Podcasts about minderperfusion

Das Schädel-Hirntrauma (SHT) ist bei Kindern und jungen Erwachsen bis zum 45. Lebensjahr mit einer Inzidenz von 332 Verletzten pro 100.000 Einwohner in Deutschland die häufigste Krankheits- und Todesursache. Neben dem persönlichen Leiden und der hohen Rate an posttraumatischer Pflegebedürftigkeit, sollte auch die sozioökonomische Tragweite mit, allein in Deutschland, gesamtgesellschaftlichen Kosten von 2,8 Milliarden Euro pro Jahr berücksichtigt werden. Zwei wesentliche Verletzungsmuster des SHT werden unterschieden: die fokale Kontusion sowie der diffuse Axonschaden. Beide Mechanismen führen zum posttraumatischen Hirnödem und intrakraniellem Druckanstieg, Hauptprädiktoren für ein schlechtes Ergebnis der Patienten. Die daraus resultierende zerebrale Minderperfusion und Hirnischämie münden in einen Circulus vitiosus mit Progredienz des Hirnödems. Ca. 50% des Hirnödems entsteht sekundär und wäre daher einer Behandlung prinzipiell zugänglich. Trotz intensiver Forschung fehlt weiterhin eine kausale und anti-ödematöse Therapie. Vasopressin und V1a-Rezeptoren scheinen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie von Hirnschädigungen zu spielen, da einerseits die Höhe des Vasopressin-Serumspiegels positiv mit der Schwere von verschiedenen Hirnläsionen korreliert und andererseits eine pharmakologische Hemmung des V1a-Rezeptors das Hirnödem und den sekundären Hirnschaden nach experimentellem Schädel-Hirntrauma mindert. Während die systemische Regulation der Wasserhomöostase in der Niere über den antidiuretischen Effekt von Vasopressin sehr gut bekannt ist, vermittelt über V2-Rezeptoren und Aquaporin 2 (AQP2), ist sowohl die zentrale Funktion von Vasopressin als auch die Regulation zerebraler AQP noch unzureichend verstanden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher 1. den Einfluss von Vasopressin V1a-Rezeptoren auf den sekundären Hirnschaden nach experimentellem SHT an einem hochspezifischen V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell zu untersuchen, 2. die Bedeutung der zerebralen AQP 1, 4 & 9 für den Hirnwassertransport und die post-traumatische Hirnödem Entstehung zu erforschen sowie 3. die Frage zu klären, ob die gezeigten anti-ödematösen Effekte des V1a-Rezeptors über zerebrale AQP nach Controlled Cortical Impact (CCI) im Mausmodell vermittelt werden. An tief anästhesierten Wildtyp und V1a-Rezeptor knock-out Mäusen wurde nach mikrochirurgischer Präparation ein standardisiertes und mittelschweres CCI ausgelöst. Die Hirnentnahme erfolgte je nach Zielparameter jeweils von unbehandelten Mäusen sowie 15 Minuten, 1, 3, 6, 12, 24 h oder 7 Tage nach Trauma. Für die Validierung des knock-out Modells wurden die physiologischen Parameter intrakranieller Druck, mittlerer arterieller Druck und die zerebrale Durchblutung vor und über 30 Minuten nach CCI bestimmt. Für die Untersuchung der neuroprotektiven Effekte des V1a Rezeptors waren die Zielparameter: Hirnwassergehalt, sekundäres Nekrosevolumen, die neurologische Funktion, Gewichtsänderung sowie die Mortalität. Die Entwicklung von maushirnspezifischen Primern war wesentliche Voraussetzung für die Quantifizierung von AQP1, 4 & 9 mRNA durch quantitative Real-Time PCR. Immunhistochemisch wurden mit der Fluorchrom-Methode und dem Infrarot Scan AQP1 & 4 lokalisiert und quantifiziert. Wesentliche Ergebnisse waren der Nachweis der neuroprotektiven Effekte durch die Deletion des V1a-Rezeptors, wodurch das posttraumatische Hirnödem und der sekundäre Hirnschaden 24 h nach Trauma um knapp 30% reduziert wurde, der posttraumatische Gewichtsverlust über 7 Tage verringert sowie die neurologische Funktion über 7 Tage nach experimentellem SHT signifikant verbessert war. Die murinen AQP1, 4 & 9 Primer waren spezifisch und für die quantitative RT-PCR geeignet. Auf Transkriptionsebene wurde AQP1 V1a-Rezeptor-abhängig 24 h nach CCI hochreguliert. AQP4 mRNA wurde konstitutiv exprimiert. AQP9 unterlag auf Transkriptionsebene keiner posttraumatischen Regulation. Auf Proteinebene wurde AQP1 nicht nur auf dem Ependym des Plexus choroideus, sondern erstmals auf kortikalen Neuronen im Maushirn detektiert. AQP4 war ubiquitär auf kortikalen und subkortikalen Astrozyten lokalisiert. Posttraumatisch wurde AQP1 kontralateral und AQP4 periläsional V1a-Rezeptor-abhängig sowohl kurz- als auch langfristig reguliert. Zusammenfassend ist zu sagen, dass Vasopressin an der Entstehung des sekundären Hirnschadens über V1a Rezeptoren nach experimentellem SHT im Mausmodell beteiligt ist. Die gezeigten anti-ödematösen Effekte werden im V1a-Rezeptor knock-out Mausmodell über Aquaporine vermittelt. Die kurz- und langfristige V1a-Rezeptor-abhängige AQP1 & 4 Regulation im Hirnparenchym korreliert dabei mit der Bildung des posttraumatischen Hirnödems. Somit sind der V1a-Rezeptor sowie AQP1 & 4 ein möglicher pharmakologischer Angriffspunkt für die Prävention und Reduktion des posttraumatischen, sekundären Hirnödems.

