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Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass LCHF-Diäten zu einer dem Fettgehalt in der LCHF-Diät proportional geringeren Gewichtszunahme der Ratten führten. Jedoch geschah dies auf Kosten der fettfreien Masse, denn die Fettmasse war in den LCHF-Diäten sogar höher als in der Kontrollgruppe. Als ursächlicher Mechanismus für die geringere Gewichtszunahme scheiden dr von Atkins propagierte erhöhte Grundumsatz und der Verlust von Energie durch Ketonkörper via Urin aus. Denn Ketose wird nur dann von LCHF-Diäten ausgelöst, wenn der Fettgehalt hoch und der Proteingehalt niedrig ist. Entgegen den Erwartungen wurden Schlüsselenzyme der Glukoneogenese in der Leber nicht hinauf- sondern herunterreguliert. Warum dies so war, ist unbekannt, jedoch könnte die mittels Sudan®-III-Rot-Färbung von Leberschnitten nachgewiesene hepatische Verfettung zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion geführt haben. Auch die Niere schien keine zentrale Rolle für die Glukoseerzeugung zu spielen. Die Ursache der extrem erhöhten mRNA-Expression von PEP-CK im Duodenum (Faktor 8 bis 13) könnte durch eine erhöhte Verwendung des Enzyms in der Glyceroneogenese erklärt werden. Die Ergebnisse sprechen nicht dafür, dass LCHF-Diäten die Glukoneogenese auf Expressionsebene beeinflussen. Die mRNA-Expression der Glukosetransporter Glut-2 und Glut-4 wurden in der Leber und im Muskel nicht von LCHFDiäten beeinflusst. Jedoch scheinen LCHF-Diäten zu einer Herunterregulierung von Glut-2 im Duodenum zu führen. Im oralen Glukosetoleranztest konnte bei den LCHF-Diätgruppen, trotz positiver Insulinsensitivität laut dem oft in anderen Tierstudien verwendeten HOMA-Index,eine Insulinresistenz nachgewiesen werden. Dies bestätigt Studien, die die Validität des - eigentlich für Menschen entwickelten - HOMA-Index für Tiermodelle in Frage stellen. Ob die Insulinresistenz durch eine Beeinträchtigung des Inkretineffekts, der zu hohen Fettmasse, der Leberverfettung oder durch eine reversible Anpassung des Körpers auf die fehlende Nahrungsglukose ausgelöst wurde, konnte aber im Rahmen dieser Arbeit nicht geklärt werden. Die Ergebnisse im Rattenmodell legen nah, dass LCHF-Diäten zwar zu Gewichtsverlust führen, jedoch keine positiven Effekte auf die Körperzusammensetzung und die Glukosetoleranz haben und deshalb nicht als Diät empfohlen werden können.

Thu, 6 Feb 2014 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16722/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16722/7/Just_Theresa.pdf Just, Theresa

Thu, 5 Jul 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14684/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14684/1/Buchholz_Stefan.pdf Buchholz, Stefan

Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Eisenmangel und einer beeinträchtigten Schild-drüsenfunktion wurde in Humanstudien und im Rattenmodell belegt. Die vorliegende Studie sollte klären, ob ein Eisenmangel auch für die Schilddrüsenfunktion bei Patienten in Deutsch-land von Bedeutung ist. Hierzu wurden in einer retrospektiven Studie 188 euthyreote Schilddrüsepatienten einer en-dokrinologischen Universitätsambulanz in Deutschland anhand des Serum-Ferritin-Spiegels in eine Gruppe < 30 µg/l und eine > 30 µg/l eingeteilt und fT4, fT3 und TSH ausgewertet. Ausgeschlossen wurden Patienten mit schweren Allgemeinerkrankungen, Diabetes mellitus und Nierenerkrankungen sowie solche mit floriden Schilddrüsenerkrankungen, z.B. florider Autoimmunthyreoiditis oder Hyperthyreose. fT3 und fT4 waren in der Niedrig-Ferritin-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontroll-gruppe ohne Eisenmangel. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht im TSH. Es zeigten sich schwache signifikante Korrelationen zwischen Serum-Ferritin und fT3 (p

