Podcasts about applikationsform

Die Behandlung ausgedehnter knöcherner Substanzdefekte stellt in der Unfall- und Wiederherstellungschirurgie sowie auch in der Orthopädie nach wie vor ein nur unbefriedigend gelöstes Problem dar. Die Transplantation autogener Spongiosa wie auch die Kallusdistraktion als derzeitge Standardverfahren sind mit erheblichen verfahrensimmantenten Nachteilen verbunden, so daß seit Jahrzehnten nach geeigneten Alternativen gesucht wird. Durch die Methoden der Gentechnologie eröffnete sich schließlich die Möglichkeit, osteoinduktive Wachstumsfaktoren kommerziell herzustellen und therapeutisch einzusetzen, wobei sich im Kleintierversuch das rekombinante humane Osteogenic Protein-1 (Bone Morphogenetic Protein-7) bereits als sehr vielversprechend erwiesen hat. Allerdings spiegelten die verwendeten Versuchsmodelle bisher keine der Humansituation vergleichbaren klinisch-realistischen Problemdefekte wieder. Anhand eines überkritischen Extremmodells sollte daher in der vorliegenden Studie versucht werden, die Möglichkeiten bzw. Grenzen des klinischen Einsatzes von rekombinantem humanem Osteogenic Protein-1 als Bestandteil von Bioimplantaten zur Überbrückung langstreckiger segmentaler Knochendefekte aufzuzeigen. Um die Konkurrenzfähigkeit des Wachstumsfaktors gegenüber den Standard-verfahren zu beschreiben diente als relevanter Parameter die Knochenneubildung in qualitativer, quantitativer und zeitlicher Hinsicht. Dabei sollte der getestete Wachstumsfaktor zumindest vergleichbare oder bessere Ergebnisse erzielen als das Standardverfahren der autogenen Spongiosatransplantation. Um eventuelle Unterschiede der Verfahren möglichst deutlich erkennen zu können wurde gezielt eine überkritische Defektsituation gewählt, in der auch durch aufwändige autogene Spongiosatransplantation keine regelmäßige Ausheilung mehr erzielt werden kann. Dazu wurde bei insgesamt 15 weiblichen Merinoschafen an der linken Tibia ein 5,0 cm langer segmentaler Knochendefekt mit einem Defektvolumen von 20 ml geschaffen und mit einem aufgebohrten Marknagel unter einer beabsichtigten Rotationsinstabilität von 10° osteosynthetisch versorgt. Der Defekt wurde mit folgenden Implantaten aufgefüllt: In Gruppe 1 mit 5 mg Osteogenic Protein-1 kombiniert mit inaktivierter demineralisierter Knochenmatrix als Kollagenträger, in Gruppe 2 mit autogener Spongiosa und in Gruppe 3 nur mit inaktivierter demineralisierter Knochenmatrix zum Ausschluß bzw. zur Beurteilung einer eventuellen Eigenaktivität des Kollagenträgers. Die Auswertung erfolgte anhand von seriellen Röntgenverlaufskontrollen im Abstand von 2 Wochen bis zum Versuchsende nach 12 Wochen, anschließender quantitativer Bestimmung der Knochenneubildung innerhalb des Defektbereiches durch 3D-CT-Volumetrie, biomechanischer Testung im 4-Punkt-Biegeversuch sowie durch unentkalkte Knochenhistologie und Histomorphometrie mittels Mikroradiographie. In den Röntgenverlaufskontrollen zeigten vier von fünf mit Osteogenic Protein-1 behandelten Versuchstieren deutliche Anzeichen einer Implantat-induzierten Knochenneubildung innerhalb des Defektbereiches, allerdings konnte 12 Wochen postoperativ lediglich in zwei von fünf Fällen der Defekt als ausreichend überbrückt und damit als geheilt bezeichnet werden. Nach Transplantation von autogener Spongiosa kam es in allen vier Fällen zu einer Defektüberbrückung bis hin zur knöchernen Defektkonsolidierung in ebenfalls zwei Fällen. Durch Implantation der Trägersubstanz alleine konnte keine Defektüberbrückung erzielt werden. Im zeitlichen Verlauf der Knochenneubildung zeigten sich keine relevanten Unterschiede. Auffällig war dagegen eine mitunter erhebliche Dislokation des osteoinduktiven Implantates aus dem Defektbereich heraus mit Entwicklung ausgeprägter heterotoper Ossifikationen in vier von fünf Fällen nach Implantation von Osteogenic Protein-1. Dieser Effekt konnte in den anderen Gruppen nicht beobachtet werden. Während in der Auswertung des Röntgenverlaufs somit durch Implantation von Osteogenic Protein-1 annähernd gleich gute Resultate hinsichtlich der qualitativen Defektüberbrückung im zeitlichen Verlauf erzielt werden konnten wie durch autogene Spongiosatransplantation, so zeigte sich in der quantitativen Knochenvolumen-bestimmung innerhalb des Defektbereiches mittels 3D-CT-Scan eine eindeutige Überlegenheit der