Die koronare Herzkrankheit stellt die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung in den Industrienationen dar und die daraus resultierende gesundheitsökonomische Belastung ist beträchtlich. Der Goldstandard der Koronarplaque-Diagnostik stellt bis heute die Stenosen-Beurteilung mittels der invasiven Herzkatheter-Untersuchung dar. Neueste Erkenntnisse unterstreichen, dass das Risiko für die Entstehung eines akuten koronaren Syndroms jedoch eher von der Koronarplaque-Zusammensetzung, als von dem Grad der koronaren Stenosierung abhängt. Vor allem nicht-kalzifizierte Plaques scheinen zur Ruptur und damit zur Auslösung eines akuten, thrombotischen Koronararterienverschlusses zu neigen. Auch auf Grund der Invasivität und der relativ hohen Kosten einer Herzkatheter-Untersuchung erscheint es sinnvoll, neue, risikoärmere Methoden der Koronarplaque-Darstellung zu entwickeln, um frühe Stadien der Erkrankung rechtzeitig zu detektieren und geeignete therapeutische Massnahmen einleiten zu können. Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob mittels minimal-invasiver Mehrzeilen-Detektor-CT-Angiographie (MDCTA) nicht-kalzifizierte Plaques erkannt und sowohl qualitativ als auch quantitativ bewertet werden können. Zusätzlich sollte diese Arbeit noch weitere Einsatzbereiche der MDCT-Technologie in der kardialen Diagnostik aufzeigen. Insbesondere sollte geprüft werden, inwieweit mittels der MDCT myokardiale Minderperfundierungen, die auf Infarzierungen des Herzmuskelgewebes hinweisen können, darstellbar sind. 179 Patienten wurden in die MDCT-Koronarplaque-Diagnostik eingeschlossen. Dazu wurde zunächst an Hand der nativen, nicht kontrastverstärkten MDCT-Datensätze ein Kalzium-Screening durchgeführt. Zusätzlich wurden die bei allen eingeschlossenen Patienten zusätzlich akquirierten kontrastverstärkten MDCT-Angiographie-Datensätze auf die Existenz nicht-kalzifizierter Koronarplaques hin untersucht und die dabei detektierten Plaque-Areale qualitativ und quantitativ ausgewertet. Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsverfahren wurden miteinander und gleichzeitig mit den Befunden einer konventionell durchgeführten, invasiven Katheter-Koronarangiographie verglichen und korreliert. In die MDCT-Infarkt-Diagnostik wurden 106 Patienten eingeschlossen, von denen 27 einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Dazu wurden die kontrastverstärkten Herz-MDCTA-Datensätze dieser Patienten auf Auffälligkeiten der kardialen Morphologie und der myokardialen Kontrastmittelverteilung hin untersucht. Die dort erkannten Kontrastmittelverteilungsdefekte wurden als Minderperfusion und damit als mögliche myokardiale Infarzierung interpretiert. Bei den richtig positiv erkannten Myokardinfarkten wurde der CT-Dichtewert im Unterschied zum gesunden Myokard, die Wanddicke und das Infarktvolumen ermittelt. Morphologische Auffälligkeiten wie myokardiale Aneurysmen, intracavitäre Thromben oder intramurale Verkalkungen wurden festgehalten. Die Ergebnisse der Koronarplaque-Diagnostik haben gezeigt, dass mit Hilfe der kontrastverstärkten MDCT-Angiographie nicht-kalzifizierte Gefäßwandveränderungen in vivo nachgewiesen und quantifiziert werden können. Die Volumina dieser nicht-verkalkten Gefässwand-Läsionen zeigten eine positive Korrelation zu den ermittelten Kalk-Scores sowie dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit laut Herzkatheterbefund. Es zeigten sich allerdings überproportional hohe Anteile von nicht-verkalkten Plaques in frühen Stadien der koronaren Atherosklerose. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass durch die Durchführung einer kontrastverstärkten MDCTA einige Patienten mit koronaren, atherosklerotischen Läsionen identifiziert werden konnten, die im CT-Kalzium-Screening und/oder bei der konventionellen Koronarangiographie keine Hinweise auf eine KHK-Erkrankung zeigten. