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Mückenstiche jucken und sind schmerzhaft – und sie können Krankheiten übertragen. Es gibt einige Substanzen, die schützen uns vor Mückenstichen, doch verdunsten diese Stoffe schnell und werden damit wirkungslos. Dank Cyclodextrinen von WACKER lässt sich nun die Wirkdauer dieser Substanzen deutlich steigern, in Tests z.B. von 6 auf 9 Stunden.

Die Alkoholabhängigkeit ist eine häufig chronisch verlaufende und multifaktoriell verursachte Erkrankung. Aus einer Reihe von Untersuchungen ist bekannt, dass ein signifikanter genetischer Einfluss auf das Risiko einer Alkoholabhängigkeit besteht. Außerdem wurden in den vergangenen Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen, biologische Marker und so genannte intermediäre Phänotypen (Endophänotypen) zu identifizieren, die mit dieser Erkrankung im Zusammenhang stehen. Ein wichtiger zentraler Neurotransmitter ist Serotonin (5-HT), der u.a. auch die Regulation von endokrinen Funktionen, wie etwa der limbisch-hypothalamisch-hypophysär-adrenergen Hormonachse (LHPA) beeinflusst. Umgekehrt besteht auch ein Einfluss der LHPA auf die zentralnervöse serotonerge Funktion. Bei Alkoholabhängigen wurde durch vorangegangene Studien über Veränderungen dieses Systems berichtet, die von erhöhten Stresshormonwerten bei Intoxikationen und im Entzug bis hin zu Störungen der Stresshormonantwort (Cortisol und ACTH) auf exogene und endogene Stressoren reicht. Serotonin wird mit einer Reihe von psychischen Störungen, wie Abhängigkeitserkrankungen, Impulskontrollstörungen, Angststörungen und Depression, ursächlich in Verbindung gebracht. Insbesondere impulsive Verhaltensweisen beinhalten ein erhöhtes Risiko für das Entstehen von Abhängigkeitserkrankungen. So tragen Impulsivität als Verhaltensdisposition möglicherweise zu einem früheren Beginn, höherer Trinkmenge und vermehrter Rückfälligkeit bei. Wichtiger Bestandteil des serotonergen Systems ist der Serotonintransporter 5-HTT, der, präsynaptisch lokalisiert, durch den Rücktransport von Serotonin aus dem synaptischen Spalt die Konzentration und Wirkdauer dieses Neurotranmitters erheblich beeinflusst. Dieser Transporter ist der Wirkort von Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), zu denen auch Citalopram zählt. Für das Gen des 5-HTT wurde in der Promoterregion eine funktionell relevante genetische Variante (5-HTTLPR) mit 2 Allelen (S und L) berichtet, der sowohl die exprimierte Anzahl als auch die Wiederaufnahmekapazität des Transporter signifikant beeinflusst (S < L). Neuropharmakologische Untersuchungen, so genannte „Challenge - Studien“ mit serotoninagonistisch wirkenden Substanzen, wie etwa Fenfluramin oder p-Chloroamphetamin, berichteten über einen Zusammenhang zwischen der Funktion des serotonergen Systems, einer verminderten endokrinen Responsibilität mit vermehrt impulsivem Verhalten und Craving (Suchtdruck, Trinkdruck) bei Alkoholabhängigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Der selektive Serotoninaufnahmehemmer Citalopram, der auch in einer intravenösen Applikationsform zur Verfügung steht, ist seit vielen Jahren als Medikament zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen in Verwendung. Dieser SSRI hat wahrscheinlich im Vergleich zu bisher verwendeten serotonergen Substanzen den Vorteil der spezifischeren Wirksamkeit am 5-HTT und der besseren Verträglichkeit. Ziel dieser doppelblinden, randomisierten und kontrollierten pharmakologischen Challenge- Studie an Alkoholabhängigen und Kontrollpersonen mit Citalopram 0.4mg/kg Körpergewicht vs. Placebo ist es, die Wirkung dieses SSRI auf impulsives Verhalten und endokrine Responsibilität in Abhängigkeit vom Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus zu messen. Dabei wurde als primäre Hypothese angenommen, dass Citalopram impulsives Verhalten, erfasst mit dem Continuous Performance Test (CPT), signifikant beeinflusst. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die endokrine Responsibilität, erfasst über periphere ACTH Spiegel, durch den Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus signifikant beeinflusst wird. Ebenfalls wird ein signifikanter Effekt des SSRI auf Craving, Befindlichkeit und Intoxikation vermutet. Die Messungen von Verhalten und ACTH Spiegel fanden jeweils zu 2 Zeitpunkten vor und bis zu 6 Zeitpunkten nach der Gabe von Citalopram (CIT) oder Placebo statt. Eingeschlossen wurden 11 männliche Patienten mit der DSM-IV- und ICD-10- Diagnose einer Alkoholabhängigkeit (Durchschnittsalter 36,5 ± 7,7 Jahre), abgeschlossenem Entzug und ohne aktuelle psychopharmakologische Behandlung, psychiatrische oder somatische Komorbidität sowie 12 geschlechts- sowie altersparallelisierte gesunde Kontrollpersonen (Alter: 32,5 ± 6,4 Jahre). Die Patienten wiesen eine durchschnittliche Dauer der Alkoholabhängigkeit von 8.9 ± 3.4 Jahren auf und konsumierten durchschnittlich 326,4 ± 220,8 g/Tag Alkohol in der Woche vor der Entzugsbehandlung. Die durchschnittliche Dosis von Citalopram betrug bei den Patienten 31,96 ± 4,45 mg und den Kontrollen 34,22 ± 7,65mg. Als erstes Ergebnis konnte festgestellt werden, dass Patienten und Kontrollpersonen eine nahezu gleich Anzahl an Fehlern im CPT machten. Allerdings war die Leistung bei beiden Gruppen unter CIT nach 180 Minuten signifikant gegenüber Placebo verbessert. Diese Veränderung war bei Alkoholabhängigen signifikant deutlicher. Somit konnte die erste Hypothese teilweise bestätigt werden. Während sich die endokrine Responsibilität von ACTH unter Placebobedingungen bei Alkoholabhängigen niedriger als bei Kontrollen zeigte, war sie bei beiden Gruppen unter CIT signifikant größer als unter Placebo (bis 90 minuten nach Gabe, p < 0.01). Allerdings konnte kein signifikante Unterschied zwischen Alkoholkranken und Kontrollen für die ACTH Spiegel unter CIT gefunden werden. Genetische Varianten des 5-HTT wiesen keinen signifikanten Zusammenhang mit ACTH Spiegeln unter CIT oder Placebo auf. Die Gruppe der Alkoholabhängigen wies aber unter CIT im Vergleich zu Placebo nicht signifikant mehr Craving auf. Demgegenüber berichteten die Patienten und die Kontrollen unter CIT mehr über Angst (für beide Gruppen, p< 0.05) im Vergleich zu Placebo. Abschließend berichteten die Kontrollpersonen unter Verum über mehr subjektive Zeichen einer alkoholartigen Intoxikation als die Alkoholkranken (p < 0.05). Somit konnte in dieser placebokontrollierten und doppelblinden Studie die Hypothese bestätigt werden, dass der SSRI CIT einen eher günstigen Einfluss auf impulsives Verhalten hat. Dies ergibt möglicherweise Hinweise auf den sinnvollen therapeutischen Einsatz dieser Gruppe von Antidepressiva bei Alkoholabhängigen. Demgegenüber konnten kein Einfluß auf Craving bei der Patientengruppe gefunden werden. Ebenfalls konnte die Hypothese des Zusammenhanges von genetischen Varianten des Serotonintransporters, der auch Wirkort von CIT ist, mit der endokrinen Responsibilität (ACTH) nicht bestätigt werden. Limitation der Studie ist sicherlich die relativ kleine Fallzahl (11 Patienten und 12 Kontrollpersonen).