autogenen Spongiosatransplantation gegenüber der Implantation des Wachstumsfaktors. Durch autogene Spongiosatransplantation wurde mit durchschnittlich 21,45  9,20 ml mehr als doppelt so viel neuer Knochen gebildet als durch Osteogenic Protein-1 (durchschnittlich 9,35  2,48 ml). Durch den Einsatz von Osteogenic Protein-1 konnte aber immerhin um 50% mehr neuer Knochen gebildet werden als durch die Trägersubstanz alleine (6,28  1,94 ml). Das primäre Einbringen von mineralischer Substanz bei autogener Spongiosatransplantation scheint dabei keinen Einfluß auf eine falsch-positive Verzerrung der Ergebnisse zu haben, da die Relationen der Fraktionen unterschiedlich dichten Knochens dabei in allen Gruppen vergleichbar waren. Das vermeintlich relativ gute Ergebnis nach Implantation der Trägersubstanz alleine ist durch die Miterfassung der Defektkanten und der von diesen ausgehenden Spontanregeneration zu erklären. Biomechanisch konnten alle vier Tibiae nach Spongiosatransplantation und eine mit Osteogenic Protein-1 behandelte Tibia untersucht werden. Dabei reflektierten alle getesteten Tibiae lediglich Charakteristika bindegewebig organisierter Pseudarthrosen mit einer relativen Bruchlast von 9,6-18,4 % gegenüber der jeweiligen unversehrten kontralateralen Tibia. In der Kontrollgruppe (nur Kollagenträger) war keine operierte Tibia ausreichend stabil für die biomechanische Auswertung. Histologisch zeigten sich in der Färbung nach Laczko-Levai im Gruppenvergleich keine qualitativen Unterschiede des neu gebildeten Knochens. In allen Fällen handelte es sich um noch ungerichteten Geflechtknochen mit allen typischen Bestandteilen. In der Alizarin-Toluidin-Färbung sowie in der Färbung nach Laczko-Levai war bei vier von fünf mit Osteogenic Protein-1 behandelten Versuchstieren eine lokalisations-abhängige Ausbildung von gelenktypischem Knorpelgewebe am Interface zwischen Marknagel und neu gebildetem Knochen auffällig. Dieser neugebildete Knorpel fand sich nur an Lokalisationen, wo in unmittelbarer Nähe auch neuer Knochen gebildet wurde. Wie bei einer regelrechten synovialen Gelenkfläche befand sich der neugebildete Knorpel an der Oberfläche zum mobilen Marknagel hin und stand über eine subchondrale Platte in fester Verbindung mit dem darunter liegenden simultan gebildeten Knochen. Dieser Effekt konnte in den anderen beiden Gruppen jeweils nur in einem Fall und auch nur in deutlich geringerem Ausmaß beobachtet werden. Dieses in der vorliegenden Studie beobachtete Phänomen einer simultanen Knochen- und Knorpelbildung durch rekombinantes humanes OP-1 in Abhängigkeit einer unterschiedlich ausgeprägten mechanischen Belastungsstruktur wurde bislang noch nicht im Rahmen eines extraartikulären Modells beschrieben. Mikroradiographisch wurden im Gruppenvergleich ebenfalls keine qualitativen Unterschiede des neu gebildeten Knochens festgestellt. Die quantitativen Messungen korrelieren gut mit denen der 3D-CT-Volumetrie. In allen Gruppen erfolgte die Knochenneubildung ferner erwartungsgemäß lokalisationsabhängig verstärkt im ersatzstarken Lager. Zusammenfassend kann dem rekombinanten humanen Wachstumsfaktor Osteogenic Protein-1 auch im großen segmentalen Problemdefekt eine ausgeprägte lokale osteogenetische Potenz zugeschrieben werden, allerdings erscheint eine humanmedizinische Anwendung der gegenwärtig angebotenen Applikationsform im langstreckigen segmentalen Kontinuitätsdefekt der lasttragenden unteren Extremität aufgrund noch ungelöster Probleme hinsichtlich Applikation, Dislokation, Dosierung und Releasing aus der Trägersubstanz derzeit noch nicht gerechtfertigt. Diese Studie zeigt aber ferner, daß Osteogenic Protein-1 bei entsprechenden biochemischen und insbesondere biomechanischen Milieubedingungen das Potential zur Generierung von gelenktypischem Knorpel haben kann. Interessant erscheint dabei vor allem die wohl von der lokal unterschiedlichen Belastungsstruktur abhängige simultane Induktion sowohl von Knochen- als auch von Knorpelgewebe durch Osteogenic Protein-1. Damit eröffnet sich ein weiteres Forschungsfeld im Zusammenhang mit diesem Wachstumsfaktor im Hinblick auf die Regeneration von osteochondralen Defekten. Diese Tatsache bekräftigt aber auch die unabdingbare Notwendigkeit einer stabilen Osteosynthese bei Anwendung von Osteogenic Protein-1 mit dem Ziel der reinen Osteoinduktion.

