Podcasts about unsere ergebnisse

Eigentlich wollten wir eine KI diesen Text hier generieren lassen - als Meta-Gag, weil es in der Folge um KI-generierten Content geht. Doch die Ergebnisse waren zu dürftig. Zu wenig von unserem weltberühmten sprachlichen Witz drinne. Da fehlte die Seele, die feine Note Ironie und der ganze Rotz. Aber nichtsdestotrotz rücken die Algorithmen auf! Wenn man nicht zu viel Wert auf einen besonderen sprachlichen Stil legt, kann so eine Künstliche Intelligenz bereits ganze Doktorarbeiten verfassen. Und wie sieht's mit Malerei und Illustrationen aus? Immerhin ist der größere Teil der Besetzung des Nerd Ship Podcasts beruflich auf dem Gebiet tätig. Sind unsere Jobs in Gefahr, weil uns Tamagotchis abhängen? Wie funktioniert das eigentlich genau, wenn eine Software echte Kunst imitiert und teilweise erschreckend gute Ergebnisse in wenigen Sekunden ausspuckt? Werke, die zumindest für Laien kaum zu unterscheiden sind von Artwork, das Profis in Tagen schwerster Arbeit zusammenklöppeln müssten … Wir versuchen, die aktuell emotional sehr aufgeladene Debatte etwas zu ordnen und zu erörtern, was es für uns, aber auch KünstlerInnen im Allgemeinen bedeutet, sich in Zukunft den Markt teilen zu müssen mit seelenloser Software. Ist das der Anfang des Aufstands der Maschinen, wie wir ihn aus Terminator kennen? Oder ist das einfach eine weitere gute Gelegenheit, Tonnen an crappy Content für 4chan zu generieren? Haltet euch fest! Unsere Ergebnisse werden euch überraschen! Bei Nummer 9 werdet ihr zuerst lachen und dann weinen. Und euer Arzt hasst den Tipp, den wir euch bei Punkt 14 präsentieren.

Unsere Ergebnisse aus Woche 15. https://de.draftkings.com/r/Bedong https://linktr.ee/ballersloungedfs https://www.instagram.com/ballersloun... https://discord.com/channels/10226149... https://twitter.com/Bedong_DFS https://twitter.com/SebastianW_DFS #DFS #Draftkings #Fantasyfootball #NFL

Unsere Ergebnisse werden von unserem Handeln gesteuert. Unser Handeln wird von unseren Emotionen gesteuert. Unsere Emotionen werden von unseren Glaubenssätzen gesteuert. Wer immer nur an seinem Verhalten oder Emotionen arbeitet, um bessere Ergebnisse zu bekommen, arbeitet an der falschen Stelle. Ich kann Deine Glaubenssätze finden und ich kann sie in Positive verändern! Mehrere tausend Menschen waren auf meinem No Limits! Seminar  und haben an ihren Glaubenssätzen gearbeitet. Hoffentlich bist Du auch bald auf einem meiner Seminare und machst das Gleiche! Wie verändert man Glaubenssätze? Das erkläre ich Dir heute. No Limits!: https://www.marcgalal.com/vom-verkaufer-zum-millionar?via=podcast Buch Von 0 zur ersten Million: https://www.marcgalal.com/dig/buch?via=Podcast Event Von 0 zur ersten Million: https://www.marcgalal.com/events/angebot?Via=Podcast   Sichere Dir jetzt dein GRATIS E-BOOK: DIE BESTEN VERKAUFSGEHEIMNISSE ALLER ZEITEN https://www.marcgalal.com/ebook/   Website: https://www.marcgalal.com/ebook Folge mir bei Facebook: facebook.com/marcgalal Folge mir bei Instagram: instagram.com/marc_galal Abonniere meinen Youtube Kanal: youtube.com/c/galalinstitut    

Hefte raus, Klassenarbeit! Marf und Diemen zeigen euch ungeniert ihre Ergebnisse und schauen wie nah sie genau an Gandhi und Thatcher sind. Im politischen Kompass reden Marf und meine Wenigkeit sowohl über Brandaktuelle Themen der Politik und Wirtschaft als auch über Evergreens wie "Soziale Gerechtigkeit", "Kultur" und "Gesellschaft" Dabei versuchen wir die Themenblöcke jeweils in Blöcken herauszubringen und als ganzes Format zu veröffentlichen, sodass ihr die Möglichkeit habt selbst zu bestimmen wie lang ihr unseren Ausführungen Gehör schenken wollt. Wie immer sind eure Meinung zum Format, der Darreichungsform sowie unserer Meinung herzlich gern gesehen. Auf iTunes sowie unter http://war-klar.de in der Kommentarspalte! Hinweis: Ab irgend einer Folge bin ich mit dem zählen durcheinander gekommen. Die Podcasts haben die richtige Reihenfolge, ich erzähle nur zwischen drin Quatsch wenn ich sage welche Nummer das ist.