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist zu überlegen, ob Patienten mit einem charakteristischen und hohen KHK-Risikoprofil sich trotz negativer Kalzium-Screening-Untersuchung zusätzlich einer MDCT-Angiographie ihrer Koronararterien unterziehen sollten. Dazu sollte das konkrete Gesundheits-Risiko durch nicht-kalzifizierte Plaques in umfangreichen, prospektiven Studien nochmals systematisch bewertet werden. Eine MDCTA-Studie, in der z.B. die Auswirkung einer lipidsenkenden, medikamentösen Therapie auf die koronare Belastung mit nicht-kalzifizierten Plaques evaluiert wird, könnte hier weitere Erkenntnisse erbringen. Ferner sollten größer angelegte Untersuchungen die Reproduzierbarkeit der quantitativen Volumenbemessungen von nicht-kalzifizierten Plaques überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte eine Sensitivität von 85%, eine Spezifität von 91% und eine diagnostische Genauigkeit von 90% für die Erkennung myokardialer Infarzierungen mittels der MDCT ermittelt werden. Zu der Infarkt-Diagnostik mittels MDCT ist zu vermerken, dass kein Zweifel daran existiert, dass andere Techniken wie Myokardszintigraphie oder MRT weitreichende Informationen über kardiale Funktion, Perfusion und Vitalität liefern können, die von der routinemäßig eingesetzten, kontrastverstärkten MDCT-Herz-Untersuchung nicht ermittelt werden können. Trotzdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die MDCT Angiographie des Herzens neben der morphologischen Darstellung der Koronararterien zusätzlich wichtige und detaillierte Informationen über die kardiale Morphologie liefern kann und eine relativ sensitive Methode zur Erkennung von Myokardinfarzierungen darstellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern den möglichen klinischen Wert der kontrastverstärkten MDCT Untersuchung des Herzens in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit, da sie eine angiographische Bildgebung der Koronararterien ermöglicht, detaillierte Informationen zu atherosklerotischen Gefässwandläsionen der koronaren Atherosklerose liefert und eine Beurteilung des Myokards hinsichtlich ischämischer Veränderungen mit minimalster Invasivität möglich macht. Die klinische Etablierung neuerer 16-Zeilen- und 64-Zeilen MDCT-Systeme mit ihrer verbesserten räumlichen und zeitlichen Auflösung wird das Potential der MDCT noch weiter erhöhen.

Die vorliegende Arbeit hat die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen bei der globalen zerebralen Ischämie zum Thema. Weiße Blutkörperchen besitzen ein enormes pathophysiologisches Potenzial, das bei Überaktivierung oder Fehlregulation für viele Symptome von Patienten mit entzündlichen Erkrankungen und für den Untergang von Gewebe verantwortlich ist. Leukozyten sind Mediatorzellen des sekundären Gewebeschadens bei der Ischämie und nachfolgenden Reperfusion, wie für viele Organe gezeigt wurde. Auch bei der globalen zerebralen Ischämie wird eine pathogenetische Rolle von Leukozyten – bislang kontrovers – diskutiert. Zahlreiche Befunde sind aus klinischen und experimentellen Studien hervorgegangen, die sowohl für als auch gegen eine Beteiligung von aktivierten Leukozyten am ischämischen Hirnschaden sprechen. Die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen und von Veränderungen der zerebralen Mikrozirkulation sind in diesem Zusammenhang nach wie vor nicht geklärt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, das Verhalten von Leukozyten und die zerebrale Mikrozirkulation bei der globalen zerebralen Ischämie zu untersuchen, einschließlich der morphologischen und funktionellen Auswirkungen von pathologischen Veränderungen. Für diese Untersuchungen wurde erstmals ein chronisches Modell der globalen zerebralen Ischämie mit Mongolischen Wüstenrennmäusen etabliert, das die Quantifizierung von Parametern der Mikrozirkulation, insbesondere von Leukozyten-Endothelinteraktionen, ermöglichte, sowie von funktionellen Defiziten und von Nervenzelluntergängen. Die Präparation eines geschlossenen Schädelfensters mit Erhalt einer intakten Dura mater und die einfache, wenig traumatische, extrakranielle, reversible Unterbindung beider Halsschlagadern zur Induktion der Ischämie erlaubte das Überleben der Versuchstiere. Somit konnte die intravitale Fluoreszenzmikroskopie zur Analyse der zerebralen