Die Alkoholabhängigkeit ist eine häufig chronisch verlaufende und multifaktoriell verursachte Erkrankung. Aus einer Reihe von Untersuchungen ist bekannt, dass ein signifikanter genetischer Einfluss auf das Risiko einer Alkoholabhängigkeit besteht. Außerdem wurden in den vergangenen Jahrzehnten große Anstrengungen unternommen, biologische Marker und so genannte intermediäre Phänotypen (Endophänotypen) zu identifizieren, die mit dieser Erkrankung im Zusammenhang stehen. Ein wichtiger zentraler Neurotransmitter ist Serotonin (5-HT), der u.a. auch die Regulation von endokrinen Funktionen, wie etwa der limbisch-hypothalamisch-hypophysär-adrenergen Hormonachse (LHPA) beeinflusst. Umgekehrt besteht auch ein Einfluss der LHPA auf die zentralnervöse serotonerge Funktion. Bei Alkoholabhängigen wurde durch vorangegangene Studien über Veränderungen dieses Systems berichtet, die von erhöhten Stresshormonwerten bei Intoxikationen und im Entzug bis hin zu Störungen der Stresshormonantwort (Cortisol und ACTH) auf exogene und endogene Stressoren reicht. Serotonin wird mit einer Reihe von psychischen Störungen, wie Abhängigkeitserkrankungen, Impulskontrollstörungen, Angststörungen und Depression, ursächlich in Verbindung gebracht. Insbesondere impulsive Verhaltensweisen beinhalten ein erhöhtes Risiko für das Entstehen von Abhängigkeitserkrankungen. So tragen Impulsivität als Verhaltensdisposition möglicherweise zu einem früheren Beginn, höherer Trinkmenge und vermehrter Rückfälligkeit bei. Wichtiger Bestandteil des serotonergen Systems ist der Serotonintransporter 5-HTT, der, präsynaptisch lokalisiert, durch den Rücktransport von Serotonin aus dem synaptischen Spalt die Konzentration und Wirkdauer dieses Neurotranmitters erheblich beeinflusst. Dieser Transporter ist der Wirkort von Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), zu denen auch Citalopram zählt. Für das Gen des 5-HTT wurde in der Promoterregion eine funktionell relevante genetische Variante (5-HTTLPR) mit 2 Allelen (S und L) berichtet, der sowohl die exprimierte Anzahl als auch die Wiederaufnahmekapazität des Transporter signifikant beeinflusst (S < L). Neuropharmakologische Untersuchungen, so genannte „Challenge - Studien“ mit serotoninagonistisch wirkenden Substanzen, wie etwa Fenfluramin oder p-Chloroamphetamin, berichteten über einen Zusammenhang zwischen der Funktion des serotonergen Systems, einer verminderten endokrinen Responsibilität mit vermehrt impulsivem Verhalten und Craving (Suchtdruck, Trinkdruck) bei Alkoholabhängigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Der selektive Serotoninaufnahmehemmer Citalopram, der auch in einer intravenösen Applikationsform zur Verfügung steht, ist seit vielen Jahren als Medikament zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen in Verwendung. Dieser SSRI hat wahrscheinlich im Vergleich zu bisher verwendeten serotonergen Substanzen den Vorteil der spezifischeren Wirksamkeit am 5-HTT und der besseren Verträglichkeit. Ziel dieser doppelblinden, randomisierten und kontrollierten pharmakologischen Challenge- Studie an Alkoholabhängigen und Kontrollpersonen mit Citalopram 0.4mg/kg Körpergewicht vs. Placebo ist es, die Wirkung dieses SSRI auf impulsives Verhalten und endokrine Responsibilität in Abhängigkeit vom Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus zu messen. Dabei wurde als primäre Hypothese angenommen, dass Citalopram impulsives Verhalten, erfasst mit dem Continuous Performance Test (CPT), signifikant beeinflusst. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die endokrine Responsibilität, erfasst über periphere ACTH Spiegel, durch den Genotyp des 5-HTTLPR Polymorphismus signifikant beeinflusst wird. Ebenfalls wird ein signifikanter Effekt des SSRI auf Craving, Befindlichkeit und Intoxikation vermutet. Die Messungen von Verhalten und ACTH Spiegel fanden jeweils zu 2 Zeitpunkten vor und bis zu 6 Zeitpunkten nach der Gabe von Citalopram (CIT) oder Placebo statt. Eingeschlossen wurden 11 männliche Patienten mit der DSM-IV- und ICD-10- Diagnose einer Alkoholabhängigkeit (Durchschnittsalter 36,5 ± 7,7 Jahre), abgeschlossenem Entzug und ohne aktuelle psychopharmakologische Behandlung, psychiatrische oder somatische Komorbidität sowie 12 geschlechts- sowie altersparallelisierte gesunde Kontrollpersonen (Alter: 32,5 ± 6,4 Jahre). Die Patienten wiesen eine durchschnittliche Dauer der Alkoholabhängigkeit von 8.9 ± 3.4 Jahren auf und konsumierten durchschnittlich 326,4 ± 220,8 g/Tag Alkohol in der Woche vor der Entzugsbehandlung. Die durchschnittliche Dosis von Citalopram