Hintergrund dieser Arbeit ist die in den letzten Jahrzehnten stetig abnehmende Fruchtbarkeit der Rinderrasse Holstein-Friesian (SILVIA, 1998, PRYCE et al., 2004). Dem Titel entsprechend hat es sich diese Studie zum Ziel gesetzt, Genom-regionen mit Einfluss auf die Fruchtbarkeit durch einen Kartierungsansatz ausfin-dig zu machen. Aufgrund ihres Einflusses auf quantitative Merkmale werden sol-che Regionen auch als Quantitative Trait Loci (QTL) bezeichnet. Bei den in dieser Arbeit untersuchten zehn Fruchtbarkeits- und Kalbemerkmale handelt es sich um die folgenden vom VIT übermittelten Zuchtwerte: Verzögerungszeit für Rinder (VZR) und Kühe (VZK); der Anteil der nicht erneut brünstigen Tiere 56 Tage nach Besamung bei Rindern (NR56R) und Kühen (NR56K); Rastzeit (RZ); Güstzeit (DO); paternaler (direkter) Kalbeverlauf (pKV) für Rinder; maternaler (indirekter) Kalbeverlauf (mKV) für Rinder; paternale Totgeburt (pTG) für Rin-der und maternale Totgeburt (mTG) für Rinder. Die für diese Studie verwendeten 2527 HF Bullen wurden auf BOVINE SNP50 BEADCHIPS (Illumina) genotypisiert. Die eigentliche Kartierung der 29 bovinen Autosomen erfolgte anschließend mit einer kombinierten Kopplungsungleichge-wichts- und Kopplungsanalyse (cLDLA). Hierzu wurde das Genom in 40 SNP umfassende Gleitfenster unterteilt und in jeder Fenstermitte eine Varianzkompo-nentenanalyse durchgeführt. Basierend auf dem cLDLA-Kartierungsansatz wurden insgesamt 90 signifikante lokale Maxima gefunden, die anhand mehrerer Kriterien 50 verschiedenen QTL zugeordnet werden konnten. Einige dieser kartierten Loci bestätigten bereits zuvor publizierte QTL, andere QTL waren neu. Der signifikanteste QTL wurde auf BTA18 in einer Region gefunden, welche bereits durch zahlreiche Autoren als besonders signifikant deklariert wurde. Allerdings befand sich das hier kartierte Maximum (59.179.424 bp) etwa 1,59 Megabasen von der Stelle entfernt, an welcher aufgrund der Ergebnisse früherer Studien aktuell geforscht wird, dem SNP ARS-BFGL-NGS-109285 bei 57.589.121 bp. Nach genauerer Analyse des signifikantesten 40-SNP Fensters konnte ein ‚ursächlicher‘ Haplotyp identifiziert werden, der im weiteren Verlauf als Haplotyp Q1 bezeichnet wird. Dieser Haplotyp ist mit hoher Wahrscheinlichkeit ursächlich für den QTL, welcher für pKV und pTG im Bereich 55.282.968 ­ 60.119.636 bp kartiert wurde. Um den Haplotyp Q1 weiter zu verfeinern, wurden 86 Bullen zusätzlich auf BOVINEHD BEADCHIPS (Illumina) mit wesentlich mehr Markern und dadurch höherer Markerdichte genotypisiert. So konnte der auf BTA18 identifizierte Haplotyp Q1 schließlich auf einen Bereich von 58.280.048 bis 58.819.413 bp eingegrenzt werden. In weiterführenden Analysen, unter anderem in zwei genomweiten Assoziations-studien (GWAS), die keine SNP-Fenster sondern einzelne SNP betrachteten (MLMA#1 und MLMA#2), sowie vier weiteren cLDLAs (MODELL#2 - MODELL#5) auf Chromosom 18, konnte gezeigt werden, dass die gewählte Methode (cLDLA) als Hauptursache für die oben genannte Positionsabweichung gesehen werden kann. Die Ergebnisse der Modelle zeigten, dass der Einfluss des Haplotyps Q1 in der Lage ist, die Effekte bezüglich der Kalbemerkmale im Bereich von 50 bis 60 Megabasenpaaren weitestgehend auszulöschen und nicht der von vielen Forschern für paternalen Kalbeverlauf kartierte SNP ARS-BFGL-NGS-109285 für den Effekt als ursächlich angesehen werden kann. Trotz reger bisheriger Forschung im Bereich dieses SNP konnten erst jüngst vier mögliche kausale Varianten im Bereich um den SNP ARS-BFGL-NGS-109285 identifiziert werden. Da aber in vier sequenzierten HF Bullen mit Haplotyp Q1 keine der Varianten von PURFIELD et al. (2015) entsprechend der Genotypen nachvollzogen werden konnte, können diese nicht als gegenseitige Bestätigung verstanden werden. Unsere Ergebnisse sprechen deutlich für eine weiterhin unbe-kannte Mutation innerhalb des Haplotyps Q1. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die hier in dieser Arbeit dargelegten Ergebnisse wichtige neue Fakten zum aktuellen Wissensstand beitragen und sich somit für die erfolgreiche Identifizierung kausaler Variante(n) als hilfreich erwei-sen werden. In der Zwischenzeit steht der für direkten Kalbeverlauf und Totgeburt als ‚schädlich‘ identifizierte Haplotyp Q1 zur Verfügung, so dass unverzüglich begonnen werden kann, indirekt gegen die kausale Variante zu selektieren, um sie langfristig aus der Holstein-Friesian Population zu entfernen.

