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Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) ist ein hierarchisch organisiertes, neuroendokrines System, das unter anderem die Freisetzung des Nebennierenrindenhormons Kortisol, dem zentralen Hormon der Stressantwort und der Homöostase des Organismus in Bezug auf die Anpassung an Umweltanforderungen, regelt. Die HPA-Achse ist in ein komplexes System von Regulationsnetzwerken eingebunden, über die der Organismus die Anpassung an ständig wechselnde Anforderungen erfasst und steuert. Fehlanpassungen der HPA-Achse sind hierbei von großer klinischer Bedeutung, da sie zu psychiatrischen Erkrankungen führen können. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, HPA-Achsen-regulierende kortikale Netzwerke mithilfe der funktionalen Magnetresonanztomographie (fMRT) in verschiedenen Versuchansätzen zu identifizieren. Der Stand der bisherigen Forschungsergebnisse deutet darauf hin, dass es grundsätzlich einen mit der Methode der fMRT messbaren Zusammenhang zwischen diesen kortikalen Netzwerken im Gehirn und der neuroendokrinologischen Stressregulationsachse (HPA-Achse) gibt. Wichtige Knotenpunkte solcher kortikaler Netzwerke sind dabei insbesondere Kerne der Amygdala, Teile des Hippokampus und des Hypothalamus sowie Bereiche des präfrontalen Kortex. Diese Regionen üben zum einen Einfluss auf die Freisetzung des Corticotropin-releasing-Hormons (CRH) im Hypothalamus aus, zum anderen werden sie durch Kortisol rekursiv in ihrer Funktion durch ein negatives Feedback beeinflusst. Diese beiden Aspekte wurden im Rahmen dieser Arbeit in separaten Analysen bearbeitet: Es wurde zunächst untersucht, ob die Aktivität der kortikalen Netzwerke des Gehirns in Ruhe das Ergebnis des kombinierten Dexamethason-Suppressions-CRH-Stimulations-Tests (Dex/CRH-Test) als sensitiven endokrinologischen Stresstest vorhersagen kann. Ferner wurde untersucht, ob sich die Aktivität der Ruhenetzwerke durch eine experimentelle Modulation des Kortisolspiegels signifikant verändert, wobei sowohl der Effekt einer intravenösen Applikation von Kortisol im Vergleich zu Placebo als auch der Effekt einer durch Dexamethason herbeigeführten Suppression von Kortisol untersucht wurde. Bei der hierfür durchgeführten Studie handelt es sich um ein placebo-kontrolliertes, endokrinologisches fMRT-Experiment im Cross-Over-Design mit kombinierter EEG. Zusätzlich zu den EEG/fMRT-Ruhe-Messungen wurde ein Dex/CRH-Test außerhalb des MRT aufgenommen, um die Funktionalität der HPA-Achse in den Probanden zu quantifizieren. Es wurden 20 gesunde männliche Probanden untersucht. An den Messtagen 1 und 3 wurde je eine knapp einstündige kombinierte EEG/fMRT-Messung durchgeführt, wobei einmal 20 mg Kortisol, gelöst in 10 ml Kochsalzlösung, und einmal 0,9%-ige Kochsalzlösung (10 ml) während der Messung durch eine Bolusinjektion verabreicht wurden. Am Messtag 2 wurden die EEG/fMRT-Ruhe-Daten (~ 15 Minuten) im Status der Kortisolsuppression durch Dexamethason aufgenommen. Die kombinierte EEG-Messung diente hier vor allem der Vigilanzüberwachung der Probanden, da aus verschiedenen Studien bekannt ist, dass sich die Ruhenetzwerke des Gehirns in Abhängigkeit des Vigilanzstatus verändern. An einem zusätzlichen 4. Messtag wurde außerhalb des MRT an einer Teilgruppe der Probanden die Wirkung einer Kortisolbolusinjektion (20 mg) auf Blutdruck, Puls und Sauerstoffsättigung bestimmt und zusätzlich auch die Wirksamkeit des extern zugeführten Kortisols auf die HPA-Achse ermittelt. Die fMRT-Ruhe-Daten wurden mit komplementären Methoden aus dem Bereich der Konnektivitätsanalysen untersucht. Dabei wurden sowohl hypothesengeleitete Analysen von Ruhenetzwerken über die Seed-Methode als auch Kreuzkor-relationsanalysen definierter Regionen, oder - im explorativen Ansatz - des