betrug bei den Patienten 31,96 ± 4,45 mg und den Kontrollen 34,22 ± 7,65mg. Als erstes Ergebnis konnte festgestellt werden, dass Patienten und Kontrollpersonen eine nahezu gleich Anzahl an Fehlern im CPT machten. Allerdings war die Leistung bei beiden Gruppen unter CIT nach 180 Minuten signifikant gegenüber Placebo verbessert. Diese Veränderung war bei Alkoholabhängigen signifikant deutlicher. Somit konnte die erste Hypothese teilweise bestätigt werden. Während sich die endokrine Responsibilität von ACTH unter Placebobedingungen bei Alkoholabhängigen niedriger als bei Kontrollen zeigte, war sie bei beiden Gruppen unter CIT signifikant größer als unter Placebo (bis 90 minuten nach Gabe, p < 0.01). Allerdings konnte kein signifikante Unterschied zwischen Alkoholkranken und Kontrollen für die ACTH Spiegel unter CIT gefunden werden. Genetische Varianten des 5-HTT wiesen keinen signifikanten Zusammenhang mit ACTH Spiegeln unter CIT oder Placebo auf. Die Gruppe der Alkoholabhängigen wies aber unter CIT im Vergleich zu Placebo nicht signifikant mehr Craving auf. Demgegenüber berichteten die Patienten und die Kontrollen unter CIT mehr über Angst (für beide Gruppen, p< 0.05) im Vergleich zu Placebo. Abschließend berichteten die Kontrollpersonen unter Verum über mehr subjektive Zeichen einer alkoholartigen Intoxikation als die Alkoholkranken (p < 0.05). Somit konnte in dieser placebokontrollierten und doppelblinden Studie die Hypothese bestätigt werden, dass der SSRI CIT einen eher günstigen Einfluss auf impulsives Verhalten hat. Dies ergibt möglicherweise Hinweise auf den sinnvollen therapeutischen Einsatz dieser Gruppe von Antidepressiva bei Alkoholabhängigen. Demgegenüber konnten kein Einfluß auf Craving bei der Patientengruppe gefunden werden. Ebenfalls konnte die Hypothese des Zusammenhanges von genetischen Varianten des Serotonintransporters, der auch Wirkort von CIT ist, mit der endokrinen Responsibilität (ACTH) nicht bestätigt werden. Limitation der Studie ist sicherlich die relativ kleine Fallzahl (11 Patienten und 12 Kontrollpersonen).

Epilepsien zählen zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen bei Hund, Katze und Mensch. Sie sind mit einer fortschreitenden Schädigung des zentralen Nervensystems und mit erheblichen Einschränkungen im täglichen Leben verbunden. Trotz Entwicklung zahlreicher neuer Antiepileptika über die letzten Jahrzehnte spricht etwa ein Drittel der Veterinär- und Humanpatienten nicht auf eine Pharmakotherapie an. Diese Pharmakoresistenz von Epilepsien stellt ein schwerwiegendes und bisher ungelöstes Problem für die betroffenen Patienten dar und macht neue Therapiestrategien dringend erforderlich. Eine Ursache der Pharmakoresistenz bei Epilepsien stellt die Überexpression von Multidrug-Transportern in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke dar. Die physiologische Funktion dieser Efflux-Transporter besteht darin, den Eintritt von Xenobiotika in das Gewebe bestimmter Körperregionen zu verhindern. Eine Überexpression bei pharmakoresistenten Patienten führt zu einem vermehrten Efflux-Transport von Antiepileptika in die Blutbahn, so dass trotz therapeutischer Plasma-Konzentrationen keine ausreichenden Wirkstoffspiegel im Bereich des epileptischen Fokus erreicht werden können. Auf der Basis der Multidrug-Transporter-Hypothese wurden im Rahmen dieser Dissertation zwei mögliche neue Behandlungsstrategien zur Überwindung der Pharmakoresistenz von Epilepsien im Tiermodell untersucht. In den letzten Jahrzehnten wurde ein direkter intra- oder extraneuronaler Transport von Substanzen nach intranasaler (i.n.) Applikation aus der Nasenhöhle in das Gehirn wiederholt beschrieben. Diese Möglichkeit zur Umgehung der Blut-Hirn-Schranke und der dort lokalisierten Efflux-Transporter wurde im Rahmen dieser Arbeit mittels Untersuchungen zur Gehirngängigkeit von Antiepileptika nach i.n.-Applikation im Rattenmodell näher überprüft. Mikrodialyse-Untersuchungen zur Bestimmung der Extrazellulär-Konzentration von Phenobarbital, Lamotrigin und Carbamazepin im Bereich des frontalen Cortex ergaben keine Hinweise auf einen effektiveren Substanztransport nach i.n.-Applikation im Vergleich zur intravenösen (i.v.) Applikationsform. Die Bestimmung der Phenobarbital-Konzentration im Gesamtgehirngewebe nach i.n.- und i.v.-Verabreichung resultierte ebenfalls in gleichwertigen Konzentrationen. Die Untersuchung einzelner Gehirnregionen 10 min nach i.n. Applikation ergab für den Bulbus olfactorius eine signifikant höhere Gehirn-Plasma-Ratio im Vergleich zur i.v.