Zusammenfassung Trotz beträchtlicher Fortschritte in der antibiotischen Behandlung bakterieller Erkrankungen blieb der Krankheitsverlauf und die Sterberate der bakteriellen Meningitis, insbesondere der Pneumokokkenmeningitis, innerhalb der letzten Jahre unverändert. Mit der Erkenntnis, daß das Ausmaß der intrakraniellen Entzündung positiv mit dem Verlauf der Erkrankung korreliert, gewann die Frage nach der Rolle der Leukozyten im Rahmen des Krankheitsgeschehens zunehmend an Bedeutung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Bedeutung von Granulozyten, Monozyten und des Zusammenspiels dieser beiden Zellarten im Rahmen der pathophysiologischen Abläufe während der experimentellen Pneumokokkenmeningitis aufzudecken. Insbesondere wurden Veränderungen in den Parametern intrakranieller Druck, Liquorpleozytose und Blut-Hirnschrankenstörung in der Frühphase und im fortgeschrittenen Stadium der Meningitis untersucht. Hierfür kamen zwei Tiermodelle zur Anwendung: 1) Frühphase der Erkrankung: Hierbei wurde narkotisierten Ratten durch intrazisternale Injektion von Hitze-abgetöteten Pneumokokken (HKP) eine Meningitis induziert. Anschließend wurden über einen Zeitraum von sechs Stunden kontinuierlich Blutdruck, intrakranieller Druck und Temperatur überwacht. Eine Stunde vor Versuchsende erhielten die Tiere 1 ml Evans-blau zur Quantifizierung der Blut-Hirnschrankenstörung intravenös injiziert. Nach Ablauf des Beobachtungszeitraums wurden Liquorproben zur Bestimmung der Zellzahl und Evans-blau-Konzentration und Gehirnproben zur histologischen Aufarbeitung gewonnen. 2) Fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung (Spätphase): In diesem Modell wurde die Meningitis mittels transkutaner Injektion von Streptococcus pneumoniae Serotyp 3 in die Cisterna magna ausgelöst. 24 Stunden nach Injektion wurden auch bei diesen Tieren die Leukozytenzahl und Evans-blau Konzentration im Liquor bestimmt sowie Gehirnproben zur weiteren Aufarbeitung gewonnen. Um die Beteiligung der Granulozyten an den pathophysiologischen Veränderungen während der Früh- bzw. Spätphase der bakteriellen Meningitis untersuchen zu können, wurden die Versuchstiere mit einem gegen polymorphkernige Leukozyten gerichteten Antikörper (Rabbit Anti-Rat-PMN-Antikörper) vorbehandelt, wodurch eine nahezu vollständige Depletion der Granulozyten erreicht wurde. Um ebenso die durch Monozyten bedingten Auswirkungen während der Frühphase der Pneumokokkenmeningitis feststellen zu können, wurde eine weitere Gruppe mit λ-Carrageenan vorbehandelt, einer Substanz, deren toxische Wirkung auf mononukleäre Zellen bekannt ist. In einer dritten Gruppe schließlich wurden beide Wirkstoffe in Kombination miteinander verabreicht. Für die Frühphase der Pneumokokkenmeningitis ergaben sich folgende Ergebnisse: 1) Die intrazisternale Gabe von Hitze-abgetöteten Pneumokokken führte im Verlauf von sechs Stunden bei den Ratten zu einem Anstieg des intrakraniellen Drucks, der Liquorleukozytenzahl und zur Störung der Blut-Hirnschrankenfunktion. 