Epilepsien zählen zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen bei Hund, Katze und Mensch. Sie sind mit einer fortschreitenden Schädigung des zentralen Nervensystems und mit erheblichen Einschränkungen im täglichen Leben verbunden. Trotz Entwicklung zahlreicher neuer Antiepileptika über die letzten Jahrzehnte spricht etwa ein Drittel der Veterinär- und Humanpatienten nicht auf eine Pharmakotherapie an. Diese Pharmakoresistenz von Epilepsien stellt ein schwerwiegendes und bisher ungelöstes Problem für die betroffenen Patienten dar und macht neue Therapiestrategien dringend erforderlich. Eine Ursache der Pharmakoresistenz bei Epilepsien stellt die Überexpression von Multidrug-Transportern in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke dar. Die physiologische Funktion dieser Efflux-Transporter besteht darin, den Eintritt von Xenobiotika in das Gewebe bestimmter Körperregionen zu verhindern. Eine Überexpression bei pharmakoresistenten Patienten führt zu einem vermehrten Efflux-Transport von Antiepileptika in die Blutbahn, so dass trotz therapeutischer Plasma-Konzentrationen keine ausreichenden Wirkstoffspiegel im Bereich des epileptischen Fokus erreicht werden können. Auf der Basis der Multidrug-Transporter-Hypothese wurden im Rahmen dieser Dissertation zwei mögliche neue Behandlungsstrategien zur Überwindung der Pharmakoresistenz von Epilepsien im Tiermodell untersucht. In den letzten Jahrzehnten wurde ein direkter intra- oder extraneuronaler Transport von Substanzen nach intranasaler (i.n.) Applikation aus der Nasenhöhle in das Gehirn wiederholt beschrieben. Diese Möglichkeit zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke und der dort lokalisierten Efflux-Transporter wurde im Rahmen dieser Arbeit mittels Untersuchungen zur Gehirngängigkeit von Antiepileptika nach i.n.-Applikation im Rattenmodell näher überprüft. Mikrodialyse-Untersuchungen zur Bestimmung der Extrazellulär-Konzentration von Phenobarbital, Lamotrigin und Carbamazepin im Bereich des frontalen Cortex ergaben keine Hinweise auf einen effektiveren Substanztransport nach i.n.-Applikation im Vergleich zur intravenösen (i.v.) Applikationsform. Die Bestimmung der Phenobarbital-Konzentration im Gesamtgehirngewebe nach i.n.- und i.v.-Verabreichung resultierte ebenfalls in gleichwertigen Konzentrationen. Die Untersuchung einzelner Gehirnregionen 10 min nach i.n. Applikation ergab für den Bulbus olfactorius eine signifikant höhere Gehirn-Plasma-Ratio im Vergleich zur i.v.-Applikation. Im Amygdala-Kindling-Modell der Temporallappen-Epilepsie konnte eine dosisabhängige antikonvulsive Wirkung nach i.n.-Applikation von Phenobarbital beobachtet werden, die in vergleichbarem Maße auch nach i.v.-Applikation zu beobachten war. Insgesamt geben die Untersuchungsergebnisse keinen Hinweis darauf, dass ein direkter Transport von Antiepileptika aus der Nasenhöhle in das Gehirn in therapeutisch relevantem Ausmaß stattfindet und eine Umgehung der Blut-Hirn-Schranke auf diese Weise möglich ist. Eine besondere Eignung der i.n.-Applikation zur Therapie pharmakoresistenter Patienten erscheint daher unwahrscheinlich, kann jedoch endgültig erst durch Untersuchungen in einem Tiermodell für pharmakoresistente Epilepsie beurteilt werden. Die nach i.n.-Applikation von Phenobarbital erreichten Plasma-Konzentrationen in Kombination mit der gezeigten antikonvulsiven Wirksamkeit lassen diesen Applikationsweg jedoch zur nicht invasiven Behandlung eines Status epilepticus oder von Anfalls-Clustern Erfolg versprechend erscheinen. Dem Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (P-gp) wird in Zusammenhang mit transporter-basierter Pharmakoresistenz bei Epilepsie besondere Bedeutung beigemessen. Durch pharmakologische Inhibition der P-gp-Funktion gelang im Tiermodell bereits die Überwindung von Pharmakoresistenz. Die Anwendung von Hemmstoffen bringt jedoch den Nachteil einer P-gp-Inhibition in allen Körperregionen mit sich. Eine auf die Blut-Hirn-Schranke begrenzte Reduktion der P-gp-Expression wäre durch den Mechanismus der RNA-Interferenz zu erreichen. Für in vivo-Untersuchungen an Ratten wurde gegen P-gp-mRNA gerichtete „small interfering RNA“ (siRNA) zum Schutz vor endogenen Nukleasen in Liposomen eingeschlossen. Zudem wurde für ein Targeting das Peptid ApoE4 an die Oberfläche der Liposomen gebunden, welches eine Endozytose an Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke vermittelt. Das Ziel einer P-gp-Reduktion auf Protein-Ebene nach i.v.-Applikation derart geschützter und zielgesteuerter siRNA konnte jedoch nicht erreicht werden. Die Quantifizierung der P-gp-Expression in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke anhand immunhistochemisch gefärbter Gehirnschnitte ergab 24 h nach Applikation keine Verminderung der P-gp-Expression. Die Ursachen für die ausgebliebene P-gp-Reduktion sind in weiterführenden Untersuchungen zu klären.

