Podcasts about eine mutation

Für den renommierten Virologen Professor Klaus Stöhr müssen Ungeimpfte „natürlich“ wieder integriert werden – und ganz normal ins Restaurant gehen können „wie Leute, die rauchen oder Alkohol trinken“: Corona zähle inzwischen zu den „ganz normalen Lebensrisiken“, sagt Stöhr bei „19 – die Chefvisite“, für die jeder selbst verantwortlich sei. Stöhr sieht Corona auf dem Weg zu einer saisonalen Atemwegserkrankung, die möglicherweise „milder als Influenza“ wird. Eine Mutation des Virus zu einer wieder gefährlicheren Variante „kann ich mir überhaupt nicht vorstellen“, betont der Experte: „Das gibt es bei keiner saisonalen Infektionskrankheit.“ Im Videocast „19 – die Chefvisite“ gibt der Chef der Uniklinik Essen, Professor Jochen A. Werner, zusammen mit Publizist Jens de Buhr und wechselnden Gästen von Montag bis Freitag Orientierung bei den aktuellen Entwicklungen der Corona-Pandemie. Alle Sendungen sind jederzeit abrufbar in der Mediathek auf DUP-magazin.de!

Der Kanton Schaffhausen präsentiert seine Klimastrategie. Die Pläne der Regierung; Eine Mutation des Coronavirus versetzt Grossbritannien und die Welt in Aufregung. Die Einschätzung eines Experten.

Eine Mutation des Corona-Virus grassiert im Südosten von Großbritannien. Aber: ist das alles so ungewöhnlich? "Das Virus in der Reinform gibt es nicht", sagt der Virologe Martin Stürmer in SWR Aktuell. "Viren verändern sich grundsätzlich relativ schnell. Auch Corona-Viren verändern sich. Unser SARS-CoV-2 ist nicht ganz so mutationsfreudig wie so manche andere Viren – aber etliche tausend Varianten hat man in dieser Form schon gefunden", so der Virologe im Gespräch mit SWR Aktuell-Moderator Sebastian Felser.

Die meisten Menschen in Mittel- und Nordeuropa können ohne Probleme Milchprodukte essen und trinken. Das liegt an einer Mutation in ihrem Erbgut, die sie laktosetolerant macht. Die meisten Menschen weltweit sind dagegen laktoseintolerant und vertragen Milchprodukte nur bis zum Kleinkindalter. Das gilt auch für alle anderen Säugetiere. Wie betrachten diese Mutation und diskutieren ihren biologischen Sinn. Weitere Infos auf www.BIOfunk.net