In der vorliegenden Studie sollten zwei neuropsychologische Tests, der Turm von Hanoi und der Turm von London (sogenannte Mehrzug-Puzzles), mittels Läsionsanalyse (Voxel-based Lesion-symptom Mapping, VLSM) daraufhin untersucht werden, welche anatomischen Bereiche des Gehirns für die Durchführung eine entscheidende Rolle spielen. Die Tests lagen in einer neuen, zur Bed-side Testung geeigneten Version auf Tablet-PC vor und sollten in Bezug auf ihre funktionelle Anatomie miteinander und mit anderen neuropsychologischen Testverfahren verglichen werden. Eine Gruppe von 22 Patienten wurde nach epilepsiechirurgischem Eingriff am rechten oder linken Frontal- oder Temporallappen neuropsychologisch und mittels hochauflösender 3D-Kernspintomographie untersucht. Die Daten wurden mit spezieller Software (MRIcroN,NPM Rorden 2010) prozessiert und ausgewertet. Als Ergebnis konnten pro Test Läsionsvoxel gefunden werden, die mit schlechtem Abschneiden im jeweiligen Test signifikant zusammenhingen; damit müssen diese Hirnregionen für die Verarbeitung des Tests im Gehirn notwendig sein oder zumindest eine kritische Rolle spielen. Die Ergebnisse der Tests wurden außerdem zu anderen Studien funktioneller Anatomie in Bezug gesetzt. Für viele der von uns verwendeten neuropsychologische Testverfahren konnte eine gute Kongruenz zu Resultaten anderer Studien festgestellt werden. Unsere Ergebnisse der Läsionsanalyse zu den Türmen von Hanoi und London ergaben – neben einer Beteiligung des linken Gyrus frontalis inferior - starke Hinweise auf eine Beteiligung der Temporallappen bei der Lösung der Puzzles. Sie wichen damit deutlich von unserer Erwartung und der Vergleichsliteratur ab, in der vor allem eine Beteiligung der Frontallappen, besonders des dorsolateralen präfrontalen Cortex, postuliert bzw. gefunden wurde. Diese Abweichung kann möglicherweise dadurch erklärt werden, dass die untersuchte Patientengruppe aufgrund der langjährigen Irritation des neuronalen Gewebes durch epileptische Anfälle - verbunden mit der Plastizität des Gehirns - eine besondere funktionelle Anatomie aufweist. Andererseits wäre auch denkbar, dass für die Lösung der Türme von Hanoi und London (als komplexe Tests) ein ganzes Netzwerk an Gehirnarealen eingesetzt werden muss, in dem die Temporallappen eine bislang unterschätzte Rolle spielen.

Diese Doktorarbeit stellt eine Messung der Verzweigungsverhältnisse und CP Parameter der Zerfallskanäle B0->pi+pi-, B0->K+pi- und B0->K+K- vor. Der gesamte Belle Datensatz mit 772 Millionen BB Paaren wird untersucht. Die BB Paare wurden am KEKB e+e- Speicherring bei einer Schwerpunktsenergie, die der Masse der Y(4S) Resonanz entspricht, erzeugt. Die Analyse liefert folgende Ergebnisse für die Verzweigungsverhältnisse B(B0->pi+pi-) = (5,63 +- 0,16(stat) +- 0,16(syst)) x 10^-6 , B(B0->K+pi-) = (18,71 +- 0,25(stat) +- 0,37(syst)) x 10^-6 , B(B0->K+K-) < 14 x 10^-8 at 90% CL. Für die CP-Asymmetrien ergeben sich folgende Werte ACP (B0->pi+pi-) = 0,33 +- 0,06 (stat) +- 0,03 (syst), SCP (B0->K+pi-) = -0,64 +- 0,08 (stat) +- 0,03 (syst), ACP (B0->K+K-) = -0,061 +- 0,014 (stat) +- 0,008 (syst), wobei die Parameter ACP und SCP jeweils die direkte und die durch Mischung induzierte CP Verletzung messen. Unsere Ergebnisse schließen eine Winkel phi_2 des Unitaritätsdreiecks zwischen 23,8 und 66,8 Grad mit einer Signifikanz von 1 Sigma aus. Eine Modell unabhängige Suche nach neuer Physik beim Zerfall von B0->K+pi- zeigt eine kleine Abweichung vom Standardmodel von -0,289 +- 0,139(stat) +- 0,064(syst) mit einer Signifikanz von 1,9 Sigma.

