Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 14/19

In der vorliegenden klinischen Arbeit wurden die Prävalenzen sowie Risikofaktoren für die primären Kopfschmerzen Migräne und Spannungskopfschmerz bei 75 Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie (JME) untersucht. Die Klassifizierung der Kopfschmerzen erfolgte anhand eines validierten Fragebogens. Die Kopfschmerzprävalenzen wurden mit den Prävalenzen in der Normalbevölkerung aus der Literatur verglichen. Bei 47 der 75 Patienten mit JME fanden sich interiktal rezidivierende Kopfschmerzen. 31 Patienten hatten Migräne. Das relative Risiko (RR) im Vergleich zur Normalbevölkerung betrug 4.4. Zwanzig Patienten hatten Migräne ohne Aura (RR 3.6) und 11 Migräne mit Aura (RR 7.3). Bei 14 Patienten mit Migräne fanden sich zusätzlich auch Spannungskopfschmerzen. 16 Patienten litten ausschließlich unter Spannungskopfschmerzen. Das relative Risiko für Spannungskopfschmerzen betrug 3.4. Risikofaktor für Migräne im Allgemeinen und Migräne ohne Aura war weibliches Geschlecht; für Migräne mit Aura eine Migräne bei Verwandten ersten Grades. Für Migräne und Migräne mit Aura fand sich eine Assoziation mit mehr als einem generalisierten tonisch-klonischen Anfall pro Monat. Migräne ohne Aura hingegen war mit häufigen Absencen assoziiert. Die Auswertung der EEGs ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen JME-Patienten mit Kopfschmerzen und den Patienten ohne Kopfschmerzen. Limitierender Faktor bei der Interpretationen der vorliegenden Ergebnisse stellt die geringe Patientenzahl von 75 JME-Patienten bei einer Rücklaufquote von 61% dar. Wesentliches Ergebnis unserer Studie ist die signifikant erhöhte Kopfschmerzprävalenz bei Patienten mit JME. V. a. die Prävalenz der Migräne ist im Vergleich zur Normalbevölkerung deutlich erhöht. Die Ergebnisse lassen einen gemeinsamen – bisher nicht näher bekannten – pathophysiologischen und genetischen Mechanismus der JME und Migräne vermuten.

Mon, 19 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15239/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15239/1/Kopp_Bettina.pdf Kopp, Bettina