Mikrozirkulation mit der Erhebung morphologischer Parameter anhand histologischer Untersuchungen und von funktionellen Defiziten bei denselben Versuchstieren unter chronischen Bedingungen kombiniert werden. Die beidseitige, 15-minütige Karotisokklusion führte zur ausgeprägten Ischämie des Großhirns gefolgt von einer, auch in anderen Untersuchungen beschriebenen, typischen postischämischen Hyper- und verzögerten Hypoperfusion des Gehirns. Diese Änderungen der Hirndurchblutung konnten in enger Korrelation mit Laser-Doppler Fluxmetrie und Bestimmung der arteriovenösen Transitzeit bestätigt werden. Die einfache Berechnung der arteriovenösen Transitzeit wurde als Verfahren validiert die regionale Durchblutung wiederholt und ohne Traumatisierung durch Intravitalmikroskopie zu bestimmen. Die globale zerebrale Ischämie führt zu einer eher kurzen Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen mit stetem Anstieg der Zahl rollender und adhärenter Leukozyten in postkapillären Venolen in der frühen Reperfusionsphase bis 3 Stunden nach dem Insult. Sechs Stunden nach Reperfusionsbeginn nahm die Leukozytenaktivierung wieder ab, nach 7 Stunden war sie auf das Niveau von Kontrolltieren abgefallen. Die Aktivierung war unabhängig vom Status der mikrovaskulären Perfusion; sie konnte in den histologischen Schnitten mit Leukozyten-spezifischer Färbung auch in den tiefen, parenchymatösen Strukturen nachgewiesen werden. Unter Kontrollbedingungen fanden in den Hirngefäßen keine Interaktionen von Leukozyten mit dem Endothel statt, eine weitere Beobachtung, die wie der Erhalt der Blut-Hirnschrankenintegrität für die Qualität des Modells spricht. Ein andauernder Verschluss von Kapillaren durch Leukozyten – Plugging – konnte nicht beobachtet werden. Ebenso wenig wurde eine Veränderung der Zahl perfundierter Kapillaren in der postischämischen Phase gefunden, die Kapillardichte blieb nach dem ischämischen Insult unverändert. Eine globale Ischämie des Gehirns führt zu neurologischen Defiziten, Änderungen des Verhaltens und zu einer Abnahme des Körpergewichts. Vier Tage nach Insult wurde ein erheblicher Untergang von selektiv vulnerablen Nervenzellen im Kortex, Hippocampus und Striatum festgestellt, wobei das Ausmaß des Zellverlusts im Kortex mit dem Auftreten der funktionellen Ausfälle korreliert war. Ein statistischer Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung und des neurologischen Defizits oder dem Verlust an Körpergewicht konnte nicht festgestellt werden. Ebensowenig konnte bestätigt werden, dass vermehrtes Vorkommen von Rollern und Stickern den ischämischen Gewebeschaden vergrößert. Im Gegenteil – wider alle Erwartungen – war das Ausmaß der Leukozytenaktivierung direkt proportional zur Anzahl überlebender Neurone in vulnerablen Hirnarealen. Dieser Zusammenhang war als Trend in fast allen Hirnarealen erkennbar und erreichte in einigen sogar signifikantes Niveau. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die globale zerebrale Ischämie Leukozyten-Endothelinteraktionen aktiviert – allerdings nur vorrübergehend. Eine Beteiligung der Leukozytenaktivierung an der postischämischen Minderperfusion des Gehirns war nicht nachweisbar. Die Ausgangshypothese, dass aktivierte Leukozyten den ischämischen Hirnschaden verstärken, konnte nicht bestätigt werden. Das Vorliegen eines statistischen Zusammenhangs zwischen dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung und der Zahl von überlebenden Nervenzellen könnte neue Hypothesen generieren; z. B. könnten aktivierte Leukozyten neuroprotektive Eigenschaften haben und/oder regenerative Prozesse im postischämischen Gehirn unterstützen. Zusammengefasst kommt es in diesem experimentellen Modell einer globalen zerebralen Ischämie beim Gerbil zu einer transitorischen Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen, jedoch ohne dass dadurch der sekundäre Hirnschaden verstärkt würde. Diese Beobachtung ist neu – sie kann hierzu vorliegende widersprüchliche Befunde über die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen bei der globalen Ischämie besser verständlich machen.