gesamten Gehirns einschließlich voxelbasierter Verfahren, angewandt. Die Analysen zur Modulierung des Kortisolmilieus insgesamt betrachtet lassen den Schluss zu, dass sich die funktionelle Konnektivität des Gehirns in Ruhe durch die Änderung des Kortisolmilieus ändert, sei es durch direkte exogene Kortisolgabe, oder indirekten Kortisolentzug durch die Dexamethasonsuppression. Der Schwerpunkt dieser kortisolabhängigen Modulation lag dabei in präfrontal basierten Ruhenetzwerken. In den Analysen, in denen die drei Zustände der Kortisolmilieuänderungen (Kortisol, Placebo, Kortisolsuppression) verglichen wurden, zeigten sich stärkere Effekte durch die Kortisolsuppression als durch das exogen zugeführte Kortisol. Diese Effekte hatten ihren regionalen Schwerpunkt für die hypothesenbasierte Seedanalyse im medialen präfrontalen Kortex/anterioren cingulären Kortex (ACC), und in der explorativen Analyse im dorsolateralen präfrontalen Kortex. Effekte auf den Hippokampus und die Amygdala waren dabei relativ schwach ausgeprägt. Die Analysen der dynamischen Änderung nach Kortisolgabe im Vergleich zu Placebo zeigten Effekte im subcallosalen/ subgenualen ACC und im dorsalen ACC, sowohl im hypothesengesteuerten als auch im explorativen Ansatz. Da der Analyseschwerpunkt bisheriger Arbeiten auf der Hippokampus/Amygdala-Region lag wird neu postuliert, dass Akuteffekte nach 20 mg Kortisol möglicherweise auf ACC-Regionen stärker wirken als auf den Hippokampus. Ebenfalls hergestellt werden konnte ein prädiktiver Zusammenhang zwischen der Stärke der funktionellen Konnektivität in limbischen und paralimbischen Regionen in Ruhe, insbesondere hippokampaler Netzwerke, und dem Ergebnis des Dex/CRH-Tests. Da der Dex/CRH-Test das gesamte zerebrale Feedbacksystem belastet, kann hieraus abgeleitet werden, dass spezifische Netzwerke in beiden Korrelationsrichtungen einen Einfluss auf das Ergebnis des Dex/CRH-Tests haben. Damit wurde erstmals indirekt das Regulationssystem sichtbar gemacht, das durch den Dex/CRH-Test belastet wird. In zukünftigen Studien können die konzentrations- und zeitabhängige Sensitivität der Ruhenetzwerke gegenüber Kortisol, zusammen mit der funktionellen Konnektivität, die die individuelle Regulation der HPA-Achse vorhersagt, als Grundlage zur Etablierung eines Stressbiomarkes verwendet werden.

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) ist ein nicht-invasives Verfahren, das es ermöglicht, die Reizverarbeitung im Gehirn zu visualisieren. Für die statistische Analyse der Daten werden standardmäßig hypothesengeleitete Auswerteverfahren auf Basis des allgemeinen linearen Modells (general linear model, GLM) verwendet. Da der Signalanstieg in den Arealen sehr gering ist, muss, um in einem Experiment, das mit der Methode des GLMs ausgewertet werden soll, die Ruhe- und Aktivitätsbedingung mehrere Male wiederholt werden, um das erhaltene Signal besser vom Hintergrundrauschen trennen zu können. In bestimmten Fällen neuronaler Aktivität kann ein Stimulus nicht mehrere Male wiederholt werden, zum Beispiel nach Präsentation eines Reizes durch den ein sensorisches System für längere Zeit verändert wird (z.B. durch Adaptation). Die Methode der Independent Component Analysis (ICA) ist ein datengeleitetes Auswerteverfahren, das es ermöglicht Bilddaten so auszuwerten, dass a priori keine Hypothese über den Verlauf der Zeitkurve oder die Signalintensität bekannt sein muss. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die ICA als datengeleitete Analysemethode reliable Ergebnisse sowohl im Bereich der trigeminalen Stimulation in fMRT Experimenten, als auch im relativ neuen Forschungsfeld der pharmakologischen Stimulation in der funktionellen Bildgebung liefert. Das Auswerteverfahren der ICA stellt somit eine vielversprechende Bereicherung der fMRT-Methodik dar.