Sowohl aktiviertem Protein C (aPC) als auch Antithrombin (AT) werden neben ihrer Bedeutung als physiologische Gerinnungsinhibitoren immunmodulatorische Potenz zugeschrieben. Sie scheinen daher geeignet, die gestörte Immunfunktion wie sie beispielsweise nach Trauma beobachtet wird, günstig zu beeinflussen. Dies könnte der Entstehung von septischen Komplikationen durch eine gestörte Infektabwehr entgegen wirken oder die Organsysteme vor den Folgen überschießender systemischer Entzündungsreaktionen schützen. Während jedoch mittlerweile eine große Anzahl klinischer und experimenteller Arbeiten zur Anwendung dieser Substanzen vorliegt, sind die Wirkungen auf humane Immunzellen nach wie vor nicht abschließend geklärt. Ziel dieser Studie war daher die Charakterisierung möglicher Effekte von aPC und AT auf die zelluläre Immunfunktion unter Berücksichtigung eines sogenannten „Priming“ der Zellen durch vorausgehendes Gewebetrauma (Operation oder schwere Unfallverletzung). Daneben sollte auch die Frage einer möglichen Wechselwirkung von aPC und AT geklärt werden. Außerdem wurde der Einfluss von Heparin auf ein immunmodulatorisches Potential von AT untersucht. Im Rahmen der vorliegenden kontrollierten ex-vivo Studie erfolgte der Einschluss von zwölf viszeralchirurgischen sowie neun polytraumatisierten Patienten. Als Vergleichskollektiv dienten zwölf gesunde Probanden. An mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC), die mittels Ficoll-Separation an den Tagen 1, 3 und 7 nach Trauma gewonnen wurden, untersuchten wir den Einfluss von physiologischen (aPC 4 µg / ml, AT 1 IE / ml) oder supraphysiologischen (aPC 100 µg / ml, AT 20 IE / ml) Konzentrationen der Gerinnungsinhibitoren. Bei operierten Patienten erfolgte präoperativ eine zusätzliche Abnahme. Gesunde Probanden spendeten einmalig Blut und dienten als Referenzgruppe. PBMC wurden in serumfreiem Medium kultiviert und mit aPC bzw. AT (allein oder zusammen) für 60 Minuten präinkubiert. Der entzündliche Stimulus erfolgte mit LPS bzw. OKT3. Zellkulturen wurden dann mit oder ohne Stimulus für 20 Stunden (LPS) oder 72 (OKT3) Stunden inkubiert. Für die Zugabe ansteigender Heparindosen erfolgte die analoge Herstellung von LPS-stimulierten Ansätzen mit supraphysiologischer AT Konzentration. Die Messung der Zytokinspiegel erfolgte mit dem Bioplex Suspension Array System aus den Zellkulturüberständen. Bei gesunden Probanden konnten wir unter LPS-Stimulation in Gegenwart von AT (20 IE / ml) signifikante Abfälle sowohl von TNF-α als auch IL-10 beobachten. Im Patientenkollektiv zeigte sich für TNF-α der gleiche Effekt. Für IL-10 zeigte sich ebenfalls der bei gesunden Probanden beobachtete Abfall der LPS-induzierten IL10-Spiegel, hier jedoch ohne statistische Signifikanz. In unstimulierten Proben führte AT (20 IE / ml) zu einer signifikanten Erhöhung der TNF-α Spiegel. Ein Effekt von AT in der Konzentration 1IE / ml konnte nicht gezeigt werden. Für aPC konnte im LPS-Model kein Einfluss auf die Immunantwort von PBMC unter serumfreien Bedingungen nachgewiesen werden. Nach Aktivierung mit OKT3 kam es durch AT (20 IE / ml) zu einem teils signifikanten Abfall von IFN-γ, und IL-13, wohingegen aPC (100 µg / ml) zu einem Anstieg beider Zytokine führte. Sowohl AT als auch aPC führten zu signifikant erhöhten IL-6 Spiegeln in OKT3-stimulierten Ansätzen. Allerding erhöhte nur AT signifikant die Freisetzung von IL-6 und IFN-γ in unstimulierten Ansätzen. Bei gleichzeitiger Gabe von aPC und AT zeigten sich mit AT 20 IE / ml vergleichbare Spiegel. In Ansätzen die Heparin enthielten zeigte AT (20 IE / ml) eine unveränderte Reduzierung der IL-10 und TNF-α Spiegel. Unsere Ergebnisse zeigen somit für beide Substanzen eine immunmodulatorische Potenz in supraphysiologischen Konzentrationen. Antithrombin führt ex-vivo mit Ausnahme von IL-6 und im Unterschied zu aPC zu einer breiten Suppression der Zytokinfreisetzung aus stimulierten PBMC. Mit Heparin in Dosierungen bis 200IE konnte dieser Effekt nicht antagonisiert werden. Demgegenüber ist aPC in einem serumfreien ex-vivo Modell ein Aktivator der lymphozytären TH1-Antwort in humanen PBMC, hat also entgegen häufig postulierter Vorstellungen klare proinflammatorische Effekte, zumindest auf humane Immunzellen. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen und die zugrunde liegenden Mechanismen bedürfen der weiteren Klärung.

