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Das Oropharynxkarzinom steht in Deutschland mit einem Anteil von 3,3% an allen bösartigen Neubil¬dungen bei Männern an der siebten Stelle der Krebsneuerkrankungen. Der jahrelange Gebrauch von Tabakwaren ist ein wichtiger Risikofaktor, der durch gleichzeitige Anwendung hochprozentiger Alko¬holika multipliziert wird. In vielen westeuropäischen Industrieländern konnte eine Zunahme von Inzi¬denz und Mortalität festgestellt werden, dagegen weist Schweden die niedrigste Inzidenzrate auf. Eine mögliche Erklärung dafür wird im geringeren Anteil an Rauchern vermutet. Ein Viertel der schwe¬dischen Männer verwendet Tabak in Form des Schwedischen Kautabaks, der als Snus bekannt ist. Die tabakspezifischen Nitrosamine N'-Nitrosonornicotin (NNN) und 4 (Methylnitrosamino) 1-(3 pyri¬dyl)-1-butanon (NNK) erzeugen im Tierversuch nicht nur Tumoren im Ösophagus bzw. Lunge, Leber und Pankreas, sondern bei gemeinsamer Gabe auch in der Mundhöhle. Beide Substanzen unterliegen einer metabolischen Aktivierung, die über reaktive Zwischenstufen zu einer Pyridyloxobutylierung der DNA führen. Unter saurer Hydrolyse spalten diese Addukte 4-Hydroxy-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) ab, das nach Derivatisierung mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC-MS) nachgewie¬sen werden kann. Die Zielsetzungen der Studien mit männlichen Wistarratten waren die Bestimmung der Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Bildung HPB-freisetzender Addukte in den Zielorganen Lunge und Leber, ausgelöst durch die Gabe von NNK und ihre Modulation durch Ethanol. Des Weiteren sollten protektive Effekte ausgewählter antioxidativer Substanzen auf die Entstehung der DNA-Addukte beur¬teilt werden. Der Vorversuch ergab, dass die 2- bis 4-wöchige Zufuhr von 1, 3 und 5 ppm NNK über das Trink¬wasser in Lunge und Leber der Ratten ausreichend hohe Konzentrationen HPB-freisetzender DNA-Addukten für die GC-MS-Bestimmung erzeugte. Für den Interaktionsversuch von NNK und Ethanol erhielten die Ratten über 4 Wochen 1 oder 5 ppm NNK alleine oder in Kombination mit 10% Ethanol über das Trinkwasser. NNK erzeugte in der Lunge doppelt so hohe HPB-Adduktwerte als in der Leber. Die 5fach höhere NNK-Konzentration führte nur zu einer Verdoppelung der Adduktkonzentrationen, eine Bestätigung für die in der Literatur berichtete Sättigung der Adduktbildung durch NNK. Die Alkoholzufuhr verminderte die Wasseraufnahme und damit die NNK-Dosis um etwa ein Drittel. Die Extrapolation auf die höhere NNK-Dosis bei alleiniger NNK-Gabe zeigt, dass die HPB-Adduktlevel in der Leber unter dem Einfluss von Ethanol deutlich geringer ausfielen. Dies spricht für eine kompetitive Hemmung der NNK-Aktivierung über CYP2E1 durch Ethanol in der Leber. Die Hemmung des Leberstoffwechsels führt zu einer höheren Verfügbar¬keit von NNK für die Lunge, in der leicht erhöhte HPB-Adduktlevel gefunden wurden. Der Chemopräventionsversuch diente der Untersuchung des Einflusses antioxidativer Substanzen auf die Schädigung der DNA in Leber- und Lungengewebe von Ratten durch 5 ppm NNK und die gemeinsame Gabe von 5 ppm NNK und 10% Ethanol 4 Wochen über das Trinkwasser. Die 5-wöchige Zufuhr der antioxidativen Substanzen über das Futter begann bereits 1 Woche vor der NNK- und Ethanolgabe in Konzentrationen von 7 g/kg Ellagsäure, 3 g/kg Chlorophyllin oder 10 g/kg Vitamin E. Bei alleiniger NNK-Gabe reduzierten alle drei Substanzen in der Reihenfolge Chlorophyllin (-41%, p Vitamin E ( 33%, p Ellagsäure (-22%; n.s.) die HPB-Addukte in der Leber. In der Lunge reduzierte nur Vitamin E signifikant die HPB-Adduktlevel (-25%, p