Thu, 28 Feb 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8146/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8146/1/Kara_Esma.pdf.pdf Kara, Esma

Zur visuellen Exploration der Umwelt stehen uns verschiedene bewusste und unbewusste Augenbewegungen zur Verfügung. Mit diesen Bewegungsprogrammen sind wir in der Lage das Abbild des Gesichtsfeldes auf der Retina in Anpassung an die aktuellen Erfordernisse der Situation zu verschieben. Drei basale Sequenzen dieses Repertoirs an Augenbewegungen stellen Sakkaden, Smooth Pursuit und der optokinetische Nystagmus (OKN) dar. Die schnellen Augenbewegungen der Sakkaden, die zur ständigen Neuausrichtung des Blickes auf visuelle Ziele dienen, können sowohl reflektorisch als auch willkürlich getriggert werden. Beim Smooth Pursuit handelt es sich um eine bewusste, langsame Augenfolgebewegung, die zur Beobachtung von bewegten Einzelobjekten dient. Im Gegensatz dazu bewirkt der reflektorische optokinetische Nystagmus durch die Kombination einer langsamen Folgebewegung mit einer schnellen Rückstellsakkade in Gegenrichtung eine Stabilisierung des retinalen Abbildes der Umwelt bei Eigenbewegung des Individuums. Zur Ausführung der einzelnen Programme wird jeweils ein komplexes neuronales Netzwerk im Cortex aktiviert. Bestimmte umschriebene Regionen, die auf die Steuerung und Koordination von Augenbewegungen, sowie auf die Verarbeitung bewegter visueller Reize spezialisiert sind, werden im Wechsel oder in Kombination aktiviert und setzen im Zusammenspiel mit anderen Zentren der Wahrnehmung und Informationsverarbeitung die Bewegungsabläufe um. Eine Schlüsselrolle spielen hier die sogenannten Augenfelder: das frontale Augenfeld (FEF), das parietale Augenfeld (PEF) sowie das für die Bewegungswahrnehmung essentielle Areal MT/V5 der temporo-occipital Region. Die genaue anatomische Lokalisation und Lagebeziehungen der einzelnen Areale untereinander sowie evtl. Subspezialisierungen für bestimmte Funktionen sind jedoch bisher nicht geklärt und Gegenstand aktueller wissenschaftlicher Untersuchungen. Um die bisherigen Erkenntnisse aus elektrophysiologischen tierexperimentellen Studien und funktionellen Experimenten zur corticalen Steuerung der Okulomotorik am Menschen weiter zu spezifizieren war es Ziel dieser Studie folgende zwei Fragestellungen zu beantworten: • OKN setzt sich aus einer dem Smooth Pursuit vergleichbaren langsamen Augenfolgebewegung und einer schnellen Rückstellsakkade zusammen. Wird OKN durch ein eigenes kortikales Netzwerk kontrolliert, das parallel zu dem des Smooth Pursuit und dem der Sakkaden angelegt ist? Oder wird OKN durch die beiden Systeme von Smooth Pursuit und Sakkaden, die jeweils einzelne Komponenten der bei OKN ausgeführten Augenbewegungen darstellen, mitgesteuert? • Zeigen die Aktivierungsmuster für die drei Paradigmen im Bereich des FEF, des PEF und MT/MST lediglich eine Unterteilung in subspezialisierte Regionen zur Steuerung der einzelnen Okulomotorikparadigmen (Sakkaden, Smooth Pursuit, OKN)? Oder lassen sich weitere funktionell spezifische Unterregionen innerhalb dieser Paradigmen nachweisen? Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) wurden über den Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) Effekt bei 14 Probanden die unterschiedlichen corticalen Aktivierungen während der Durchführung von Sakkaden, Smooth Pursuit und OKN erfasst und analysiert. Die Auswertung der fMRT Datenserie erfolgte mittels Statistical Parametric Mapping (SPM). Anschließend wurden die in der Gruppenstudie signifikant aktivierten Areale der anatomischen Lokalisation zugeordnet und die entsprechenden Brodmann Areale ermittelt. Es zeigte sich, dass sich in den drei untersuchten sensomotorischen Kortexregionen die Aktivierungen der Paradigmen