Thu, 15 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15052/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15052/1/Milojcic_Rupprecht.pdf Milojcic, Rupprecht ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Die Stimulation von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems ist ein etabliertes immunologisches Verfahren zur Tumortherapie, das im Rahmen des von uns untersuchten subkutanen C26 Tumors bei Verwendung von CpG und poly(I:C) zur Tumorreduktion führte. Gleichzeitig konnten wir jedoch im Rahmen der experimentellen Tumortherapie mit CpG und poly(I:C) die Expansion von immunsuppressiv wirksamen myeloischen Suppressorzellen (MDSCs) nachweisen. Der Erfolg einer das Immunsystem aktivierenden Tumortherapie und die Zunahme der definitionsgemäß suppressiv wirkenden MDSCs unter dieser Therapie erschienen als Widerspruch. Im Zentrum der vorliegenden Dissertation stand die nähere Untersuchung dieses Gegensatzes. Es gelang der Nachweis, dass unter Verwendung von CpG und poly(I:C) zur C26-Tumortherapie die immunsuppressive Aktivität der MDSCs negativ beeinflusst wurde. Erstmalig wurde somit nachgewiesen, dass mit dem Effekt dieser Therapie eine negative Beeinflussung der immunsuppressiven MDSC-Funktion einhergeht. Ein besonderes Augenmerk lag darüber hinaus auf der differenzierenden Betrachtung der heterogenen Zellpopulation der MDSCs. Wir konnten im C26-Tumormodell eine unterschiedliche immunsuppressive Potenz der beiden MDSC-Subpopulationen beobachten. Durchgehend wiesen wir für PMN-MDSCs (polymorphonuclear MDSCs) eine stärkere suppressive Aktivität als für MO-MDSCs (Monocyte-like MDSCs) nach. Die gewonnenen Erkenntnisse tragen dazu bei, ein besseres Verständnis der antitumoralen Immuntherapie zu entwickeln. Dies ist wichtig, da der klinischen Anwendung entsprechender Therapieschemata oft Formen tumoralen Escapes gegenüberstehen. Mit dem Nachweis der Beteiligung von MDSCs an der Wirkung von den Liganden des angeborenen Immunsystems CpG und poly(I:C) wurde ein Mechanismus aufgezeigt, der im Rahmen einer Weiterentwicklung der immunologischen Tumortherapie als Ansatzpunkt dienen kann. Des Weiteren unterstrichen unsere Ergebnisse zum Verhalten der MDSC-Subpopulationen unter immunologischer Therapie des C26-Tumors, dass es zielführend wäre, der Heterogenität der MDSCs durch eine getrennte Betrachtung der beschriebenen Subpopulationen Beachtung zu schenken.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen Beitrag zur Charakterisierung des Immunsystems von Patienten mit Schizophrenie zu leisten. In einer Fall-Kontroll-Studie wurden unbehandelte Patienten während der akuten Exazerbation einer Schizophrenie (n = 39) und im Verlauf (n = 25) untersucht. Als Kontrollgruppe dienten 39 freiwillige Probanden. Klinisch wurde die Psychopathologie mittels Perceived Stress und Positiv- und Negativ-Syndrom Skala erhoben. Parameter zu Charakterisierung des Immunsystems waren allgemeine zelluläre Immunantwort (Lymphozyten, Aktivierte und Naive/ Gedächtnis-T-Zellen, Monozyten), virusspezifische Immunantwort (EBV-/ CMV-spezifische T-Zellen, anti-EBNA/ -CMV IgG), Virusinfektion (EBV-/ CMV-DNA) und neuroendokrine Stressantwort (Cortisol). Der subjektive Stress korrelierte mit der Erkrankungsschwere (PSS x PANSS, r = 0.46, p = 0.02, n = 25). Eine Erhöhung der Granulozyten, Rauchen und subjektiver Stress erklärten die Variablilität in den Leukozyten besser als die Unterscheidung Patient oder Kontrolle (F(4,51) = 11.2, p = 0,00001). In der Patientengruppe waren CD4+ T-Zellen und B-Zellen proportional erhöht (48.1 (10.0) vs. 46.5 (10.9) %, p = 0.04; resp. 13.9 (5.1) vs. 11.8 (4.1) %, p = 0.01), zytotoxische Lymphozyten erniedrigt (CD8+ T-Zellen: 21 (6.0) vs. 25 (6.1) %, p = 0.005; NK-Zellen: 10.2 (4.8) vs. 12.4 (7.3) %, p = 0.04); Kein Unterschied konnte bzgl. der virusspezifischen T-Zell-Antwort und Infektionsrate von CMV und EBV zwischen den Gruppen festgestellt werden. In der Patientengruppe fand sich eine Assoziation zwischen Positivsymptomatik und CD3+CD25+ T-Zellen (F(1,25) = 5.95, p = 0.005) sowie depressiver Symptomatik mit CMV-Seropositivität (F(1,24) = 25.15, p = 0.0004). Die Ergebnisse dieser Arbeit haben im wesentlichen drei Implikationen für die Psychoneuroimmunologie der Schizophrenie: (1.) krankheits-assoziierter Stress trägt zu einem proinflammatorischen zellulären Immunstatus bei, (2.) eine weitere Charakterisierung der CD3+CD25+ T-Zellen könnte zur Aufklärung einer autoimmunen Prädisposition bei paranoider Schizophrenie beitragen, (3.) der Zusammenhang zwischen Seropositivität für CMV und depressiver Symptomatik weist auf eine depressive Untergruppe mit erhöhter Suszeptibilität und/oder Exposition hin.