-Applikation. Im Amygdala-Kindling-Modell der Temporallappen-Epilepsie konnte eine dosisabhängige antikonvulsive Wirkung nach i.n.-Applikation von Phenobarbital beobachtet werden, die in vergleichbarem Maße auch nach i.v.-Applikation zu beobachten war. Insgesamt geben die Untersuchungsergebnisse keinen Hinweis darauf, dass ein direkter Transport von Antiepileptika aus der Nasenhöhle in das Gehirn in therapeutisch relevantem Ausmaß stattfindet und eine Umgehung der Blut-Hirn-Schranke auf diese Weise möglich ist. Eine besondere Eignung der i.n.-Applikation zur Therapie pharmakoresistenter Patienten erscheint daher unwahrscheinlich, kann jedoch endgültig erst durch Untersuchungen in einem Tiermodell für pharmakoresistente Epilepsie beurteilt werden. Die nach i.n.-Applikation von Phenobarbital erreichten Plasma-Konzentrationen in Kombination mit der gezeigten antikonvulsiven Wirksamkeit lassen diesen Applikationsweg jedoch zur nicht invasiven Behandlung eines Status epilepticus oder von Anfalls-Clustern Erfolg versprechend erscheinen. Dem Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (P-gp) wird in Zusammenhang mit transporter-basierter Pharmakoresistenz bei Epilepsie besondere Bedeutung beigemessen. Durch pharmakologische Inhibition der P-gp-Funktion gelang im Tiermodell bereits die Überwindung von Pharmakoresistenz. Die Anwendung von Hemmstoffen bringt jedoch den Nachteil einer P-gp-Inhibition in allen Körperregionen mit sich. Eine auf die Blut-Hirn-Schranke begrenzte Reduktion der P-gp-Expression wäre durch den Mechanismus der RNA-Interferenz zu erreichen. Für in vivo-Untersuchungen an Ratten wurde gegen P-gp-mRNA gerichtete „small interfering RNA“ (siRNA) zum Schutz vor endogenen Nukleasen in Liposomen eingeschlossen. Zudem wurde für ein Targeting das Peptid ApoE4 an die Oberfläche der Liposomen gebunden, welches eine Endozytose an Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke vermittelt. Das Ziel einer P-gp-Reduktion auf Protein-Ebene nach i.v.-Applikation derart geschützter und zielgesteuerter siRNA konnte jedoch nicht erreicht werden. Die Quantifizierung der P-gp-Expression in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke anhand immunhistochemisch gefärbter Gehirnschnitte ergab 24 h nach Applikation keine Verminderung der P-gp-Expression. Die Ursachen für die ausgebliebene P-gp-Reduktion sind in weiterführenden Untersuchungen zu klären.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Mirtazapin (Remergil®) auf akute, durch Hitze induzierte Schmerzen an der Ratte, im Vergleich zu mit isotonem NaCL behandelten Kontrolltieren, untersucht. Insbesondere sollte dabei geklärt werden, ob das Razemat oder eines der beiden Enantiomere des Mirtazapin analgetisch wirken. Insgesamt wurden 41 männliche Wistar-Ratten mit Hilfe des sog. Plantar Testers mehrfach einem bestimmten Hitzereiz an den Hinterpfoten ausgesetzt. Gemessen wurde die Zeit, nach der das Tier die Hitze als schmerzhaft empfindet und die Pfote wegzieht (Pfotenrückzugslatenzzeit). Vom tierexperimentellen Ablauf ist die Studie untergliedert in einen Vorversuch und zwei Hauptversuche. Im Vorversuch wurden die aus Studien an Mäusen übernommene Dosierungen vorgetestet. Die hierbei erzielten Ergebnisse waren maßgebend für die in den Hauptversuchen verwendeten Dosierungen. So wurde im ersten Hauptversuch den Tieren der Wirkstoff in Form von Mirtazapin-Razemat, (R-)-Mirtazapin und (S+)-Mirtazapin jeweils in vier verschiedenen Dosierungen (0,1mg/kg - 5mg/kg) i.p. appliziert und nach bestimmten Zeitintervallen (0, 120, 240 Minuten und 24 Stunden) die Testung durchgeführt. Im zweiten Hauptversuch wurde die „sichere“ intrathekale Applikationsform gewählt und deshalb auch die Dosierung verändert. Sie lagen in Bereichen von 0,001mg/kg bis 1mg/kg. Bei dieser Applikationsform zeigte sich, dass das Mirtazapin-Razemat und das R(-)- Mirtazapin in den vorgegebenen Dosisbereichen analgetisch wirksam sind. Bei den untersuchten Tieren stiegen die Pfotenrückzugslatenzzeiten signifikant an. Allerdings zeigte das R(-)-Enantiomer keinen stärkeren analgetischen Effekt als das Razemat, wohl aber weniger Nebenwirkungen. Weiterhin zeigte sich, dass das S(+)-Mirtazapin einen gegenteiligen Effekt bedingt. Nach der Gabe des S(+)-Enantiomers erniedrigten sich die Latenzzeiten signifikant. Die Tiere spürten den Hitzereiz eher, waren also hyperalgetisch geworden. Zusammenfassend betrachtet zeigten das Mirtazapin-Razemat und das (R-)-Enantiomer einen analgetischen Effekt bei Ratten. Eventuell lässt sich dieser Effekt auch in der Therapie von chronischen Schmerzpatienten ausnutzen.