Beim kolorektalen Karzinom treten Biomarker zunehmend in den Fokus. Ziel muss daher die Etablierung von effektiven Markern sein, um den Patienten eine möglichst effektive, auf das Individuum zugeschnittene Diagnostik und Therapie anbieten zu können. In unserer Studie zum kolorektalen Karzinom sind nach Ausschlusskriterien n=108 Patienten mit Primärtumoren und n=59 Patienten mit Lebermetastasen vom KRK in die statistische Analyse eingegangen. Aus postoperativ entnommenem, N2-schockgefrorenem Gewebe wurde ein Biomarker-Profil aus molekulargenetischen und immun-histologischen Markern erstellt. Genetische Mutationen auf dem KRas- und BRaf-Gen wurden mittels Mikrodissektion/PCR/Pyrosequenzierung detektiert und mittels immunhistochemischer Färbungen die Moleküle EGF-R, Her2/neu, IGF1-R, c-Met, CD44v6, Ki67, CD45 und HLA-DR analysiert. Die statistische Analyse erfolgte univariat mittels Chi-Quadrat-Test, T-Test, Mann-Whitney-U-Test und Kruskal-Wallis-Test. Überlebensanalysen erfolgten mittels Kaplan-Meier-Schätzer und Cox-Regressionsanalyse. Hierbei ergaben sich in der univariaten Analyse zwischen den einzelnen Parametern der Primärtumoren folgende statistisch signifikante Korrelationen: Eine Mutation/der Wildtyp im KRas-Gen korrelierte mit dem L-Stadium, einer Mutation/der Wildtyp im BRaf-Gen und IGF1-R (p=0,007; 0,003; 0,034). Der um die Mutation G13D erweiterte KRas Wild-typ bzw. mutiert (ohne G13D) korrelierte hierunter mit dem L-Stadium, der Histologie, sowie ebenfalls mit BRaf (p=0,038; 0,039; 0,011). Eine Mutation im BRaf-Gen (Exon 15) war mit dem Geschlecht, der Lokalisation und dem Grading des Primärtumors signifikant verbunden (p=0,042; 0,003; 0,002). Der EGF-R korrelierte mit der Lokalisation, dem Grading, dem L-Stadium und CD44v6-Positivität (p=0,031, 0,020, 0,006, 0,021). Bei Her2/neu fand sich für das Geschlecht, die Lokalisation, CD45 und für HLA-DR eine Ver-knüpfung (p=0,005, 0,021, 0,032, 0,006). Zudem konnte ein Zusammenhang zwischen Her2/neu (Score) und dem Geschlecht (p=0,009) sowie der Tumorlokalisation (p=0,010) nachgewiesen werden. Für c-Met und IGF1-R (p=0,021) und für IGF1-R mit der Lokalisation des Primarius (p=0,027) bestand eine positive Korrelation. Des Weiteren korrelierten CD45 mit HLA-DR (p=0,046) und Ki67 mit dem Alter der Patienten (p=0,015). Hinsichtlich der Lebermetastasen konnte eine Verbindung von EGF-R mit der Histologie, mit IGF1-R und c-Met (p=0,046; 0,004; 0,007) nachgewiesen werden. Zudem konnte für c-Met und der Tumor-größe, dem löslichen präoperativen Tumormarker CA19-9 und CD44v6 (p=0,004; 0,003; 0,044) eine positive Korrelation nachgewiesen werden. HLA-DR und der BMI wiesen einen statistisch signifikanten Wert (p=0,022) auf und für Ki67 und CD44v6 bestand ebenfalls eine signifikante Verbindung (p=0,007). Ki67 und das Grading (p=0,017) sowie Her2/neu (Score) und die Histologie der Lebermetastasen (p=0,018) wiesen ebenfalls Signifikanz auf. Für das Gesamtüberleben im Kollektiv der Primärtumoren konnte im Kaplan-Meier-Schätzer ein Zusammenhang von N-Stadium (p

Die überwiegende Mehrzahl der chloroplastidären Proteine ist im Nukleus kodiert und muss folglich posttranslational in das Organell importiert werden. Der Transport dieser Vorstufenproteine in die Chloroplasten wird von zwei multimeren Proteinkomplexen bewerkstelligt, den Toc- (Translocon at the outer envelope of chloroplasts) und Tic- (Translocon at the inner envelope of chloroplasts) Komplexen. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte des Proteinimports analysiert: (i) die Evolution des Proteintransports, (ii) die Importwege von Proteinen der inneren Hüllmembran und (iii) die Struktur und Funktion des Kanalproteins Tic110. Zur Untersuchung der Evolution des Proteinimports wurde die Translokation verschiedener Vorstufenproteine in Chloroplasten höherer Pflanzen mit der in Chloroplasten des Mooses Physcomitrella patens verglichen. Dabei wurden Kinetik, Energiebedarf und Prozessierung analysiert. Dies ermöglicht Aussagen über die Entwicklung des Proteintransports, da bekannt ist, dass die Zusammensetzung der Toc- und Tic-Komplexe in der nicht-vaskulären Pflanze P. patens Unterschiede zu den Importapparaten höherer Pflanzen aufweist. Es konnte verdeutlicht werden, dass die untersuchten Vorstufenproteine dennoch das gleiche Importverhalten in den analysierten Modelsystemen zeigen, was darauf hinweist, dass die Importwege trotz der Unterschiede in den Translokationskomplexen konserviert sind. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wurde der Import von Proteinen der inneren Hüllmembran analysiert, für welche zwei unterschiedliche Wege beschrieben wurden: im „conservative-sorting“-Weg werden die Proteine über die Toc- und Tic-Komplexe in das Stroma transportiert, wo das Erkennungssignal von der stromalen Prozessierungspeptidase vom maturen Protein getrennt wird, bevor anschließend die Insertion der Proteine in die Membran erfolgt. Beim „stop-transfer“-Weg dagegen stagnieren die Proteine auf Höhe des Translokationskanals der inneren Hüllmembran und werden von dort lateral in die Membran inseriert. Eine systematische Charakterisierung der Importwege hydrophober Proteine der inneren Membran in Chloroplasten von Pisum sativum bezüglich Energiebedarf, Nutzung von Rezeptorkomponenten, sowie Bildung löslicher Intermediate konnte zeigen, dass die Insertion der untersuchten Vorstufenproteine in die innere Hüllmembran mittels des „stop-transfer“-Weges erfolgt. Des Weiteren wurde die Struktur und Funktion des Kanalproteins der inneren Chloroplastenmembran - Tic110 - näher untersucht, wobei vor allem die Verankerung von Tic110 in die Membran von Interesse war. Tic110 besitzt zwei N-terminale, hydrophobe Transmembranhelices, welche für die Verankerung in die Membran verantwort-lich sind, sowie vier C-terminale, amphipatische Transmembrandomänen. In dieser Arbeit konnte mittels Sequenzanalyse ein konservierter Bereich am Ende der ersten amphipatischen Helix identifiziert werden, welcher ebenfalls maßgeblich an der Membranverankerung beteiligt ist. Eine Mutation dieser Domäne führt zu einer Konformationsänderung des Proteins, woraufhin es nicht mehr in der Lage ist, stabil in Membranen zu inserieren. Die Topologie von Tic110 macht deutlich, dass große Teile des Proteins sowohl in den Intermembranraum, als auch in das Stroma hineinragen, wohingegen die amphipatischen Transmembrandomänen den Translokationskanal bilden. In dieser Arbeit konnte ein künstliches Importsystem mittels in Liposomen rekonstituiertem Tic110 etabliert werden, wodurch nicht nur gezeigt werden konnte, dass Tic110 in der Lage ist, Vorstufenproteine zu binden, sondern auch, dass eine Translokation der Proteine erfolgen kann. Die Daten weisen auf eine bedeutende Rolle von Tic110 als Proteinimportkanal der inneren Hüllmembran hin.