Aims: Survival to out-of-hospital (OHCA) cardiac arrest is due to many prehospital and inhospital variables. While many studies have identified positive prehospital variables, there is still great variability regarding postresuscitation care in hospitals. We examined basic hospital variables in order to detect differences among hospitals. Methods: Between 2007 and 2009, 30-day survival in 949 admitted ROSC-patients after OHCA was retrospectively identified. 18 hospitals were included in our analysis. We created two groups regarding hospital volume and level of medical structure. Results: A total of 298 (31,4%) out of 949 ROSC-patients survived. Survival of each hospital ranged from 14,3% to 60,5%. Hospital volume in terms of the number of treated ROSC-patients per year, had no positive effect on survival whereas the level of medical structure mattered significantly (p

Thu, 15 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15066/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15066/1/Wolf_Maria.pdf Wolf, Maria ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 15 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15071/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15071/1/Suhl_Patricia.pdf Suhl, Patricia ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 15 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15103/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15103/1/Hellinger_Maria.pdf Hellinger, Maria ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakult

Neuroendokrine Tumore (NET) stellen mit einem Anteil von 0,5% an allen Tumorerkrankungen eine seltene Tumorgruppe dar, deren Inzidenz jedoch stetig zunimmt. Bezüglich ihres biologischen Verhaltens, Diagnostik, Therapie und Prognose unterscheiden sie sich erheblich von Tumoren epithelialen Ursprungs. Sie können in Behandlungszentren interdisziplinär durch ein breites therapeutisches Konzept behandelt werden. Aufgrund der besseren Prognose resultieren meist lange Krankheitsverläufe, die eine medizinische Herausforderung darstellen können. In der vorliegenden Arbeit werden die Erfahrungen der Chirurgischen Klinik Großhadern mit 136 Patienten mit NET von Lunge, Pankreas, Appendix, Magen und Duodenum dargestellt. Analysiert wurden Tumorinzidenz, der klinische Verlauf, Diagnostik- und Behandlungsmodalitäten sowie das Outcome über 15 Jahre.

Die Therapie einer Sigmadivertikulitis im Klinikum Ingolstadt wurde für den Zeitraum der Jahre 2002 bis 2004 retrospektiv untersucht. Dabei wurden 109 Fälle operiert und 159 Fälle konservativ behandelt. Bei den operierten Fällen ließ sich feststellen, dass es im Klinikum Ingolstadt keine höhere Komplikationsrate im Vergleich zu anderen Kliniken gibt. Die kon-servative Behandlung in der Chirurgischen Klinik I (Allgemeinchirurgie) unterschied sich in einigen Punkten von den Methoden in der Medizinischen Klinik II (Gastroenterologie). Bei einer Befragung der Patienten im Jahr 2008 gaben 59% der Operierten an, völlig beschwerde-frei zu sein, ein Rezidiv erlitt kein Patient, 5 von 7 aufgetretenen Narbenhernien mussten operativ versorgt werden. Eine Befragung der Hausärzte der operierten Patienten im Jahr 2010 zeigte, dass bei 6 von 77 verwertbaren Fällen eine Wiedervorstellung wegen einer Sigmadivertikulitis notwendig wurde, 2 mal sogar mit konsekutiver stationärer Behandlung, aber ohne Notwendigkeit eines erneuten Eingriffes.

Thu, 15 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15122/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15122/1/Grasse_Katinka.pdf Grasse, Katinka ddc:610, ddc:600, Medizinis

Wed, 14 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15287/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15287/1/Boehm_Francine.pdf Böhm, Francine ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät 0