Formine spielen eine wichtige Bedeutung bei der Regulierung polarisierter Aktin-gesteuerter Prozesse. Dies betrifft beispielsweise die Zellmigration, den Vesikeltransport, die Morphogenese und die Zytokinese (Faix und Grosse 2006). In früheren Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass das Protein Formin-like 1 (FMNL1) in Zellen von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), anderen Leukämien und Lymphomen und in Zelllinien, die von soliden Tumoren stammen, überexprimiert wird. Im gesunden Gewebe wird es fast ausschließlich in hämatopoetischen Zellen exprimiert. Diese selektive Expression macht FMNL1 zu einem attraktiven Ziel für neuartige Immuntherapien bei malignen und entzündlichen Erkrankungen (Krackhardt, Witzens et al. 2002; Schuster, Busch et al. 2007). In Vorarbeiten der Gruppe wurde ein allorestringierter T-Zellklon mit einem definierten T-Zellrezeptor identifiziert, der ein Peptid von FMNL1 erkennt und eine starke Antitumor-Aktivität gegen Lymphom- und Nierenzellkarzinom-Zelllinien, Epstein-Barr-Virus (EBV)-transformierte B-Zellen und von CLL-Zellen zeigt (Schuster, Busch et al. 2007). Allerdings sind die Funktion und Regulation von FMNL1 – beide wichtig für die Validierung dieses Proteins als Antigen – noch nicht gut untersucht. Frühere Arbeiten haben eine Beteiligung von FMNL1 bei der Neuausrichtung des MTOC (Mikrotubulin-organisierendes Zentrum) in Richtung der immunologischen Synapse und zusätzlich bei der Zytotoxizität von T-Zellen beschrieben (Gomez, Kumar et al gezeigt. 2007). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das murine FRL, das zu 85% homolog zum menschlichen FMNL1 ist, an der Zelladhäsion und Motilität von Makrophagen sowie an der Fc-Rezeptor-vermittelten Phagozytose beteiligt ist (Yayoshi-Yamamoto, et al Taniuchi hat. 2000; Seth, Otomo et al. 2006). Das Ziel dieses Projekts war es, die Funktion von FMNL1 für die weitere Validierung dieses Proteins als mögliche Zielscheibe für neue Anti-Tumor-Therapien zu untersuchen. Wir haben eine neue Spleißvariante (FMNL1) identifiziert, die am C-terminalen Ende ein residuelles Intron aufweist, welches einen Einfluss auf die Diaphanous-autoinhibierende-Domäne (DAD) hat. Im Gegensatz zu anderen FMNL1-Spleißvarianten, die eine zytoplasmatischen Lokalisierung aufweisen, zeigt diese Speißvariante eine kortikale und membranständige Lokalisation in verschiedenen Zelllinien. Eine FMNL1 Mutante, bei der die DAD-Domäne fehlt (FMNL1ΔDAD), weist eine ähnliche Lokalisierung auf. Das weist darauf hin, dass es bei FMNL1 zu einer Deregulierung der Autoinhibition kommt, die zu einer konstitutiv aktiven Form von FMNL1 führt, die möglicherweise bei der zellulären Transformation eine Rolle spielen könnte. FMNL1 und FMNL1ΔDAD können eine polarisierte, nicht mit einer Apoptose-assoziierten Blasenbildung an der Membran hervorrufen, die von Myosin, Aktin undTubulin abhängig ist, aber unabhängig von Src und ROCK zu sein scheint. Wir haben außerdem nachgewiesen, dass FMNL1 als myristoyliertes Protein vorliegt und konnten zeigen, dass die N-terminale Myristoylierung wichtig für die Regulierung der Funktion von FMNL1 ist, indem sie eine schnelle und reversible Membran-Lokalisierung ermöglicht. Des Weiteren haben wir gezeigt, dass FMNL1, das auch am kontraktilen Ring und Kortex von FMNL1-transfizierten mitotischen Zellen lokalsiert ist, die Zellproliferation moderat verstärkt. Eine gemeinsame Lokalisierung von menschlichem endogenem FMNL1 und -Tubulin am Kortex und den mitotischenden Spindeln von sich teilenden T-Zellen weist ebenfalls auf eine Rolle von FMNL1 in der Mitose und dem Zellwachstum hin. Überexpression von FMNL1 konnte eine höhere Konzentration von intrazellulärem freiem Calcium nach Zell-Stimulation induzieren, was auf eine Beteiligung von FMNL1 am Calcium-Signalweg deutet. Unsere Ergebnisse eröffnen neue Einblicke in die Regulation und Funktion von FMNL1 und zeigen dessen Beteiligung an unterschiedlichen Polarisierungsprozessen. Die Identifizierung von Interaktionspartnern von FMNL1 in verschiedenen hämatopoetischen Zellen sowie die weitere funktionelle Charakterisierung der Spleißvarianten wird von besonderer Bedeutung sein, und möglicherweise zur Entwicklung einer spezifischen therapeutischen Beinflussung maligner und entzündlicher Erkrankungen beitragen.

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein 12,5 kDa großes Protein, das als Homotrimer in fast allen Körpergeweben konstitutionell exprimiert wird und proinflammatorische wie wachstumsregulierende Eigenschaften aufweist. Die experimentelle Datenlage über die Wirkmechanismen von MIF zeigen, dass MIF sowohl extrazelluläre Wirkung als Zytokin/Chemokin wie auch eine intrazelluläre Wirkung als Regulator von Ubiquitylierung und proteasomaler Aktivität oder als Enzym mit Tautomerase-Aktivität besitzt. Für alle Mechanismen ist ein Einfluss von MIF auf Wachstumsregulation beschrieben. Die Evidenz für MIF als Tautomerase ist allerdings schlecht belegt und es wird diskutiert, ob dies ein Artefakt oder ein Relikt aus evolutionären Vorformen von MIF ist. Ziel dieser Arbeit ist es, über genetisch modifizierte Mäuse, die entweder eine komplette Deletion des MIF-Gens (MIF Knock-Out-Maus) oder eine Punktmutation mit Verlust der Enzymaktivität tragen, die funktionelle Rolle von MIF bei der Hauttumorgenese zu bestimmen und zu testen, ob die Tautomerase-Aktivität von MIF von funktioneller Relevanz bei der Tumorgenese ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Abwesenheit von MIF in der murinen Haut während der chemischen One Stage-Karzinogenese mit Benzo[α]pyren zu verstärkter Tumorbildung führt. Der Verlust von Prolin 1 und damit der Tautomeraseaktivität alleine führt zu einem Phänotyp, welcher zwischen dem des Knock-Outs und dem des Wildtyps liegt. Dies weist daraufhin, dass Prolin 1 oder alternativ die Tautomeraseaktivität eine wichtige biologische Rolle für die Funktion von MIF bei der malignen Transformation von Keratinozyten spielt.

Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Eisenmangel und einer beeinträchtigten Schild-drüsenfunktion wurde in Humanstudien und im Rattenmodell belegt. Die vorliegende Studie sollte klären, ob ein Eisenmangel auch für die Schilddrüsenfunktion bei Patienten in Deutsch-land von Bedeutung ist. Hierzu wurden in einer retrospektiven Studie 188 euthyreote Schilddrüsepatienten einer en-dokrinologischen Universitätsambulanz in Deutschland anhand des Serum-Ferritin-Spiegels in eine Gruppe < 30 µg/l und eine > 30 µg/l eingeteilt und fT4, fT3 und TSH ausgewertet. Ausgeschlossen wurden Patienten mit schweren Allgemeinerkrankungen, Diabetes mellitus und Nierenerkrankungen sowie solche mit floriden Schilddrüsenerkrankungen, z.B. florider Autoimmunthyreoiditis oder Hyperthyreose. fT3 und fT4 waren in der Niedrig-Ferritin-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontroll-gruppe ohne Eisenmangel. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht im TSH. Es zeigten sich schwache signifikante Korrelationen zwischen Serum-Ferritin und fT3 (p

Im Zeitraum von Januar 1987 bis Dezember 1992 wurden in der Orthopädischen Klinik und Poliklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum Großhadern, 181 Hüftprothesenwechseloperationen durchgeführt. Nachuntersucht werden konnten 107 Patienten, die anderen Patienten waren verstorben, unbekannt verzogen, nicht bereit oder nicht in der Lage sich untersuchen zu lassen. In 55 Fällen (51,4 %) wurde ein kompletter Prothesenwechsel vollzogen, in 38 Fällen (35,5 %) wurde nur die Pfanne gewechselt und in 14 Fällen (13,1 %) nur der Schaft. Von den 107 Patienten konnten im Rahmen der Studie 61 Patienten von uns klinisch nachuntersucht werden und von 46 Patienten konnten subjektive Daten mittels eines dem behandelnden Orthopäden zugesandten Fragebogens oder einer Telephonbefragung erhoben werden. Der Zeitraum zwischen der Wechseloperation und der Nachuntersuchung bzw. die Prothesenstandzeit begrenzenden Ereignis (follow up) betrug im Durchschnitt 88,7 Monate bei einer Spanne zwischen 36 Monaten und 168 Monaten. Das Durchschnittsalter der 67 weiblichen und 40 männlichen Patienten betrug zum Operationszeitraum 63,5 Jahre, wobei die jüngste Patientin 36 Jahre, die älteste 87 Jahre alt waren. Es zeigten sich bis auf die bei Revisionen zu erwartenden Knochenlagerkomplikationen kaum intraoperative Probleme. An intraoperativen Komplikationen traten in 25 Fällen Fissuren des Femurs oder Trochanterabrisse auf. Die Hauptkomplikation, die postoperative Luxationshäufigkeit, betrug 16,8 %. Bis auf eine konnten die Luxationen unblutig reponiert werden. Die Nervenschädigungen lagen mit 3,7 % über der in der Literatur beschriebenen 1 %, aber bis auf 1 Fall (0,9 %) waren sie nur von temporärer Dauer und erholten sich komplett. Der MEAN-HARRIS-HIP-SCORE kann bei Revisionsoperationen aufgrund der überwiegend schlechteren Ausgangsbedingungen nicht mit den von Primärimplantationen verglichen werden. Er erfordert eine eigene Interpretation, solange es keinen speziellen „Revisionsbewertungsscore“ gibt. In dem MHHS ergaben sich in 13,1 % der Fälle „sehr gute“, in 28 % „gute“, in 15,9 % „zufriedenstellende“ Ergebnisse. 43 % der Fälle mussten als „ungenügend“ klassifiziert werden, obwohl alle Patienten rechnerisch eine höhere Punktzahl und auch in den meisten Fällen ein individuell besseres Ergebnis als präoperativ erreichten. Zur Auswertung der Op-Zufriedenheit erfolgt noch die Beurteilung in einem subjektiv ausgerichteten Score (Score nach Merle d’Aubigne und Postel). Hier zeigte sich ein „very good“ in 72,9 % und ein „good“ in 7,5 % der Fälle und gibt somit die Zufriedenheit der Patienten mit dem Revisionsergebnis subjektiv wieder. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Lockerungsrate von der Qualität des acetabulären und femoralen Knochenlagers abhängt. Zunehmende Knochenlagerdefekte verschlechtern die Ausgangssituation der Revision und somit auch die Ergebnisse der Reoperation. Bei unseren Patienten mit einem höhergradigen acetabulären Knochensubstanzverlust zeigte sich im Beobachtungszeitraum von 60 Monaten in 20 % der Fälle eine Lockerung im Vergleich zu 11,5-13,5 % bei einem mäßigen bis schweren Knochenverlust. Hinsichtlich des femoralen Knochenlagerdefektes zeigte sich eine 83,3 – 100%ige 5-Jahres-Überlebenszeit bei Wahl des richtigen Schaftverankerungsprofiles trotz vorhandener Knochendefekte. Insgesamt lag die erneute Revisionsrate im vorliegenden Patientengut bei 22,4 % nach 60 Monaten und damit im mittleren Bereich im Vergleich zur Literatur. Unterschieden nach Art der Implantationsverfahren, zementfrei oder zementiert, lag die Lockerungsrate aber jeweils im mittleren Bereich. Dieses gibt zu bedenken, dass die Schraubpfanne „München“ bei Patienten mit hochgradigem Acetabulumdefekt einer genauen Implantationsprüfung zu unterziehen ist. Aufgrund unserer