2) Die Depletion neutrophiler oder monozytärer Zellen bewirkte bei den Versuchstieren eine signifikante Reduktion der Liquorpleozytose und des intrakraniellen Druckanstieges. Gemessen an der Evans-blau-Extravasation wiesen diese Tiere auch eine geringere Funktionsstörung der Blut-Hirnschranke auf. 3) Bei den zweifach-depletierten Tieren waren diese Ergebnisse noch ausgeprägter. Sie zeigten bzgl. des intrakraniellen Druckanstieges, der Liquorpleozytose und Blut-Hirnschrankenfunktion keinen wesentlichen Unterschied zu unbehandelten Kontrolltieren. Für das fortgeschrittene Stadium der Meningitis zeigte sich folgendes: Nach Depletion granulozytärer Zellen ließ sich auch hier eine deutliche Reduktion des intrakraniellen Druckanstieges, der Liquorpleozytose und der Blut-Hirnschrankenstörung erreichen. Allerdings war diese Reduktion weitaus schwächer ausgeprägt als in den vorangegangenen Untersuchungen. Derzeit liegen noch keine Langzeituntersuchungen zur Wirkdauer des gegen polymorphkernige Leukozyten gerichteten Antikörpers vor. Daher ist nur zu vermuten, daß möglicherweise ein zunehmender Wirkverlust des Antikörpers während des Experiments für diese Diskrepanz verantwortlich sein könnte. Unterstützung findet diese Annahme durch den eindeutig höheren prozentualen Anteil neutrophiler Zellen in Differentialblutbildern von Langzeitversuchen verglichen mit denjenigen der Kurzzeitversuche. Da mit Carrageenan vorbehandelte Tiere zum Teil erhebliche Blutdrucksenkungen im Laufe des Experimentes aufwiesen, war es nicht möglich, diese Substanz in den Langzeitversuchen einzusetzen. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, daß Granulozyten, aber auch Monozyten eine essentielle Rolle im Hinblick auf die Ursachen pathophysiologischer Veränderungen während der Früh- und vermutlich auch der späteren Phase der Pneumokokkenmeningitis spielen. Andere Methoden zur Depletion monozytärer Zellen sollten künftig angewendet werden, um die Auswirkungen einer Monozyten-Depletion auf die fortgeschrittene Phase der Pneumokokkenmeningitis genauer untersuchen zu können. Es kommen verschiedene Mechanismen in Betracht, wie Granulozyten und Monozyten zu diesen Veränderungen führen können: 1) Neutrophile sind als Produzenten gewebezerstörender Faktoren bekannt. Ihr Waffenarsenal umfaßt eine Vielzahl toxischer Metabolite, darunter freie Sauerstoffradikale, Stickstoffmonoxid und Enzyme wie Matrix-Metalloproteinasen. In vorangegangenen Studien wurde bereits die Relevanz dieser Mediatoren für die bakterielle Meningitis belegt (z.B. Pfister et al., 1990 a,b; Koedel et al., 1995; Paul et al., 1998). Ohne Mithilfe anderer Mitglieder des Immunsystems sind Neutrophile nicht fähig zwischen fremden und wirtseigenen Antigenen zu unterscheiden; ihre „Waffen“ richten sich in diesem Fall auch gegen den eigenen Wirt. Frühere Studien zeigten, daß im Liquorraum von einem Komplementmangel ausgegangen werden muß und somit hier der zellulären Abwehr die nötige Unterstützung fehlt, um das richtige Ziel der Zerstörung preiszugeben. 2) Monozyten/Makrophagen gelten als Hauptproduzenten von IL-1 und anderen Chemokinen, die als chemotaktisches Signal für Neutrophile dienen. Sie stellen damit unverzichtbare Komplizen und Vorläufer für granulozytäre Zellen dar, da sie wesentlich an deren Immigration in den Subarachnoidalraum beteiligt sind. Ferner könnten mononukleäre Zellen durch ihre Freisetzung von Glutamat direkt an den auftretenden Schäden beteiligt sein.