TRPC-Kanäle 1-7 wurden bisher als unselektive Kationenkanäle in heterologen Expressionssystemen beschrieben. Ihre physiologische und pathophysiologische Rolle in verschiedenen Organen und Geweben des menschlichen Körpers ist aber noch weitgehend unklar. Ziel dieser Arbeit war es, die Funktion zweier Mitglieder der TRPC-Familie, TRPC1 und TRPC6, in verschiedenen Zellsystemen mit Hilfe von Untersuchungen an den entsprechenden gendefizienten Mausmodellen näher zu analysieren. Nach der Klonierung der codierenden Sequenz des murinen TRPC1-Proteins aus Mausgeweben, wurden murine embryonale Fibroblasten (MEFs) aus TRPC1-defizienten und Wildtyp-Mäusen isoliert. Ein Vergleich zeigte, dass das Fehlen des TRPC1-Kanals die Viabilität dieser Zellen signifikant steigerte und die Wundheilungsrate signifikant herabsetzte. Durch die Identifikation sogenannter überaktivierter TRPC6-Kanal-Mutanten in Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) war dann insbesondere die Funktion dieses Kanals in den Podozyten der Niere von besonderem Interesse. Wenig später wurden auch funktionslose Mutanten der Phospholipase C-e (PLCe) in Patienten mit dem gleichen oder einem ähnlichen Krankheitsbild beschrieben, das zu einer Erhöhung des Serumproteingehalts im Urin (Proteinurie) führt. Zur Beantwortung der Frage, ob beide Proteine interagieren und Komponenten eines gemeinsamen Signalweges sind, wurden primäre Podozyten aus Mäusen isoliert. In der Tat wurde in primären Podozyten und in HEK293-Zellen eine Interaktion beider Proteine identifiziert und ein möglicher Signalweg von der Aktivierung des Angiotensin 1-Rezeptors zum PLCe-induzierten Calciumioneneinstrom durch TRPC6-Kanäle aufgezeigt. Darüber hinaus wurden TRPC6-, PLCe- und TRPC6/PLCe-defiziente Podozyten mit Wildtyp-Podozyten in funktionellen Testsystemen verglichen. Zunächst konnte eine vermehrte Expression von TRPC4- und TRPC5-Kanälen in PLCe-defizienten und TRPC6/PLCe-defizienten Podozyten identifiziert werden. Außerdem zeigte sich in ersten Untersuchungen, dass das Fehlen des TRPC6-Kanals zu einer erhöhten Zellviabilität und zu einer verminderten Apoptoserate der Podozyten führte. In sog. Calcium-Imaging-Experimenten wurde ein stark reduzierter Calciumioneneinstrom in TRPC6- und PLCe-defizienten Podozyten nach AT1-Rezeptoraktivierung durch Angiotensin II beobachtet. Da Podozyten durch ihre Barrierefunktion wesentlich zur Stabilität des glomerulären Filters beitragen, wurde auch die Veränderung des Zytoskeletts durch Aktinpolymerisation näher untersucht. Es zeigte sich, dass Podozyten nach Applikation von Angiotensin II durch eine stärkere Polymerisation von globulärem Aktin vermehrt sog. Aktin-Stressfibern ausbilden und abflachen. TRPC6-defiziente Podozyten hingegen zeigen bereits im Ruhezustand deutlich mehr Aktin-Stressfibern, die nach Gabe von Angiotensin II nicht mehr signifikant in ihrer Anzahl zunehmen. Die Daten der vorliegenden Arbeit sind im Einklang mit der Hypothese, dass ein zu starker Calciumioneneinstrom in Podozyten durch überaktivierende TRPC6-Mutationen zu einer geringeren Podozytenstabilität und zu einer erhöhten Apoptoserate führen kann. Die mangelnde Stabilität des glomerulären Filters in den FSGS-Patienten führt dann zu einer Proteinurie und schließlich zum Nierenversagen. Durch Expression der TRPC6-Mutationen in TRPC6-defizienten Podozyten könnte sich in Zukunft die Rolle des Kanals als wichtige pharmakologische Zielsubstanz für eine Pharmakotherapie der FSGS bestätigen.

For several immune-mediated diseases, immunological analysis will become more complex in the future with datasets in which cytokine and gene expression data play a major role. These data have certain characteristics that require sophisticated statistical analysis such as strategies for non-normal distribution and censoring. Additionally, complex and multiple immunological relationships need to be adjusted for potential confounding and interaction effects.I aimed to introduce and apply different methods for statistical analysis of non-normal censored cytokine and gene expression data. Furthermore, I assessed the performance and accuracy of a novel regression approach in order to allow adjusting for covariates and potential confounding

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15014/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15014/4/Hermanns_Frauke.pdf Hermanns, Frauke

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15061/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15061/1/Staudigl_Michael.pdf Staudigl, Michael

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15090/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15090/1/Erez_Eva.pdf Erez, Eva