In der vorliegenden Studie ist anhand von weiblichen Fischer-344-Ratten tierexperimentell erforscht worden, welche Applikationsform von Calcitriol (1,25(OH)2D3), die per subkutaner Injektion, die per Schlundsonde oder die oral über das Futter, den stärksten knochenanabolen Effekt erzielt und die stärkste Suppression der PTH-Sekretion zur Folge hat. In einem weiteren Tierexperiment wurde der Frage nachgegangen, in welchem Umfang die PTH-Suppression eine Rolle bei der antiresorptiven Wirkung von Calcitriol spielt, und ob diese antiresorptive Wirkung von Calcitriol als direkter oder indirekter Effekt am Knochen zu verstehen ist. Im ersten Versuch sind 72 weibliche, sechs Monate alte Fischer-344-Ratten in acht Gruppen eingeteilt und mit Vehikel, 0.05 oder 0.10 µg/kg KG Calcitriol entweder oral über das Futter, oral über Schlundsonde oder über subkutane Injektion zwei Wochen lang behandelt worden. Für den zweiten Versuch wurden sechs Monate alte weibliche Fischer-344-Ratten scheinoperiert (n = 24) oder parathyreoidektomiert (n = 48). Der Erfolg der Parathyreoidektomie ist über die Messung des ionisierten Kalziums im Blut einen Tag post operationem überprüft worden. Einem Teil der parathyreoidektomierten Tiere (n = 24) wurde über osmotische Minipumpen Ratten-PTH (1-34) mit konstanter Rate infundiert, um bei diesen PTX-Tieren eine Normalisierung der Blutkalziumspiegel und PTH-Blutspiegel zu generieren. Alle drei Tiergruppen (SHAM, PTX und PTX+PTH) bekamen oral über das Futter zwei Wochen lang täglich Vehikel, 0.05 oder 0.10 µg/kg KG Calcitriol. Am 5. und 1. Tag vor den Versuchenden erhielten alle Tiere eine Flourochrom-Doppelmarkierung mit Calcein. Die statische und dynamische histomorphometrische Auswertung der Semidünnschnitte, die von unentkalkt in Methylmetacrylat eingebetteten Knochen gewonnen wurden, erfolgte über halb- und vollautomatische Analyseverfahren. Mit der peripheren quantitativen Computertomographie (pQCT) sind weitere Knochenparameter, darunter die Knochenmineraldichte an Tibia und Lendenwirbelkörper bestimmt worden. Aus dem Serum und dem Urin der Ratten sind knochenrelevante Parameter mit in die Beurteilung der Experimente einbezogen worden. Die Applikation von Calcitriol über die drei verschiedenen Wege zeigte unterschiedliche Wirkungen auf den Knochenstoffwechsel, so war die Bone Formation Rate (BFR) in der oral über das Futter behandelten Gruppe am stärksten ausgeprägt. Die Calcitriol-Fütterung bewirkte am Lendenwirbelkörper, nicht aber an der proximalen Tibiametaphyse, eine deutlich gesteigerte Zunahme der gesamten Knochenfläche, der Bone Area. Die gesamte Knochenmineraldichte erfuhr, verglichen mit den Kontrolltieren, in allen behandelten Gruppen eine Zunahme. Eine verminderte Knochenresorption bewirkte allerdings nur die orale Gabe von Calcitriol über das Futter. Die scheinoperierten Ratten im zweiten Tierexperiment haben bezüglich der ausgewerteten Knochenparameter gute Übereinstimmung mit der Fütterungsgruppe aus dem ersten Experiment gezeigt. Der Vergleich der parathyreoidektomierten Tiere ohne PTH-Substitution zu denen mit PTH-Substitution ergab, dass der antiresorptive Effekt von Calcitriol, gemessen Anhand der Deoxypyridinolin-Ausscheidung über die Nieren, unter der Aufrechterhaltung eines konstanten Blut-PTH-Spiegels deutlich erkennbar war. Diese Feststellung weist auf einen direkten antiresorptiven Effekt von Calcitriol am Knochen hin. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie lassen erkennen, dass die Applikationsart einen wichtigen Einfluss auf die durch Calcitriol induzierten Effekte am Knochen bei der Ratte besitzt. Der antiresorptive Effekt von Calcitriol ist nicht allein über die Suppression der PTH-Sekretion vermittelt, sondern auch über einen direkten antiresorptiven Effekt von Calcitriol am Knochen.