Der isolierte 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylase (MCC)-Mangel ist eine angeborene Störung im Abbau der Aminosäure Leucin. Die Erweiterung des Neugeborenen-Screenings (NGS) führte zu der Erkenntnis, dass der MCC-Mangel eine der häufigsten organischen Azidämien darstellt. Das klinische Bild ist sehr heterogen und eine Genotyp-Phänotyp Korrelation ist nicht möglich. Über die Prognose der im NGS identifizierten und bisher asymptomatischen Mutationsträger kann bisher keine Aussage gemacht werden. Das mitochondriale Enzym besteht aus einer α- und einer β-Untereinheit. In dieser Arbeit wurden die mitochondrialen Signalpeptide beider Untereinheiten identifiziert. Hierzu wurden Fusionsproteine aus Fragmenten der Untereinheiten mit dem fluoreszierenden Protein YFP generiert. Nach Expression in humanen Hautfibroblasten wurden Kolokalisationsstudien durchgeführt. Zunächst wurde experimentell bestätigt, dass jede Untereinheit ein mitochondriales aminoterminal lokalisiertes Signalpeptid besitzt. Für MCCα befindet sich dieses in den Aminosäuren 1-39, für MCCβ in den Aminosäuren 1-20. Beide Untereinheiten haben keine weiteren Importsignale. Somit sind die aminoterminalen Targetingsequenzen ausreichend und gleichzeitig notwendig, um einen mitochondrialen Import zu ermöglichen. In einer Western Blot Analyse konnte die Abspaltung der Signalpeptide beider Untereinheiten gezeigt werden. Durch Veränderung der positiv geladenen Aminosäuren wurden die strukturellen Erfordernisse der identifizierten Signalpeptide näher charakterisiert. Es wurden Argininreste gegen Glutamin in verschiedenen Kombinationen ausgetauscht. Eine Mutation der aminoterminalen vier Argininreste im Signalpeptid von MCCα führte zum Importverlust. Bei einer Mutation der in der Targetingsequenz vom Aminoterminus weiter entfernt liegenden zwei Argininreste fand ein Import statt. Bei Mutationen der Argininreste im Signalpeptid von MCCβ kam es regelhaft zu einem Importverlust. Damit wurde die Relevanz der positiv geladenen Aminosäuren für den Import der MCC-Untereinheiten belegt. Die Identifizierung der Signalpeptide stellt die Grundlage weiterer Funktionsuntersuchungen dar, da nur reife Proteine ohne Signalsequenz für prokaryontische Expressionsstudien verwendet werden können. Durch solche Untersuchungen könnten die Auswirkungen von Mutationen auf die Enzymfunktion besser verstanden werden. In diesem Zusammenhang können möglicherweise diejenigen Veränderungen in der Funktionsweise des Enzyms aufgeklärt werden, die eine klinische Symptomatik nach sich ziehen. Hierdurch könnte die bisher schwierige Beratungssituation betroffener Familien hinsichtlich Prognose und Therapie erheblich verbessert werden.

