen zerebralen Ischämie zum Thema. Weiße Blutkörperchen besitzen ein enormes pathophysiologisches Potenzial, das bei Überaktivierung oder Fehlregulation für viele Symptome von Patienten mit entzündlichen Erkrankungen und für den Untergang von Gewebe verantwortlich ist. Leukozyten sind Mediatorzellen des sekundären Gewebeschadens bei der Ischämie und nachfolgenden Reperfusion, wie für viele Organe gezeigt wurde. Auch bei der globalen zerebralen Ischämie wird eine pathogenetische Rolle von Leukozyten – bislang kontrovers – diskutiert. Zahlreiche Befunde sind aus klinischen und experimentellen Studien hervorgegangen, die sowohl für als auch gegen eine Beteiligung von aktivierten Leukozyten am ischämischen Hirnschaden sprechen. Die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen und von Veränderungen der zerebralen Mikrozirkulation sind in diesem Zusammenhang nach wie vor nicht geklärt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, das Verhalten von Leukozyten und die zerebrale Mikrozirkulation bei der globalen zerebralen Ischämie zu untersuchen, einschließlich der morphologischen und funktionellen Auswirkungen von pathologischen Veränderungen. Für diese Untersuchungen wurde erstmals ein chronisches Modell der globalen zerebralen Ischämie mit Mongolischen Wüstenrennmäusen etabliert, das die Quantifizierung von Parametern der Mikrozirkulation, insbesondere von Leukozyten-Endothelinteraktionen, ermöglichte, sowie von funktionellen Defiziten und von Nervenzelluntergängen. Die Präparation eines geschlossenen Schädelfensters mit Erhalt einer intakten Dura mater und die einfache, wenig traumatische, extrakranielle, reversible Unterbindung beider Halsschlagadern zur Induktion der Ischämie erlaubte das Überleben der Versuchstiere. Somit konnte die intravitale Fluoreszenzmikroskopie zur Analyse der zerebralen Mikrozirkulation mit der Erhebung morphologischer Parameter anhand histologischer Untersuchungen und von funktionellen Defiziten bei denselben Versuchstieren unter chronischen Bedingungen kombiniert werden. Die beidseitige, 15-minütige Karotisokklusion führte zur ausgeprägten Ischämie des Großhirns gefolgt von einer, auch in anderen Untersuchungen beschriebenen, typischen postischämischen Hyper- und verzögerten Hypoperfusion des Gehirns. Diese Änderungen der Hirndurchblutung konnten in enger Korrelation mit Laser-Doppler Fluxmetrie und Bestimmung der arteriovenösen Transitzeit bestätigt werden. Die einfache Berechnung der arteriovenösen Transitzeit wurde als Verfahren validiert die regionale Durchblutung wiederholt und ohne Traumatisierung durch Intravitalmikroskopie zu bestimmen. Die globale zerebrale Ischämie führt zu einer eher kurzen Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen mit stetem Anstieg der Zahl rollender und adhärenter Leukozyten in postkapillären Venolen in der frühen Reperfusionsphase bis 3 Stunden nach dem Insult. Sechs Stunden nach Reperfusionsbeginn nahm die Leukozytenaktivierung wieder ab, nach 7 Stunden war sie auf das Niveau von Kontrolltieren abgefallen. Die Aktivierung war unabhängig vom Status der mikrovaskulären Perfusion; sie konnte in den histologischen Schnitten mit Leukozyten-spezifischer Färbung auch in den tiefen, parenchymatösen Strukturen nachgewiesen werden. Unter Kontrollbedingungen fanden in den Hirngefäßen keine Interaktionen von Leukozyten mit dem Endothel statt, eine weitere Beobachtung, die wie der Erhalt der Blut-Hirnschrankenintegrität für die Qualität des Modells spricht. Ein andauernder Verschluss von Kapillaren durch Leukozyten – Plugging – konnte nicht beobachtet werden. Ebenso wenig wurde eine Veränderung der Zahl perfundierter Kapillaren in der postischämischen Phase gefunden, die Kapillardichte blieb nach dem ischämischen Insult unverändert. Eine globale Ischämie des Gehirns führt zu neurologischen Defiziten, Änderungen des Verhaltens und zu einer Abnahme des Körpergewichts. Vier Tage nach Insult wurde ein erheblicher Untergang von selektiv vulnerablen Nervenzellen im Kortex, Hippocampus und Striatum festgestellt, wobei das Ausmaß des Zellverlusts im Kortex mit dem Auftreten der funktionellen Ausfälle korreliert war. Ein statistischer Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung und des neurologischen Defizits oder dem Verlust an Körpergewicht konnte nicht festgestellt werden. Ebensowenig konnte bestätigt werden, dass vermehrtes Vorkommen von Rollern und Stickern den ischämischen Gewebeschaden vergrößert. Im Gegenteil – wider alle Erwartungen – war das Ausmaß der Leukozytenaktivierung direkt proportional zur Anzahl überlebender Neurone in vulnerablen Hirnarealen. Dieser Zusammenhang war als Trend in fast allen Hirnarealen erkennbar und erreichte in einigen sogar signifikantes Niveau. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die globale zerebrale Ischämie Leukozyten-Endothelinteraktionen aktiviert – allerdings nur vorrübergehend. Eine Beteiligung der Leukozytenaktivierung an der postischämischen Minderperfusion des Gehirns war nicht nachweisbar. Die Ausgangshypothese, dass aktivierte Leukozyten den ischämischen Hirnschaden verstärken, konnte nicht bestätigt werden. Das Vorliegen eines statistischen Zusammenhangs zwischen dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung und der Zahl von überlebenden Nervenzellen könnte neue Hypothesen generieren; z. B. könnten aktivierte Leukozyten neuroprotektive Eigenschaften haben und/oder regenerative Prozesse im postischämischen Gehirn unterstützen. Zusammengefasst kommt es in diesem experimentellen Modell einer globalen zerebralen Ischämie beim Gerbil zu einer transitorischen Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen, jedoch ohne dass dadurch der sekundäre Hirnschaden verstärkt würde. Diese Beobachtung ist neu – sie kann hierzu vorliegende widersprüchliche Befunde über die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen bei der globalen Ischämie besser verständlich machen.

In der vorliegenden Arbeit sollten Störungen der zerebralen Mikrozirkulation insbesondere im Hinblick auf die Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen nach der globalen zerebralen Ischämie untersucht werden. Darüber hinaus sollte die Rolle der beiden Mediatoren Platelet-activating factor und Bradykinin bei der Aktivierung der Leukozyten-Endothelinteraktionen aufgeklärt werden. Es sollte dabei auch der Einfluss der Mikrozirkulationsstörungen und der beiden Mediatoren Platelet-activating factor und Bradykinin auf das neurologische Defizit und den ischämischen Hirnschaden berücksichtigt werden. Mit untersucht wurde das therapeutische Potenzial von PAF- und Bradykinin-Rezeptorantagonisten in Hinblick auf die zerebrale Ischämie. Die globale zerebrale Ischämie mit einer Dauer von 15 Minuten wurde an 153 mongolischen Wüstenrennmäusen (Gerbil) durch Verschluss beider Aa. carotides communes induziert. Vor und bis zu drei Stunden nach der Ischämie wurden Aufnahmen der oberflächlichen kortikalen Mikrozirkulation mit der intravitalen Epifluoreszenz-mikroskopie durch ein transdurales Schädelfenster angefertigt. Die Tiere atmeten spontan in Halothan-Maskennarkose, der arterielle Blutdruck wurde kontinuierlich überwacht und die Körpertemperatur mit einer Heizplatte bei 37,0 ̊C gehalten. Mit dem Fluoreszenzfarbstoff FITC-Dextran (MG 150 000) wurden die Gefäße kontrastiert, Rhodamin 6 G diente zur in vivo Anfärbung von Leukozyten. Die Analyse der intravital-mikroskopischen Bilder erfolgte off-line mit einem Computer-unterstützten Bildverarbeitungssystem. Als Parameter wurden die Leukozyten-Endothelinteraktionen, die Durchmesser von Arteriolen und Venolen und die funktionelle Kapillardichte quantitativ beurteilt. Zusätzlich konnte die zerebrale mikrovaskuläre Perfusion durch Messung der arterio-venösen Transitzeit bestimmt werden. Während einer Beobachtungszeit von vier Tagen wurde täglich das neurologische Defizit mit einem Neuroscore und danach histomorphologisch der ischämische Hirnschaden erfasst. Der PAF-Rezeptorantagonist WEB 2170 wurde in zwei verschiedenen Dosierungen, 2 und 20 mg/kg KG, 15 Minuten vor Induktion der Ischämie intravenös injiziert. Der Bradykinin B1-Rezeptorantagonist B 9858, der B2-Rezeptorantagonist CP 0597 und der kombinierte B1/B2-Rezeptorantagonist B 9430 wurden jeweils als Bolus von 18 μg/kg KG 15 Minuten vor der Ischämie i.v. injiziert, gefolgt von einer kontinuierlichen subkutanen Infusion mittels osmotischer Minipumpe in einer Dosierung von 300 ng/kg/min bis zum Ende des Versuchs am Tag vier nach der Ischämie. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit können folgende Schlüsse gezogen werden: Die postischämische Hypoperfusion, die für die Reperfusion nach der globalen zerebralen Ischämie charakteristisch ist, ist weder Folge einer arteriolären Vasokonstriktion noch Folge des Verschlusses von Kapillaren. Nach dem Ende der Okklusion beider Aa. carotides communes ist die Perfusion der kortikalen Kapillaren weitgehend erhalten, das “no-reflow”-Phänomen tritt nach der globalen zerebralen Ischämie mit einer Dauer von 15 Minuten nicht auf. Das Rollen von Leukozyten wurde durch den PAF-Antagonisten nicht beeinflusst. Die Applikation von WEB 2170 mit einer Dosis von 20 mg/kg KG verminderte selektiv die feste Adhärenz von Leukozyten am venolären Endothel in der frühen Reperfusionsphase nach der globalen zerebralen Ischämie. Die Vasomotorik und die zerebrale Durchblutung sind weder unter physiologischen Bedingungen noch während der Reperfusion nach der globalen Ischämie durch den Mediator PAF reguliert. Das neurologische Defizit nach der Therapie mit dem PAF-Antagonisten entspricht dem der Kontrolltiere. Auch der Untergang selektiv vulnerabler Nervenzellen konnte durch die Therapie nicht vermindert werden. Bradykinin vermittelt sowohl das Rollen als auch die feste Adhärenz von Leukozyten am Gefäßendothel. Die selektive Blockade des B1- oder des B2-Rezeptors reduzierte die Leukozyten-Endothelinteraktionen im gleichen Ausmaß. Die kombinierte Blockade beider Bradykininrezeptoren hatte keinen zusätzlichen hemmenden Effekt. Bei Antagonisierung des B2-Rezeptors war der Durchmesser pialer Arteriolen während der frühen Reperfusionsphase um bis zu 27 % reduziert. Daraus lässt sich schließen, dass die Aktivierung des B2-Rezeptors durch Bradykinin nach der globalen Ischämie zur arteriolären Vasodilatation führt. Die Mortalität der Tiere war bei der selektiven Blockade des B1-Rezeptors und bei der kombinierten Blockade beider Rezeptoren signifikant erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung des Bradykinin B1-Rezeptors in der Reperfusionsphase nach der globalen Ischämie neuroprotektiv wirkt. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch weitgehend unklar, eine Erklärung kann derzeit nicht angeboten werden. Die Entzündungsreaktion nach der globalen zerebralen Ischämie bei der mongolischen Wüstenrennmaus trägt nicht zur Entwicklung des sekundären Hirnschadens bei, ein Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Leukozyten-Endothelinteraktionen und dem neurologischen Defizit oder der Überlebensdauer liegt nicht vor. Die Hemmung der postischämischen Entzündungsreaktion nach der globalen zerebralen Ischämie (z.B. nach kardiopulmonaler Reanimation) beim Menschen erscheint daher wenig sinnvoll. Beide in den Experimenten untersuchten Mediatoren, PAF und Bradykinin, tragen zur Aktivierung der Leukozyten-Endothelinteraktionen bei. Die Antagonisierung beider Mediatoren hat eine teilweise Reduzierung, allerdings nicht eine vollständige Hemmung der Leukozyten-Endothelinteraktionen zur Folge. Weiterführende Untersuchungen an dem von uns verwendeten Modell, z.B. mit der Antagonisierung weiterer Mediatoren (Endothelin, Cytokine) oder der Blockade von Adhäsionsmolekülen (Selektine, Integrine), sollten die Aufklärung des Wechselspiels der zahlreichen potenziellen Mechanismen der Aktivierung von Leukozyten nach der globalen zerebralen Ischämie möglich machen. Darüber hinaus ist der Vergleich der dargestellten Daten mit Ergebnissen aus Experimenten mit einer fokalen, länger andauernden Ischämie wichtig, um die Kenntnisse über die postischämischen Störungen der Mikrozirkulation erweitern zu können. Erst die vollständige Klärung der komplexen und multifaktoriellen pathophysiologischen Prozesse, die bei der zerebralen Ischämie ablaufen, wird eine effektive Therapie des ischämischen Hirnschadens möglich machen.