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15024/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15024/1/Jais_Johanna.pdf Jais, Johanna ddc:610, ddc:600, Medizinisch

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15035/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15035/1/Mehl_Ursula.pdf Mehl, Ursula

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15099/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15099/1/Doerfler_Nina.pdf Dörfler, Nina ddc:610

Cysteinproteasen, zu denen zahlreiche Cathepsine zählen, spielen eine wichtige Rolle in (patho)physiologischen Prozessen, die mit Gewebedestruktion verbunden sind. In diesem Kontext wurden vor allem Cathepsin B extrazelluläre Funktionen bei der Tumorinvasion und -metastasierung zugeschrieben. Es häufen sich jedoch Hinweise darauf, dass auch Cathepsin X an invasiven Vorgängen beteiligt ist. Cathepsin X wird unter anderem in Zellen der Immunabwehr sowie in maligne entarteten Organzellen stark exprimiert. Eine erhöhte Expression des Enzyms wurde vor allem beim Prostatakarzinom beschrieben. Zu Beginn dieser Arbeit war jedoch wenig über die Mecha-nismen bekannt, die für diese Überexpression verantwortlich ist. Durch Stimulationsversuche konnte in einem Prostatakarzinom-Zellmodell (LNCaP) gezeigt werden, dass weder das Androgen Testosteron, welches essentiell für die Entwicklung eines Prostatakarzinoms ist, noch Proteine der extrazellulären Matrix (EZM) in der Lage sind, die intra- und extrazelluläre (Pro)Cathepsin X-Konzentration zu steigern. Ob Cathepsin X bei der Tumorinvasion eine maßgebliche Rolle spielt, war zu Beginn der vor-liegenden Arbeit ebenfalls weitgehend unbekannt. Deshalb wurde die Protease unter Anwen-dung der siRNA-Technik in Prostatakarzinomzellen (PC-3) herunter reguliert und die Zellen im Anschluss auf ihr Invasionsvermögen analysiert. Dabei konnte nach Niederregulation von (Pro)Cathepsin X eine signifikant verminderte Invasivität der Zellen beobachtet werden. Da dieses Enzym nur Carboxypeptidase-Aktivität besitzt, muss eine Beinflussung der Zellinvasivität durch direkte Degradation der EZM allerdings ausgeschlossen werden. Eine mögliche Wirkweise wäre, dass Procathepsin X über dessen RGD-Sequenz an Zelloberflächenrezeptoren bindet und durch Aktivierung von Signaltransduktionswegen die Invasionsfähigkeit der Zellen beeinflusst. In Versuchen mit humanem Plasma und konditio-niertem Zellmedium konnte gezeigt werden, dass Procathepsin X extrazellulär vorkommt und somit theoretisch RGD-abhängig an Adhäsionsmoleküle vom Integrin-Typ binden kann. Im Verlauf dieser Arbeit mehrten sich auch Hinweise darauf, dass Procathepsin X in der Lage ist an EZM- und Plasmaproteine zu binden. Experimente mit rekombinanten Komponenten zeigten eine eindeutige Interaktion mit dem EZM-Protein Fibronektin. Zudem scheint Pro-cathepsin X mit dem Serpin α1-Antitrypsin einen SDS-stabilen Komplex zu bilden. Die ent-sprechenden Bindungsstellen müssen in weiteren Versuchen identifiziert sowie die bio-logische Bedeutung dieser Interaktionen ermittelt werden.

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15036/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15036/1/Lam_Isong_Veronique.pdf Lam Isong, Veronique ddc:610, ddc:600, Medizinische

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15503/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15503/1/Cossham_Benjamin.pdf Cossham, Benjamin

Thu, 8 Nov 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15057/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15057/1/Reiter_Antje.pdf Reiter, Antje ddc:610, ddc:600, Medizinische

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14995/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14995/1/Nauschuetz_Sebastian.pdf Nauschuetz, Sebastian

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15034/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15034/1/Sappl_Julia.pdf Sappl, Julia

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15039/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15039/1/Kristen_Nina.pdf Kristen, Nina Andrea

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15004/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15004/1/Forell_Sabine.pdf Forell, Sabine