Ergebnisse ist in diesem Fall die „Slooff-Technik“ vorzuziehen, welche eine 5-Jahres-ÜLR von 100 % aufwies. Bei der radiologischen Beurteilung der Prothesen bzw. des Prothesenlagers haben sich die Standardaufnehmen (Beckenübersicht und Hüfte streng axial) bewährt, die eine weitgehend überlagerungsfreie Darstellung der Pfanne ermöglichen. Ein schmaler Sklerosesaum von bis zu 2 mm um den Implantatschaft war bei 63 % der Patienten zu sehen, um die Implantatpfanne bei 79 % der Patienten, wobei nur bei 3 Patienten die Indikation zur Revision bestand. Die Mehrzahl der zementfreien Pfannen wiesen eine Saumbildung lediglich am Pfannenboden (DeLee-Zone 2) auf, die zementierten Pfannen in den Randbereichen. Die Säume im Schaftbereich verteilen sich unregelmäßig um den Schaft. Die Überlebenszeitanalyse der Implantate bzw. der Implantattechniken nach der Kaplan-Meier-Methode konnte aufgrund der zu geringen Patientenzahl und Lockerungen nur deskriptiv interpretiert werden und zeigte eine 5-Jahres-ÜLR bei den zementfreien Pfannen von 88 %, bei den zementierten Pfannen von 73,7 % und mittels der Slooff-Technik von 100 %. Bei den zementfreien Schäften zeigte sich eine 5-Jahres-ÜLR von 90 % und bei den zementierten Schäften von 95,6 %, welche aber im Verlauf der nächsten Jahre, im Vergleich zu den zementfreien Schäften, dann stark rückläufig war. Einen signifikanten Einfluss auf die Prothesenstandzeit (60 Monate) hat nur die Verankerungstechnik der Pfanne. Das Patientenalter, das Geschlecht, die betroffene Seite, die vorausgegangenen Wechseloperationen, die Verankerungstechnik des Schaftes und der Knochensubstanzverlust haben im Chi-qudrat-Test oder Fisher´s-Exact-Test keinen signifikanten Einfluss auf die Prothesenstandzeit. Eine mögliche Ursache für diese Ergebnisse sehen wir in der niedrigen Fallzahl der Untergruppen. Als Ergebnis der klinischen und radiologischen Nachuntersuchung in dieser Studie treffen wir die Aussage, dass die Auswahl des Revisionsimplantates und die Implantationstechnik die entscheidenden Komponenten für eine erfolgreiche Wechseloperation darstellen.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine sinnvolle Urindiagnostik mit Hilfe eines bettseitigen Blutgasgerätes möglich ist. Die bettseitige Bestimmung von Natrium, Kalium und Kalzium im Urin mit Hilfe eines bettseitigen Blutgasanalysegerätes ist eine valide und einfache Methode, um einen Anhalt über die Urinexkretion der genannten Elektrolyte zu erhalten, wobei jedoch Ungenauigkeiten, insbesondere bei höheren Werten berücksichtigt werden müssen. Alle drei Elektrolytmessungen im Urin korrelieren gut mit den im Labor bestimmten Werten. Demnach können Änderungen der Exkretion über die Zeit ausreichend gut erfasst werden. Unsere Ergebnisse zeigen außerdem, dass eine bettseitige Bestimmung der Elektrolytausscheidung im Urin bei Frühgeborenen am Blutgas-Analysegerät in bestimmten Bereichen valide und praktikabel ist. Mittels bettseitiger Urin- und Plasma-Elektrolytbestimmung konnten wir bekannte Phänomene der postnatalen Wasser- und Elektrolytexkretion nachvollziehen, insbesondere nach Applikation des Methylxanthins Coffein. Die Applikation von Coffein bei Frühgeborenen mit Apnoen führte zwar zu einem Anstieg der Diurese, ohne jedoch die Urin- oder Serumelektrolyte wesentlich zu beeinflussen. DDAVP (Minirin®) wird bei Frühgeborenen zur Behandlung einer Polyurie eingesetzt. Das Medikament birgt jedoch das Risiko, den Wasser- und Elektrolythaushalt der Kinder zu beeinflussen. Unsere Daten zeigen, dass Minirin auch bei Frühgeborenen unter 1000 g Geburtsgewicht zu einer signifikanten Abnahme der Diurese führt. Eine Therapie mit Minirin kann bei diesen Kindern, ohne eine Anpassung der Flüssigkeitszufuhr, innerhalb kurzer Zeit zu einem klinisch relevanten Abfall der Serum-Natriumwerte führen. Diese Therapie birgt demnach ein potentielles Risiko von Elektrolytverschiebungen bei Patienten, die ohnehin in den ersten Lebenstagen eine instabile Homöostase haben. Unsere Daten unterstreichen außerdem die Unreife der renalen Aldosteronantwort. Anhand unserer Daten konnte die 27 Schwangerschaftswoche als kritische Grenze der Tubulusreifung identifiziert werden. Vor dieser Grenze ist die Niere Frühgeborener offensichtlich nicht in der Lage sowohl Natrium, als auch Kalium in ausreichender Menge zurück zu resorbieren. Nach der 27. SSW manifestiert sich zunächst eine Aldosteronresistenz mit erhöhter Natriumausscheidung, die sich dann im Laufe der ersten Lebenswochen normalisiert. Anhand der hier vorgelegten Beobachtungen kann gefolgert werden, dass die Anpassungsstörungen der Nierenfunktion sehr unreifer Frühgeborener in den ersten Wochen nach der Geburt durch eine bettseitige Bestimmung von Elektrolyten im Urin leichter Rechnung getragen werden kann. Diese einfache und praktikable Messung könnte in das zukünftige Management dieser Kinder einbezogen werden.