Übergewicht hat in den letzten Jahrzehnten weltweit epidemischen Charakter erreicht. In Europa sind bereits 43% der erwachsenen Bevölkerung übergewichtig und 17% fettleibig. Die Adipositas ist eine multifaktorielle Erkrankung und führt über ein erhöhtes Risiko für Diabetes, Krebs oder Herz-Kreislauferkrankungen bis hin zu einer deutlichen Herabsetzung der Lebenserwartung. Durch das Versagen konventioneller Therapien wie Diät oder Sport, treten medikamentöse Behandlungsmethoden immer mehr in den Vordergrund. Bisher sind zwei Kategorien etabliert, die Appetitzügler und die Lipasehemmer. Zahlreiche Studien erforschen neuerdings Therapiekonzepte zum Angriff an spezifischen Rezeptoren und Veränderungen des Fett- und Energiestoffwechsels auf molekularer Ebene. Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung neuer Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas in verschiedenen Fettsuchtmodellen an Ratten. Alle Studien begannen mit Vorversuchszeiten von 1-2 Wochen zur Stabilisierung des täglichen Körpergewichtzuwachses, der Futter- und der Wasseraufnahme. Die Tiere erhielten in allen Versuchen eine zucker- und fettreiche Diät, deren Zusammensetzung sich an Ernährungsgewohnheiten in westlichen Industrieländern orientierte (Western Diet). Wasser wurde ad libitum bereitgestellt und die Aufnahme täglich bestimmt. Das gleich galt mit Ausnahme von Versuch 1 auch für das Futter. Am letzten Tag der Experimente erfolgten Blutabnahmen an den zuvor nüchtern gesetzten Ratten. Unmittelbar danach wurden die Tiere in einer CO2-Kammer getötet, die Kadaver einzeln in Gefrierbeutel verpackt und anschließend zusammen mit den Blutproben bis zur weiteren Aufarbeitung gruppenweise bei -20 °C eingefroren. Versuch 1: In Versuch 1 wurde an männlichen Wistarratten eine mögliche Wirkungsverstärkung des selektiven CB1-Antagonisten SLV319 in Kombination mit dem Lipasehemmer Orlistat (Xenical®), auf Körpergewichtsentwicklung, Futter- und Wasseraufnahme, Blutwerte und Zusammensetzung der Tierkörper untersucht. Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen einmal täglich mit Vehikel 1 (CMC) oder SLV319 (3 oder 10 mg/kg KG) geschlündelt, und zweimal täglich mit Vehikel 2 (Labrasol) oder Orlistat 50 mg/kg KG. Jeweils nach Gabe von entweder Labrasol oder Orlistat erhielten die Ratten für genau 2,5 Stunden Futter ad libitum. Das Körpergewicht der Tiere war in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrolle vermindert: Bei Einzelbehandlung mit SLV319-3 um 50%, mit SLV319-10 um 42% und mit Orlistat um 52%, bei der Kombination tendenziell aber nicht signifikant stärker durch SLV319-3+Orlistat um 76% und durch SLV319-10+Orlistat um 59%. Die Futteraufnahme in Relation zum Körpergewicht wurde im Vergleich zur Kontrolle durch die niedrige und die hohe SLV319-Dosis um 8 bzw. 10% vermindert und durch Orlistat um 18% erhöht. In der Kombination erhöhte sich Futteraufnahme ebenfalls um 11% bzw. 13%. Zusätzlich erniedrigte sowohl SLV319 als auch Orlistat die Triglyzeride, NEFA-Level, das freie Cholesterin, und hatte einen positiven Effekt auf die HDL-Werte im Serum. SLV319 erniedrigte die Insulinspiegel und verbesserte die Insulinsensitivität. In der Carcass-Analyse konnte in allen Gruppen der Körpergewichtsverlust überproportional auf eine Verminderung an Körperfett zurückgeführt werden. SLV319 hat somit ein mögliches Potenzial für die Therapie der Fettleibigkeit, die durch Kombination mit Orlistat noch verstärkt werden könnte. Versuch 2: Die vorliegende Studie erforscht die Auswirkungen von SLV335, einem neuen Carboanhydrasehemmer, auf Körpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme und Blutwerte bei weiblichen Wistarratten im Vergleich zu Topiramat. Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 4 Wochen zweimal täglich mit Vehikel, SLV335 oder Topiramat geschlündelt. Die Tagesdosen von jeweils 30, 60 oder 100 mg/kg KG wurden zu einem Drittel am Morgen und zu zwei Dritteln am Abend verabreicht. Sowohl SLV335 als auch Topiramat erniedrigten signifikant und dosisabhängig das Körpergewicht der Tiere im Vergleich zur Kontrolle: Bei den drei SLV335-Dosen um 18%, 52% und 85%, bei Topiramat um 38%, 40% und 58%. Auch die Futteraufnahme relativ zum Körpergewicht reduzierte sich, aber nur bei SLV335 um 9%, 15% und 23%, bei allen Topiramat-behandelten Ratten um 11-13%. Topiramat und SLV335 führten unabhängig von der Dosis zu einer Steigerung der Wasseraufnahme, die sich aber nur bei Topiramat signifikant von der Kontrolle unterschied. Weder Topiramat noch SLV335 zeigten signifikante Änderungen der Blutwerte, doch erniedrigten sie leicht die Triglyzeride und NEFA-Werte im Serum. Der CA-Inhibitor SLV335 hatte einen stark gewichtsreduzierenden Effekt. Somit könnte die Hemmung spezifischer Carboanhydrasen ein Mechanismus für Gewichtsverlust sein, und SLV335 ein therapeutisches Potenzial in der Behandlung der Adipositas besitzen. Versuch 3: In diesem Versuch wurden zwei CB1-Antagonisten, das bereits im Handel befindliche Rimonabant (Acomplia®) und die Prüfsubstanz SLV330 in ihren Wirkungen auf Köpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme und die Blutwerte bei männlichen Wistarratten verglichen. Die Tiere wurden einmal täglich 2 Wochen lang entweder mit CMC-PEG-Vehikel oder mit 3 oder 10 mg/kg KG SLV330 bzw. Rimonabant i.p. gespritzt. Sowohl SLV330 als auch Rimonabant erniedrigten das Körpergewicht der Ratten im Vergleich zu Kontrolle: Bei der niedrigen und hohen Dosis von SLV330 um 25% und 70%, bei Rimonabant um 37 und 60%. Die Futter- und Wasseraufnahme wurde in allen Gruppen ebenfalls dosisabhängig erniedrigt. Beide Substanzen erniedrigten die Triglyzeride, NEFA und freies Cholesterin im Serum. Lediglich die hohe Rimonabantdosis erhöhte das HDL, verbesserte die Insulinsensitivität und erniedrigte die Insulinspiegel im Serum. Diese Ergebnisse zeigen, dass SLV330 durchaus Potenzial für die Therapie der Adipositas besitzt. Intraperitoneal verabreicht zeigt es vergleichbare Ergebnisse zu Rimonabant. Versuch 4: Die dosisabhängige Wirkung von Topiramat auf Körpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme, Blutwerte und Zusammensetzung der Tierkörper wurde an männlichen Zucker-Ratten untersucht, die erstmals mit einer fettreichen „Western Diet“ gefüttert wurden. Die Tiere wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen entweder mit CMC-PEG-Vehikel oder Topiramat (30 oder 100 mg/kg KG) geschlündelt. Das Körpergewicht der Tiere verminderte sich je in der niedrigen und hohen Topiramatdosis im Vergleich zur Kontrolle um 10% bzw. 32%. Auch die Futteraufnahme wurde dosisabhängig unterdrückt. Die Wasseraufnahme steigerte sich dagegen bei der niedrigeren Dosis stärker als bei der hohen Dosis. Unabhängig von der Dosis erhöhte Topiramat im Serum die Triglyzeride, NEFA und LDL und wirkte sich negativ auf das HDL aus. Das gesamte und freie Cholesterin erhöhte sich, die Insulinsensitivität wurde nicht verändert. Die geringe Gewichtsreduktion nach der niedrigen Topiramatdosis konnte fast vollständig auf den Fettverlust zurückgeführt werden, wohingegen die hohe Dosis eine gleichmäßige nicht-spezifische Erniedrigung an Fett, Wasser und etwas weniger an Proteinen bewirkte. Die gewichtsreduzierenden Eigenschaften von Topiramat wurden bestätigt. Vor allem die niedrigere Dosierung von 30 mg/kg führt möglicherweise zu metabolischen Veränderungen, welche eine Verminderung des Körperfetts bewirken.