Das Neuropeptid Vasopressin (AVP) ist zentral an der Ausprägung von Emotionalität, Kognition und der HPA-Achsen-Aktivität im Kontinuum von physiologischer Funktion bis hin zu pathophysiologischer Dysfunktion beteiligt. Vorliegende Studien untersuchen die Rolle des vasopressinergen Systems in der Vulnerabilität für und in der Genese von Psychopathologien an einem etablierten Rattenmodell für Angsterkrankungen sowie komorbid depressionsbezogene und dysfunktionale neuroendokrine Parameter. Die verhaltensbiologische Charakterisierung zeigte dabei weitere Facetten des Tiermodells in der Reflexion von psychopathologischen Erscheinungsbildern wie Anhedonie sowie erhöhte Stressvulnerabilität und fehlregulierte Kognition im sozialen Kontext. Neben der Etablierung eines neuartigen Phänomens der HPA-Achsen-Regulierung im Zusammenhang mit der Bewältigung von sozialem Stress konnte die pathologisch überdurchschnittliche soziale Kognitionsleistung grundlegend auf das septale AVP-System zurückgeführt werden. Die Untersuchungen zur Ausprägung des im Rattenmodell vorliegenden psychopathologischen angst- und depressionsbezogenen Verhaltens bestätigten die zentrale Rolle anxiogenen AVPs. Während neuropeptiderge Kandidaten für die extrazelluläre Regulation des hypothalamischen AVP-Systems identifiziert werden konnten, war kein quantitativer Einfluss eines mutierten AVP-Gens per se in transgen gezüchteten Tieren wie auch in einer frei segregierenden F2-Generation nachzuweisen.

Trotz wirksamer Antibiotikatherapie, Immunmodulation durch Steroide und spezialisierter intensivmedizinischer Behandlung ist die Prognose der Pneumokokkenmeningitis weiterhin ungünstig. Aufgrund zentralnervöser und systemischer Komplikationen versterben weiterhin 15 bis 35 Prozent der Erkrankten und ein Drittel der überlebenden Patienten leidet an bleibenden neurologischen Schäden. Für die Entwicklung neuer adjuvanter Behandlungsstrategien ist die Kenntnis der Pathophysiologie von zentraler Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurden Mechanismen der Immuninduktion (am Beispiel der Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kappaB, der an der Transkription zahlreicher Entzündungsmediatoren beteiligt ist) und der Immunregulation (am Beispiel der Bedeutung von Mastzellen, deren Bedeutung für die Erregerabwehr im Rahmen der angeborenen Immunantwort man zunehmend erkennt)untersucht. 1. Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kappaB Die Studie wurden mittels eines Rattenmodell durchgeführt, in dem zahlreiche pathophysiologische Parameter intrakranieller meningitisassoziierter Komplikationen, wie vaskuläres Hirnödem, intrakranieller Druck oder zerebrovaskuläre Autoregulation untersucht werden können. Die Pneumokokkenmeningitis war mit einem Anstieg der NF-kappaB-Aktivität im Gehirn assoziiert, der durch die Behandlung mit NF-kappaB-Inhibitoren gehemmt werden konnte, was zu einem signifikant besseren klinischen Verlauf führte. Dieser günstige Effekt auf die klinische Symptomatik wurde von einer signifikanten Reduktion der Bluthirnschrankenstörung, des Anstiegs des intrakraniellen Druckes, der Störung von zerebrovaskulärer CO2-Reaktivität und Autoregulation sowie von Liquorpleozytose und IL-6-Liquorkonzentration begleitet. Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass die NF-kappaB-Aktivierung eine zentrale Rolle in der Entstehung der meningealen Entzündung und der ZNS-Komplikationen während des Akutstadiums der bakteriellen Meningitis spielt. 2. Die Bedeutung der Mastzelle Die Untersuchungen hierzu wurden an einem Modell mit mastzelldefizienten WBB6F1/J-KitW/KitW-v-Mäusen durchgeführt. Während der Pneumokokkenmeningitis kam es zu einer Aktivierung von Mastzellen im Gehirn. Bei mastzelldefizienten Mäusen verlief die Erkrankung klinisch signifikant milder als bei Wildtypmäusen und mastzellrekonstituierten Tieren. Diese positive Auswirkung der Mastzelldefizienz auf die Klinik wurde von einer Reduktion systemischer und zentralnervöser Komplikationen wie Pneumonie und Anstieg des intrakraniellen Drucks begleitet. Erstaunlicherweise führte die Mastzelldefizienz zu einer massiven Zunahme der Liquorpleozytose, die nicht von relevanten Unterschieden der pneumokokkeninduzierten Entzündungsantwort oder der bakteriellen Vermehrung begleitet war. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass Mastzellen eine signifikante Rolle bei der Pneumokokkenmeningitis im Mausmodell spielen. Sie sind beteiligt an der Entstehung systemischer und zentralnervöser Komplikationen und damit an einem schweren klinischen Krankheitsverlauf. Überraschend ist, dass Mastzellen inhibitorischen Effekt auf die Neutrophilenrekrutierung in das ZNS besitzen.

Fri, 13 Feb 2004 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2351/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2351/1/Brummer_Daniela.pdf Brummer, Daniela