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Einleitung: Tumore des oberen Luft-Speiseweges sind die 7. häufigste Krebserkrankung in Europa. Diese Studie überprüfte inwieweit die Optische Kohärenztomographie (OCT) zur Detektion und Differenzierung prä- und frühmaligner Läsionen in diesem Bereich beitragen kann. Methode: Ein intraorales OCT Screening wurde an 52 gesunden Probanden durchgeführt. Bei 38 Läsionen wurden die Epitheldicken auf den OCT Bildern mit denen in den histologischen Schnittbildern verglichen. 100 primäre Läsionen wurden bezüglich der Integrität der Basalmembran von einem unverblindeten Bewerter beurteilt, dann biopsiert und verglichen. Alle OCT Bilder wurden von 3 verblindeten Untersuchern bewertet. 48 OCT Bilder wurden einer zusätzlichen Intensitätsanalyse unterzogen. Ergebnisse: Das Screening zeigte große Unterschiede in der Epitheldicke. Die mittels OCT und Histologie ermittelten Epitheldicken zeigten eine gute Korrelation (κ=0.63). In der unverblindeten Bewertung konnten invasive und nichtinvasive Läsionen mit einer Sensitivität von 88.9% und einer Spezifität von 89.0% unterschieden werden währenddem die verblindete Bewertung zu Sensitivitäten von 100%/66.7%/77.8% und Spezifitäten von 75.8%/71.4%/70.3% führte. Dysplasien führten im Gegensatz zu Hyperplasien zu einer signifikant erhöhten Intensitätsabnahme über das Epithel. Die Intensitätszunahme zwischen Epithel und Lamina propria war bei Dysplasien stärker ausgeprägt als bei Hyperplasien (38,7% vs. 18,9%), allerdings nicht statistisch signifikant. Diskussion: Die OCT ist geeignet zur Verbesserung der Tumorfrühdiagnostik im oberen Aerodigestivtrakt.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt weltweit zu den häufigsten Karzinomen, in Europa macht es zwar nur 3% der Karzinome aus – jedoch mit steigender Inzidenzrate. Diese ist möglicherweise auf eine Infektionswelle mit Hepatitis B und C von 1950 bis 1980 zurückzuführen (29, 125). Daneben zählen chronischer Alkoholabusus, Aflatoxin B1-Exposition und Leberzirrhose per se zu den Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms. Die Kenntnisse der molekularen Mechanismen der Karzinogenese in der Leber, insbesondere der Dysregulation von Proliferation und Apoptose sind indessen noch sehr lückenhaft. Die vorgelegte Arbeit wurde mit dem Ziel durchgeführt, einen Beitrag zur Klärung der formalen und molekularen Pathogenese der Hepatokarzinogenese zu leisten. Es wurde das Proliferations- und Apoptoseverhalten im hepatozellulären Karzinom (HCC, n=52) über immunhistochemische Verfahren und TUNEL-Hybridisierung untersucht. Dabei wurde die Expression des Proliferationsmarkers Ki-67, der Zellzyklus- und Apoptosekontrollproteine Fas-Rezeptor (Fas), Fas-Ligand (FasL), bax, bcl-2, p53 und der Apoptosemarker M30 und TUNEL mit normalem Referenzgewebe (RG, n=61), dysplastischen Knoten (DN, n=9), einem hepatozellulären Adenom (HCA, n=1), makroregenerativen Knoten (MRN, n=5), fokaler nodulärer Hyperplasie (FNH, n=3), undifferenzierten Karzinomen (n=2), einem cholangiozellulären Areal eines Kollisionstumors (n=1) und Metastasen primärer Lebermalignome (n=3) verglichen. Fragen waren dabei, - ob bestimmte Expressionsmuster der untersuchten Zellzyklus- und Apoptose-regulatoren kennzeichnend für die Hepatokarzinogenese sein könnten, - ob sich Hinweise auf eine Adenom-Karzinom- oder Dysplasie-Karzinom-Sequenz ergeben, - ob interindividuelle