der Sakkaden und des Smooth Pursuit zusammengenommen nicht der Aktivierung während OKN entsprechen. Durch die Subtraktion der Aktivierungen der Sakkaden oder Smooth Pursuit von OKN erhält man nicht das aktivierte Areal des jeweils anderen Paradigmas. Die Aktivierungen liegen in geringfügig differenten Unterregionen der Augenfelder bzw. MT/V5 mit teilweisen Überlappungen. Diese Ergebnisse stützen die These der Existenz eines dritten, parallelen corticalen Systems für die Steuerung des OKN, zusätzlich zu den bereits bekannten Netzwerken zur Ausführung von Smooth Pursuit und Sakkaden. Werden die Aktivierungen innerhalb der einzelnen Paradigmen näher analysiert, ergibt sich im FEF und PEF für alle drei Bewegungssequenzen eine Unterteilung der aktivierten Cluster in zwei Unterregionen, die voneinander zu trennen sind. Diese ist für Sakkaden im FEF bereits in der Literatur vorbeschrieben. Diese einzelnen Anteile werden möglicherweise in Abhängigkeit von den Details der jeweilig verwendeten Aufgabenstellung des entsprechenden Okulomotorik-Paradigmas unterschiedlich stark aktiviert. Dies stellt eine potentielle Erklärung für die in der bisherigen Literatur angegebene breite Varianz der Talairach Koordinaten des FEF dar. Für das PEF konnten in verschiedenen Studien ebenfalls in Abhängigkeit von unterschiedlichen Paradigmen in Übereinstimmung mit den hier vorliegenden Daten bereits mehrere im Sulcus intraparietalis aufgereihte Unterregionen nachgewiesen werden. Im Unterschied hierzu zeigen die Aktivierungen der Region MT/V5 keine eindeutige Unterteilung in einzelne Anteile.

Die Psychiatrie und speziell die Neurophysiologie haben in den letzten Jahrzehnten deutliche Fortschritte in der Erforschung von Entstehungsmechanismen psychiatrischer Erkrankungen gemacht. Mit neurophysiologischen Untersuchungs-methoden wie der EEG konnten zeitliche und räumliche Zusammenhänge von neuronalen Aktivierungen aufgedeckt werden. Jedoch stoßen die klassischen neurophysiologischen Untersuchungsmethoden bei der Identifizierung von morphologischen Strukturen sehr schnell an die Grenzen ihres Auflösungsvermögens von wenigen Zentimetern. Es liegt nahe, moderne hochauflösende Untersuchungsverfahren wie die MRT einzusetzen, um weitere morphologische Informationen bei der Entstehung von komplexen Nervenzellaktivitäten zu gewinnen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine klassische neurophysiologische Untersuchung auf dem Gebiet der Schizophreniediagnostik, nämlich die unter standardisierten Bedingungen im EEG abgeleiteten Ereignis-evozierten Potentiale der P300, mit der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) zu untersuchen. Es wurde ein spezielles für die fMRT geeignetes Paradigma, welches sich an dem klassischen EEG-Paradigma orientierte, entwickelt, und an neun gesunden Probanden getestet. Mit Hilfe von intensiven Analysen verschiedener Versuchsaufbauten durch modernste statistische Verfahren konnte schließlich ein Studienmodell entwickelt werden, das in der Lage war, signifikante Nervenzellaktivierungen in Regionen, die bereits aus der klassischen EEG bekannt sind, hochauflösend darzustellen. Es handelt sich um Aktivierungen im Gyrus supramarginalis, dem Gyrus cinguli und der Insel. Weiterhin wurden Aktivierungen im motorischen Handareal nachgewiesen, die durch gezielte Fingerbewegungen des Probanden im Rahmen des Versuchsparadigma entstanden sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen weitgehend im Einklang mit anderen zwischenzeitlich veröffentlichten Studien zu dieser Thematik. Mit Hilfe der Erkenntnisse dieser Arbeit konnten Entwürfe für zukünftige fMRT-Untersuchungsansätze entwickelt werden, welche teilweise bereits erfolgreich in anderen Studien innerhalb des Instituts untersucht werden.