Die HCN Kanäle spielen als molekulare Basis des Ih Stroms eine bedeutende Rolle bei der Entstehung rhythmischer Erregungen. Die HCN Familie der Säugetiere besteht aus vier Mitgliedern (HCN1-HCN4), die in unterschiedlichem Ausmass in verschiedenen Regionen von Herz und Gehirn exprimiert werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Bildung von Heteromeren zwischen den einzelnen Isoformen, die Glycosylierung der Kanäle und deren Funktion, die Modulation durch cAMP, die Aktivierung in Bezug auf Kinetik und Spannungsabhängigkeit, sowie die Rolle von HCN Kanal-Genen im Rahmen von genetischen Erkrankungen untersucht. Sowohl im Mausgehirn wie auch in HEK Zellen können die HCN Kanal-Untereinheiten miteinander interagieren. Im Mausgehirn wurde die Heteromerisierung von HCN1 und HCN2 durch Ko-Immunpräzipitation nachgewiesen. Durch konfokalmikroskopische Studien an EGFP- bzw. RFP-markierten HCN Isoformen in HEK Zellen konnte für alle HCN-Zweierkombinationen ausser mHCN2 mit mHCN3 eine Kolokalisation im Bereich der Plasmamembran beobachtet werden. Bestätigt wurden diese Ergebnisse durch Ko-Immunpräzipitation. Mit Hilfe von elektrophysiologischen Untersuchungen konnte verifiziert werden, dass mHCN2 und mHCN3 nicht interagieren. Die HCN Kanäle werden in vivo (Mausgehirn) und in vitro (HEK Zellen) N-glycosyliert. Am Beispiel des mHCN2 wurde die physiologische Relevanz dieser posttranslationalen Modifikation untersucht. Ein mutanter, unglycosylierter mHCN2 Kanal wird nicht mehr zur Plasmamembran transportiert und generiert keinen charakteristischen Einwärtsstrom mehr. Nach Koexpression mit hHCN4 ist die Membranständigkeit dieser Mutante wieder gegeben, sowie auch die Kolokalisation der beiden Kanäle. Im Gegensatz hierzu konnte mHCN3 den unglycosylierten mHCN2 nicht zur Zellmembran transportieren, da zwischen den beiden Kanälen ganz offensichtlich keine Bindung bestehen kann. Die für die Bindung von cAMP an den mHCN2 Kanal essentielle Aminosäure Arginin 591 wurde durch gerichtete Mutagenese und Patch-Clamp-Untersuchungen identifiziert. Der Ersatz des Arginin 591 führt zu mHCN2 Kanälen, die bei Anwesenheit von cAMP nicht mehr wie der Wildtyp Kanal eine Verschiebung der halbmaximalen Aktivierung zu positiveren Potentialen zeigen. Durch elektrophysiologische Charakterisierung von verkürzten mHCN2 Kanälen und Chimären aus mHCN1 und mHCN2 konnten den Unterschieden in Aktivierungskinetik und Spannungsabhängigkeit der HCN Isoformen konkrete Kanalteile zugeordnet werden. Für die Geschwindigkeit der Aktivierung sind die Kernregion und ein Stück des C-Terminus verantwortlich, während der C-Terminus die Spannungsabhängigkeit bestimmt. Die genomische Analyse des HCN2 von Cayman Ataxie-Patienten, die zerebrale Dysfunktionen ähnlich denen von HCN2-knockout Mäusen zeigen, ergab keine Unterschiede im Vergleich zu einem gesunden Probanden. Eine Mutation im HCN2 Gen als Ursache der Cayman Ataxie kann somit ausgeschlossen werden, es besteht jedoch die Möglichkeit einer Störung der Proteinsynthese oder posttranslationaler Modifikationen. Auch bei zwei Patienten, die an familiär bedingtem Sick Sinus Syndrom leiden, konnte die Ursache der Erkrankung nach genomischer Sequenzanalyse nicht durch einen Defekt des HCN2 Gens oder des HCN4 Gens erklärt werden.