Unterschiede zwischen HCC abhängig von Ätiologie, histologischem Differenzierungsgrad, Tumorgröße, pT-Stadium und Morphologie bestehen und sich daraus Rückschlüsse auf ein jeweils charakteristisches tumorbiologisches Verhalten ziehen lassen, - ob sich aus den Ergebnissen relevante Schlussfolgerungen für Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms ableiten lassen. Damit wird mit dieser Arbeit erstmalig eine komplexe Beleuchtung des Proliferations- und Apoptoseverhaltens im hepatozellulären Karzinom und in anderen Veränderungen der menschlichen Leber vorgelegt, die so bisher nicht vorgenommen wurde. Folgende Ergebnisse waren in der Auswertung der immunhistochemischen Untersuchungen festzustellen: HCC zeigten eine signifikant gesteigerte Ki-67-Expression, TUNEL-Positivität, bax-Expression, sowie eine signifikant verminderte Fas- und FasL-Expression gegenüber normalem Referenzgewebe (RG) (p

Hintergrund: Humane Papillomaviren (HPV) haben eine große Bedeutung bei der Entstehung von Dysplasien und invasiven Karzinomen der Zervix. Die humorale Immunantwort auf HPV-Infektionen ist noch weitgehend unerforscht. Erst technische Entwicklungen der letzten Jahre ermöglichten einen ersten Einblick in dieses Gebiet. Ziel dieser Arbeit war es, bei Patienten mit rezidivierenden Zervixdysplasien die Prävalenz von typenspezifischen HPV-DNAs und HPV-Antikörpern sowie den Zusammenhang dieser Parameter zu untersuchen. Weiterhin sollte gezeigt werden, ob das nachgewiesene HPV-Spektrum prädiktiven Wert in Hinblick auf die Entwicklung von Neoplasien der Zervix hat. Methode: Es wurden retrospektiv 52 Patientinnen untersucht, die wegen rezidivierenden Zervixdysplasien die I. Universitäts-Frauenklinik München in den Jahren 1987 bis 1999 aufsuchten. Von jeder Frau sollten mindestens drei Zervixabstrich verschiedener Zeitpunkte mit jeweils gleichzeitig abgenommenen Blutseren zur Verfügung stehen. Die insgesamt 178 Zervixabstriche wurden mit einer HPV-Consensus-Primer PCR auf das Vorhandensein von HPV-DNA getestet und anschließend mit einem Reverse-Line-Blot-Verfahren auf 27 Genotypen untersucht. Die 178 parallel abgenommenen Blutseren wurden mit einem Kapsid-ELISA auf acht typenspezifische HPV-Kapsid-IgG-Antikörper getestet. Dieser ELISA basiert auf leeren, Viruskapsiden, den sogenannten „virus-like particles“ (VLPs), die zuvor mit Hilfe rekombinanter Vaccinia-Virusstämme in BSC-1 Affennierenzellkulturen produziert wurden. Während des Beobachtungszeitraumes zwischen drei und 71 Monaten wurden die Patientinnen mit verschiedenen chirurgischen Methoden (Laserevaporation, Portioabrasio mit Zervixkürettage, Probebiopsie, Konisation) behandelt und dabei Histologien gewonnen. Ergebnisse: Bei den Patientinnen war zu Beginn des Beobachtungszeitraumes in 98% der Zervixabstriche HPV-DNA für mindestens einen der 27 untersuchten Genotypen nachweisbar. In den gleichzeitig abgenommenen Blutproben zeigten 90% der Patientinnen Seroreaktivität gegen mindestens einen der acht untersuchten HPV-Typen. Durchschnittlich wurden hierbei in den Serumproben und in den Abstrichen drei der untersuchten Antikörper- bzw. HPV-DNA-Typen gleichzeitig gefunden. Sowohl mit PCR als auch serologisch wurde HPV 16 mit 65% bzw. 50% am häufigsten nachgewiesen. Der Vergleich der HPV-DNA in den Zervixabstrichen mit den zum gleichen Zeitpunkt detektierten Antikörperreaktionen im Serum, zeigte nur für HPV 16 einen