Parodontopathien sind die am häufigsten vorkommenden Erkrankungen von Hund und Katze. Vor allem bei Katzen beschränken sich Prophylaxemaßnahmen häufig auf eine wiederholte Plaque- und Zahnsteinentfernung in Narkose. Um die Intervalle zwischen diesen Zahnreinigungen zu verlängern, wird versucht, über speziell dafür hergestellte Futtermittel die Neubildung von Plaque und Zahnstein zu reduzieren. In der vorliegenden Arbeit wurden zu diesem Zweck Katzen zwei antibakteriell wirkende Substanzen über das Futter verabreicht und ihre Auswirkung auf die Maulhöhlengesundheit der Katzen sowie ihre Wirksamkeit gegen die aus der Maulhöhle isolierten Keime in vitro untersucht. Als Nebenzielgröße wurde die Auswirkung der Substanzen auf den Antioxidativen Status der Katzen beurteilt. Die Untersuchungen erfolgten in Form von zwei Fütterungsversuchen. In Versuch I wurde der Einfluss von Lactoferrin untersucht. Lactoferrin ist ein eisenbindendes Glykoprotein, das in der Milch verschiedener Säugetierspezies und in diversen Körperflüssigkeiten vorkommt. Lactoferrin hat, neben verschiedenen anderen Wirkungen, antibakterielle und antioxidative Eigenschaften. In Versuch II wurde der Einfluss von Epigallocatechingallat untersucht. Bei Epigallocatechingallat handelt es sich um ein Catechin, das aus den unfermentierten Blättern des Teestrauches Camellia sinensis gewonnen wird (Grüntee-Extrakt). Epigallocatechingallat hat, wie Lactoferrin, unter anderem antibakterielle und antioxidative Eigenschaften. Die zu untersuchenden Substanzen wurden auf ein handelsübliches Trockenfutter für Katzen aufgesprüht, so dass jedes Kilogramm wirkstoffhaltiges Futter für den ersten Versuch 517 mg Lactoferrin und für den zweiten Versuch 227 mg Epigallocatechingallat enthielt. Für jeden der beiden Fütterungsversuche standen 18 Katzen zur Verfügung, die in zwei Gruppen (Wirkstoff- und Kontrollgruppe) mit je 9 Katzen eingeteilt wurden. Zu Beginn der jeweils 28 Tage dauernden Versuche wurde bei allen Tieren der Gesundheitszustand der Maulhöhle anhand verschiedener Indices und Untersuchungen beurteilt sowie Proben für die bakteriologische Untersuchung aus der Maulhöhle entnommen. Zusätzlich wurde Blut zur Bestimmung des Antioxidativen Status abgenommen. Anschließend wurde eine gründliche Reinigung der Zähne mit vollständiger Entfernung von Plaque und Zahnstein durchgeführt („Clean-Tooth“-Modell). In den folgenden 28 Tagen erhielt eine Gruppe wirkstoffhaltiges Futter (in Versuch I Lactoferrin, in Versuch II Epigallocatechingallat), die andere Gruppe jeweils wirkstofffreies Kontrollfutter. Nach 28 Tagen wurden alle Katzen erneut untersucht und die zu Beginn des Versuches durchgeführten Untersuchungen wiederholt. Die an Tag 0 und Tag 28 des jeweiligen Versuches ermittelten Werte wurden innerhalb und zwischen der Wirkstoff- bzw. Kontrollgruppe verglichen, um Auswirkungen von Lactoferrin und Epigallocatechingallat auf die untersuchten Parameter überprüfen zu können. Die Versuche I und II wurden dabei isoliert betrachtet. Weder Lactoferrin noch Epigallocatechingallat konnten in der verwendeten Dosierung und Applikationsart die Maulhöhlengesundheit der Katzen statistisch signifikant verbessern. Beim Einsatz beider Substanzen waren jedoch Tendenzen zur Verbesserung der Maulhöhlengesundheit durch die Wirkstoffe erkennbar. Diese Tendenzen waren bei Verabreichung von Epigallocatechingallat deutlicher als bei Lactoferrin. Die Ergebnisse der In-vitro-Untersuchung der antibakteriellen Aktivität der Substanzen waren vielversprechend. Sowohl Lactoferrin als auch Epigallocatechingallat konnten das Wachstum aus der Maulhöhle der Katzen entnommener Bakterien in vitro verhindern. Aus diesem Grund erscheinen weitere Untersuchungen zum Einsatz von Lactoferrin und Epigallocatechingallat zur Prophylaxe von Parodontopathien bei Katzen sinnvoll. Um bessere In-vivo-Ergebnisse zu erzielen, sollte eine Veränderung der Dosis und unter Umständen auch eine Veränderung der Applikationsform erwogen werden. Die Verabreichung sollte höhere Konzentrationen bzw. eine längere Kontaktzeit der Substanzen in der Maulhöhle ermöglichen. Der als Nebenzielgröße untersuchte Antioxidative Status konnte durch beide Substanzen beeinflusst werden. Einige Parameter des Antioxidativen Status zeigten eine tendenzielle, andere sogar signifikante Verbesserungen gegenüber der Kontrollgruppe, so dass davon auszugehen ist, dass sowohl Lactoferrin als auch Epigallocatechingallat den Antioxidativen Status in der eingesetzten Dosierung positiv beeinflussen.