Ziel der Meta-Analyse ist eine aktualisierte Bewertung klinischer Studien zu Acamprosat und Naltrexon. Durch Einbeziehung unpublizierter Einzelbefunde konnte eine Kontrolle von Bias-Effekten erfolgen und die Wirkprofile beider Substanzen vervollständigt werden. Beide Substanzen erweisen sich in der Gesamtgruppe aller alkoholabhängigen Patienten als wirksam. Zur Aufrechterhaltung der Abstinenz ist Acamprosat das Mittel der Wahl. In der Subgruppe nicht-abstinenter Patienten erweist sich dagegen ausschließlich Naltrexon als geeignet, einen exzessiven Alkoholkonsum nach Abstinenzverstoß vorzubeugen.

Die Suppression von Tumor-Nekrose-Faktor-a durch die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase konnte bisher sowohl in vitro als auch in verschiedenen Tiermodellen für chronisch entzündliche Erkrankungen gezeigt werden (Torphy 1998; Schudt et al. 1999; Bundschuh et. al. 2001; Hatzelmann und Schudt 2001). In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des spezifischen Phosphodiesterase Typ 4-Inhibitors Roflumilast und des dualselektiven Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors Pumafentrine im Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat induzierten Kolitis getestet. Hierbei handelt es sich nach unserer Kenntnis um die erste Prüfung dieser Substanzen in diesem Tiermodell und um die erste Untersuchung eines Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors in einem Kolitismodell überhaupt. Die Kolitis wurde durch orale Gabe von Dextran-Sodium-Sulfat im Trinkwasser über 11 Tage induziert. Die Entzündung des Kolons war mit geringer Variation gut reproduzierbar. Die Phosphodiesterase-Inhibitoren wurden mit Beginn der Dextran-Sodium-Sulfat-Gabe einmal täglich p. o. über den gesamten Versuchs-verlauf appliziert. 109 weibliche Balb/c Mäuse wurden in den Versuchsreihen eingesetzt. Roflumilast zeigte eine dosisabhängige Wirksamkeit. Die 5 mg/kg KG Dosis zeigte einen deutlichen therapeutischen Effekt auf den klinischen Verlauf, die Kolonlänge, die Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-a im Kolon sowie das Milzgewicht. Diese Verbesserung korrelierte mit einer geringeren Ausprägung der histopathologischen Veränderungen im Kolon. Bei der 1 mg/kg KG Dosis wurden nur der klinische Score, die Kolonlänge und das Milzgewicht signifikant verbessert. Pumafentrine bewirkte in der mittleren eingesetzten Dosierung (5 mg/kg KG) eine Besserung des klinischen Scores, der Kolonlänge und der Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolongewebe. Es konnte keine Beeinflussung der systemischen Entzündungsreaktion anhand einer Verringerung des Milzgewichtes beobachtet werden, jedoch zeigte sich bei ex vivo stimulierten Splenozyten eine signifikant geringere Aktivierbarkeit und Zytokinsynthese. Die 20 mg/kg KG Dosis verbesserte als einzigen Endpunkt die Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolon, während die 1,5 mg/kg KG Dosis in keinem der untersuchten Parameter zu einer signifikanten Wirksamkeit führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und Pumafentrine dosisabhängig zu einer Verbesserung der Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis - als einem Modell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen - führen. Die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase Typ 4 und die duale Hemmung der Phosphodiesterase Typ 3/4 stellen deshalb viel versprechende Ansätze in der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen dar. Beide Substanzen befinden sich in fortgeschrittenen klinischen Studien für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung und für Asthma bronchiale. Deshalb sollten diese Präparate in anderen Tiermodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder klinischen Studien weiter untersucht werden.