signifikanten Zusammenhang. Wenn jedoch der Verlauf eines DNA-Nachweises in die Untersuchung mit einbezogen wurde, zeigte sich ein differenzierteres Bild. Je öfter die gleiche HPV-DNA zu verschiedenen Zeitpunkten nachgewiesen werden konnte, desto wahrscheinlicher waren am Ende des Beobachtungszeitraumes auch Antikörper gegen diesen HPV-Typen nachweisbar. Im Gegensatz dazu zeigten HPV-Infektionen, die kürzer als sechs Monate bestanden, nur selten Antikörperreaktionen. Schon der einmalige Nachweis eines high-risk HPV-Antikörpers war signifikant mit der späteren Entwicklung einer schweren Dysplasie verbunden. Bei ELISA-Werten die doppelt so hoch wie die bestimmten Grenzwerte lagen war diese Beziehung noch stärker. Außerdem entwickelten sich umso häufiger schwere Dysplasien je öfter der gleiche Antikörper nachgewiesen werden konnte. Im Gegensatz dazu stand der einmalige HPV-DNA-Nachweis in keinem signifikanten Zusammenhang mit der späteren Entwicklung von CIN II/III bzw. CIS-Läsionen oder Karzinomen. Persistierende high-risk HPV-DNA-Typen waren jedoch signifikant mit der Inzidenz schwergradigen Präkanzerosen verbunden. Wurden die Ergebnisse des Antikörper- und DNA-Tests kombiniert mit den histologischen Ergebnissen korreliert, stellte die einmalige Detektion eines HPV-16-Antikörpers oder persistierender HPV-16-DNA in Bezug auf die spätere Entwicklung einer schweren Dysplasie, den Test mit der höchsten Signifikanz dar. Allerdings konnte, wenn der Nachweis eines high-risk Antikörpers zweifach über dem Grenzwert oder einer persistierenden high-risk DNA als positives Testergebnis angesehen wurde, die beste Validität erreicht werden. Schlussfolgerung: HPV-DNA ist in Zervixabstrichen weit verbreitet und stellt offenbar nur selten eine relevante HPV-Infektion dar. Der einmalige HPV-DNA-Nachweis erscheint daher nur von untergeordneter Bedeutung. Die mehrmalige Detektion des gleichen high-risk HPV-DNA-Genotyps ist dagegen ein deutlich besserer Hinweis auf eine onkogene HPV-Infektion. Jedoch ist auch dieser Parameter nur eingeschränkt als prädiktiver Marker für die Entwicklung schwerer Dysplasien einsetzbar. Oft wird nach Monaten bis Jahren ein spontaner Abfall der HPV-DNA beobachtet, obwohl weiterhin ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besteht. Die im Rahmen einer humoralen Immunantwort häufig gebildeten Antikörper erfüllen offensichtlich keine Schutzfunktion im Hinblick auf Neoplasien der Zervix. Vielmehr deutet der einmalige Nachweis eines high-risk Serumantikörpers auf eine zurückliegende oder aktuelle Infektion hin, die später signifikant häufiger in eine CIN II/III- bzw. CIS-Läsion oder Karzinom mündet. Auch mehrmalige Nachweise desselben Antikörpers zu unterschiedlichen Zeitpunkten oder besonders hohe natürlich gebildete Antikörpertiter bieten keinen Schutz, sondern zeigen eher ein hohes Risiko für eine onkogene Transformation an. Dennoch kann auch durch die Serologie alleine eine pathogene HPV-Infektion nicht sicher ausgeschlossen werden, da Antikörper erst mit Verzögerungen von mehr als sechs Monaten gebildet werden. Außerdem führen nicht alle Infektionen zu einer humoralen Immunantwort. Nur lange anhaltende DNA-Nachweise bzw. eine ausreichende Viruslast führen zu einer Antikörperbildung. Mehrmalige typenspezifische HPV-DNA- und HPV-Antikörpernachweise können sich daher ergänzen und geben zusammen wichtige weiterführende diagnostische Informationen.