In dieser Studie wurde die Wirksamkeit eines Poly-Vinyl-Pyrrolidon (PVP)-Jod-Komplexes zur Behandlung der Dermatitis digitalis (D.d.) überprüft. Zusätzlich wurden mögliche Zusammenhänge zwischen der D.d. und dem Bewegungsverhalten der Tiere, der Futteraufnahme und der Milchleistung untersucht. Bezüglich der Wirksamkeit des Jodkomplexes wurde die Studie als kontrollierter Versuch angelegt. Während eines Klauenpflegekurses am LVG (Lehr- und Versuchsgut der Universität München) wurden 16 Tiere ausgewählt, bei welchen D.d. in typischer Ausprägung vorhanden war. Die Tiere der Versuchsgruppe wurden während 5 aufeinanderfolgender Tage zweimal täglich mittels eines Drucksprühgerätes zuerst mit Leitungswasser zur Reinigung, danach mit der 7,5-prozentigen Jodlösung im Zwischenklauenspalt, im Fesselbereich plantar und dorsal besprüht. Die Tiere der Kontrollgruppe erfuhren die gleiche Behandlung mit Leitungswasser. Kontrolluntersuchungen fanden 6, 10 und 20 Tage nach Behandlung statt. Damit eine andere Applikationsform der Jod-Lösung getestet werden konnte, wurden 3 weitere Tiere mit „klassischen“, erosiven D.d.-Läsionen (M2) ausgewählt. Diesen wurde nach Reinigung und Trocknung ein mit der Jodlösung getränkter Tupfer auf die Veränderung gebracht und dieser mit einem Verband abgedeckt. Der Verband wurde am Versuchstag 7 entfernt und die Läsion überprüft und dokumentiert. Die Untersuchung der Schritthäufigkeit wurde mittels Pedometern durchgeführt, die an den Hintergliedmaßen im Bereich des Metatarsus angebracht wurden. Die Datenerfassung zum Bewegungsverhalten erfolgte täglich einmal zu etwa gleichen Untersuchungszeitpunkten. Tage an denen Klauenkontrollen erfolgten sowie die Daten brünstiger Tiere, wurden nicht gewertet. Die Pedometer wurden 17 Tage vor antibiotischer Behandlung angebracht. Am Versuchstag 0 erfolgte eine Untersuchung im Klauenstand, dann wurden 3 Tage lang Messungen durchgeführt. Am Tag 6 erfolgte eine erneute Kontrolle im Pflegestand. Die Läsionen wurden mit Wasser und Bürste gereinigt, getrocknet und dann mit 2 Lagen (Abstand von 30 Sekunden) eines chlortetracyclinhaltigen Sprays (Aureomycin®, Fa. Forte Dodge, Veterinär GmbH, Würselen) behandelt. An den Tagen 6, 10 und 20 wurden Kontrollen im Klauenstand vorgenommen. 10 Tiere erfüllten die Einschlusskriterien zu Beginn und über die gesamte Dauer des Versuchs. Sowohl während der Erstuntersuchung, als auch über den gesamten Beobachtungszeitraum zeigte keines der Tiere eine sichtbare Lahmheit. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1. Wiederholtes Besprühen von Läsionen mit einem 7,5 prozentigem Poly-Vinyl-Pyrrolidon-Jod-Komplex war zur Behandlung der Dermatitis digitalis unwirksam. 2. Eine Anwendung unter Verband erbrachte keinen deutlichen Erfolg. 3. Die Schrittzahl pro 24 Stunden an den 3 Tagen vor Behandlung lag im Mittel bei 3901 Schritten (Stdv. 1233), der Mittelwert über 3 Tage nach Behandlung bei 3444 Schritte (Stdv. 955) pro 24 Std. (p>0,05). Es konnten somit keine signifikanten Veränderungen in der Schrittzahl pro 24 Stunden beim Vergleich der Zeiträume vor und nach einer Behandlung mit Chlortetracyclinspray bei an Dermatitis digitalis erkrankten Rindern erkannt werden. 4. Die Grundfutteraufnahme lag vor der Behandlung im Mittel bei 28,60 kg (Stdv. 6,17), nach Behandlung lag dieser Wert bei 25,43 kg (Stdv. 4,97); p