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15107/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15107/1/Kohler_Tanja.pdf Kohler, Tanja ddc:610, dd

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15472/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15472/1/Haas_Florian.pdf Haas, Florian ddc:610, ddc:600, Medizinisch

Wed, 31 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15731/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15731/1/Czasch_Pascal.pdf Czasch, Pascal Roman

Für ein genetisches Modell B-Raf(V600E)-mutierter Darmkrebszellen und korrespondierender Wildtyp-Zellen wurde erstmalig in Deutschland das Somatic Cell Gene Targeting eingesetzt. Dabei konnte demonstriert werden, dass RKO eine Oncogene Addiction bezüglich der BRAF-Mutation aufweist. Als weitere B-Raf(V600E)-abhängige Effekte wurden die Selbstversorgung mit Wachstumssignalen (Self-Sufficiency of Growth Signals) und die Resistenz gegen Apoptose in dem Modell festgestellt. Darüber hinaus war die proliferative Kontaktinhibition in V600E-mutierten Klonen durch eine verstärkte Akt-Phosphorylierung aufgehoben und wurde nach Knockout der mutierten Allele im Wildtyp-Zellklon RBW-1 wieder hergestellt. Somit konnten vier zentrale Merkmale der Onkogenität dem mutierten B-Raf(V600E) zugeordnet werden. Andere onkogene Mechanismen waren dagegen vermutlich aufgrund einer Mutation der PI3-Kinase auch in BRAF-Wildtyp-Zellen noch intakt. So waren das Wachstum unter guten Kulturbedingungen und eine verstärkte Expression des EGF-Rezeptors unter Mangelbedingungen nicht vom BRAF-Mutationsstatus abhängig. Außerdem behielten Wildtyp-Zellen ihre Immortalisierung bei und zeigten weiterhin kein relevantes Auftreten von Seneszenz. Es wurden neue Spleißvarianten des BRAF-Gens gefunden und basal charakterisiert. Die alternativen Transkripte zeigten keine Kinase-Aktivität und waren in einem Ausmaß nachweisbar, das eine physiologische Bedeutung vermuten lässt. Hinsichtlich der Herkunft-Allele alternativer Isoformen und den Ursachen für das Auftreten alternativen Spleißens wurden neue Erkenntnisse gewonnen, die zudem die Interpretation publizierter Daten erleichtern. Es wurde gezeigt, dass die durch E-Cadherin vermittelten Zellkontakte essentiell für die epitheliale Komponente der intestinalen Barriere sind. Darüber hinaus wurde der Einfluss von E-Cadherin auf die Ausreifung sekretierender Zellen im Darm ermittelt und damit ein weiterer entscheidender Mechanismus der Abwehr bakterieller Invasionen aufgeklärt.

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14957/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14957/1/Fu_Peng.pdf Fu, Peng ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Seit gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK)eine Mutation im KRAS-Gen mit einem fehlendem Therapieansprechen bei einer Behandlung mit den gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteten monoklonalen Antikörpern Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®)vorliegt, werden mKRK-Patienten im großen Maßstab auf das Vorliegen einer KRAS-Genmutation untersucht. Nichtsdestotrotz fehlen bislang verlässliche Standardwerte für die Häufigkeit und die Art der auftretenden Mutations-Typen in dieser Patientengruppe. Zusätzlich mehren sich in den letzten Jahren Hinweise, dass Patienten mit einer Mutation im Codon 13 des KRAS-Gens sowohl klinisch als auch pathologisch eine eigene Gruppe darstellen. Daher war es das Ziel dieser Arbeit ein großes und homogenes Kollektiv von Patienten mit mKRK zu untersuchen und die Ergebnisse der KRAS-Mutationsanalyse mit pathologischen und klinischen Parametern zu korrelieren. Ein populationsbasiertes Patientenkollektiv mit 1018 mKRK-Patienten (davon 879 Primärtumore und 139 Metastasen) wurde unter Anwendung entweder der Didesoxy- oder der Pyro-Sequenzierungs-Technologie hinsichtlich des Vorhandenseins einer KRAS-Mutation untersucht. Zusätzlich wurde ein Kollektiv mit 273 mKRK-Patienten, die im Rahmen zweier klinischer Studien (FIRE-3- und AIO KRK-0104-Studie) Cetuximab als Erstlinientherapie erhalten hatten, analysiert. Im populationsbasierten Kollektiv zeigten 39,3% der mKRK-Patienten eine Mutation im Codon 12 oder 13 des KRAS-Gens. Die häufigste Mutation war die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 12 (p.G12D, 36,0%), die Glyzin/Valin-Substitution im Codon 12 (pG12V, 21,8%) und die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 13 (p.G13D, 18,8%). Diese drei Mutationen machten alleine 76,6% aller Mutationen aus und konnten sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen in gleicher Frequenz nachgewiesen werden. Die Korrelation des Mutationsstatus des klinischen Kollektivs zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen KRAS-Wild-Typ, Codon 12-mutierten und Codon 13-mutierten Tumoren hinsichtlich einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,018), Vorhandensein von Organ-Metastasen (p=0,009), einer Lebermetastasierung (p=0,025), einer Metastasierung in die Lunge (p=0,041), singulären Lebermetastasen (p=0,006) sowie einer Metastasierung in zwei oder mehr Organsysteme (p=0,047). Regressionsberechnungen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Mutationen im Codon 12 und Codon 13 des KRAS-Gens bezüglich einer synchronen Fernmetastasierung (p=0,01), einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,03) und einen statistischen Trend bezüglich dem Auftreten von Lebermetastasen (p=0,10). Die Frequenz von KRAS-Mutationen und die Prädominanz von drei Typen von Mutationen im Codon 12 und 13 in unserem großen und unselektionierten mKRK-Kollektiv bestätigt die bereits publizierten Daten aus kleinen und vorselektionierten Studien in der Literatur. Zusammenfassend kann eine Mutationsfrequenz von 40% und ein Cluster von drei Mutationstypen (p.G12D, p.G12V und p.G13D) als Referenzwert für die KRAS-Mutationsanalyse in der Routinediagnostik von Primärtumoren und Metastasen zugrundegelegt werden. Zusätzlich zeigen die Ergebnisse der klinischen Studie, dass mKRK-Patienten in Abhängigkeit vom KRAS-Status eine heterogene Gruppe darstellen. Im Vergleich zu KRAS Codon 12 Mutationen stellen mKRK mit einer Codon 13 Mutation ein klinisch aggressiveres Krankheitsbild dar, das durch ein vermehrtes Auftreten von loko-regionären Metastasen und Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose charakterisiert ist.

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14961/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14961/1/Lenze_Ulrich.pdf Lenze, Ulrich

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15037/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15037/1/Schindler_Christoph.pdf Schindler, Christoph ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakul

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15055/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15055/1/Salimi-Palum_Shahed.pdf Salimi-Palum, Shahed

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15063/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15063/1/Vallaster_Markus.

Thu, 25 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15570/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15570/1/Lubonja_Ana.pdf Lubonja, Ana ddc:610, ddc:600,

Wed, 24 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14951/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14951/1/Ingrisch_Michael.pdf Ingrisch, Michael ddc:610, ddc:600, Medizinische Fak

Thu, 18 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14925/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14925/1/Paul_Oliver.pdf Paul, Jörn Oliver

Thu, 18 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15001/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15001/1/Neumann_Iris.pdf Neumann, Iris

Nicht selten wird der Rechtsmediziner bei Gericht vor das Problem der Beurteilung eines Kopfstoßes in Hinblick auf eine mögliche Lebensgefährlichkeit gestellt. In den Archiven von Münchener Rechtsmedizin und HNO-Klinik Großhadern fanden sich 53 Kopfstoßfälle mit Frakturfolge aus dem rechtsmedizinischen- sowie 17 aus dem HNO-Kollektiv, jedoch keine Todesfälle; in der Literatur sind einzelne Fallbeispiele mit letalem Ausgang beschrieben. Es wurden biomechanische Versuche mit Hilfe eines Bewegungsanalysesystems und eines Ballpendels durchgeführt. Die Experimente erbrachten bei Kopfgeschwindigkeiten von 1,48 bis 4,5 m/s errechnete Kräfte von maximal 4630 N. Eine mögliche Lebensgefährdung ist nach einem Kopfstoß durch Aspiration von Blut oder Erbrochenem, aszendierende Infektion nach Fraktur der Nase oder der pneumatischen Räu-me, intrakranielle Blutungen sowie Fraktur von Schädelknochen begründet. Die errechneten Newton-Werte überschreiten die Frakturschwellen von Schädelknochen. Insbesondere die Kombination von Translations- und Rotationsbewegungen des Opferschädels und den damit einhergehenden Scherbewegungen von am Hirngrund fixierten Strukturen in Verbindung mit den hohen Aufprallkräften bedingt, dass ein Kopfstoß zu tödlichen Verletzungen führen kann.

In der hier vorgelegten Arbeit wird das Langzeitergebnis von Homografts als Aortenklappenersatz beschrieben. Die Verwendung von Homografts an unserer Klinik und der Aufbau einer eigenen Homograftbank war mit großen Erwartungen verbunden, hierdurch einen idealen Klappenersatz bei degenerativen wie auch bei infektiösen Klappenvitien zu finden. Im Rahmen dieses Programmes wurde eine prospektive Beobachtung samt jährlicher Kontrolluntersuchung all unserer Patienten durchgeführt. Inhalt der vorgelegten Arbeiten ist die Langzeit-Haltbarkeit von Homografts pulmonalen Ursprungs, die in Aortenposition implantiert wurden sowie die Beschreibung des Outcome der Patienten, die einem Folgeeingriff unterzogen wurden. Die Homografts pulmonalen Ursprungs zeigten eine deutlich erhöhte Frühmortalität sowie eine deutlich erhöhte Reoperationsrate, was sich auch in der Langzeitbeobachtung wiederspiegelt. Bei den Patienten, die einer Reintervention bzw. Reoperation unterzogen wurden, zeigten sich überwiegend höhergradige Aortenklappeninsuffizienzen, gefolgt von Verkalkungen und Protheseninfektionen. Ursächlich hierfür scheint eine Degeneration bzw. Retraktion der Klappensegel. Insbesondere bei Klappen pulmonalen Ursprungs schien dieser Prozess schneller als bei Klappen aortalen Ursprungs vonstatten zu gehen. Dafür könnten die höheren Druckverhältnisse in Aortenposition und oder der Aufbereitungsprozess mit Sterilisation & Gefrierprozessierung für die Pulmonalklappen verantwortlich sein. In unserer Arbeit zeigte sich, dass Homografts pulmonalen Ursprungs für den Klappenersatz in Aortenposition nicht geeignet sind. Die Haltbarkeit von Homografts ist generell mit der von biologischen Prothesen vergleichbar [28]. Das Risiko einer Reoperation beziehungsweise Reintervention ist ebenfalls vergleichbar mit dem Risiko nach konventionellem Aortenklappenersatz. Homografts stellen also eine gute Alternative zum herkömmlichen Klappenersatz dar und bieten ein erweitertes Anwendungsspektrum, sollte ein Ersatz der Aortenwurzel notwendig sein. [26, 28]

Thu, 18 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15051/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15051/1/Unterpaul_Theresia_K.pdf Unterpaul, Theresia Katharina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultä

Thu, 18 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15147/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15147/1/Novotna_Jaroslava.pdf Novotna, Jaroslava ddc:610, ddc:6

Tue, 16 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16426/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16426/1/Meier_Stefanie.pdf Meier, Stefanie ddc:610, ddc:600, Medizi

Thu, 11 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14938/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14938/1/Eicher_Sabrina.pdf Eicher, Sabrina ddc:610, ddc:600, Medizinische Fakultät

Thu, 11 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15018/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15018/1/Rampf_Elisabeth.pdf Rampf, Elisabeth ddc:610, ddc:600, Medizinisc

Thu, 11 Oct 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14909/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14909/1/Schweninger_Christian.pdf Schweninger, Christian ddc:610, ddc:600, Medizinische