Um die Funktion von MIF als Tautomerase auf genetischer Basis zu analysieren, untersuchten wir die MIFpg Maus, welche durch Punktmutation von Prolin1 zu Glycin einen Komplettverlust der enzymatischen Aktivität von MIF aufweist. Der Phänotyp der MIF-Defizienz in Fibroblasten besteht in verstärkter Kontaktinhibition, einem Defekt bei der malignen Transformation. Um die These über MIF als Enzym zu testen, untersuchten wir Fibroblasten von P1G-mutanten Mäusen. Laut unseren in vivo Analysen besitzen mutierte MIFpg-MEFs keine enzymatische Aktivität mehr. Die MIFpg-Maus, welche ein Mutation des Prolin1 aufweist, jener Aminosäure, welche als katalytische Basis der Isomeraseaktivität gilt, zeigte, dass MIFpg-Fibroblasten zwar einen Verlust der enzymatischen Aktivität als Isomerase, jedoch keine Defekte in der Ras-vermittelten Transformation aufwiesen. Daraus folgernd beruht die biologische Aktivität von MIF nicht auf dessen Isomeraseaktivität. Die p53-/- Mäuse entwickelten früh Tumore, meist Lymphome und Osteosarkome, mit einer daraus resultierenden frühen Letalität der adulten Maus. Die meisten Effekte von MIF scheinen durch p53 vermittelt zu werden, denn in Mäusen, welche sowohl für MIF als auch für p53 defizient sind, verschwindet der in MIFko-Mäusen beobachtete Phänotyp der verzögerten Tumorentstehung. Auch der in unseren Experimenten fehlende Unterschied in der Überlebenszeit von DKO im Vergleich zu p53-/- MIFflox/flox Mäusen, unterstützt die Annahme, dass die meisten Effekte von MIF in der Tumorgenese in vivo über p53 stattfinden. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die tumorregulierende Aktivität von MIF im Wesentlichen über Regulation der p53-Aktivität durch MIF auf dem C57Bl/6 Hintergrund erklärt ist. Zudem zeigen wir, dass diese Aktivität nicht durch die enzymatische Aktivität von MIF als Tautomerase erklärt ist.

Einleitung: Der Stellenwert der MRT bei der Detektion und Diagnostik von fokalen Leberläsionen wurde in zahlreichen Vergleichsstudien bestätigt. Neue Sequenz-Techniken wurden zur Optimierung der Bildgebung entwickelt. Die Anwendung schneller T1-gewichteter artefaktarmer Sequenzen für die Detektion und Diagnostik von fokalen Leberläsionen hat mittlerweile Einzug in die Routinediagnostik gehalten. Die aufgrund ihrer langen Untersuchungszeit gegenüber Bewegungsartefakten anfälligere konventionelle SE-Bildgebung konnte jedoch bisher nicht durch die schnelle Gradient-Echo-Bildgebung ersetzt werden. Erst die Einführung von Oberflächenspulen, wie die in dieser Studie angewendete zirkulär-polarisierte array-Abdomenspule, ermöglichte ein der konventionellen SE-Bildgebung vergleichbares Signal- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis für die GRE-Bildgebung. Seit Einführung der MRT-Kontrastmittel kommt diesen auch eine wachsende Bedeutung bei der Untersuchung der Leber zu. Zur kontrastmittelverstärkten Bildgebung der Leber standen zunächst unspezifische Kontrastmittel wie z.B. Gd-DTPA zur Verfügung. Probleme bei der Detektion von fokalen Leberläsionen entstanden vor allem durch die unspezifische und extrazelluläre Verteilung des Kontrastmittels in die Läsion und in das gesunde Leberparenchym. Hierdurch kann es, je nach Vaskularisierung der Läsion, sogar zu einer Verschlechterung des Tumorkontrastes kommen. Material und Methode: In der vorliegenden Arbeit wurde die Wertigkeit des neuen leberspezifischen paramagnetischen Kontrastmittels Gd-EOB-DTPA für die MRT von fokalen Leber-läsionen anhand einer T1-gewichteten konventionellen SE-Sequenz und einem Gradient-Echo-Schnellbildverfahren vom Typ FLASH (fast-low-angel-shot) überprüft. Neben der verwendeten Sequenztechnik wurde der Einfluss einer optional erhältlichen, zirkular-polarisierten array-Abdomenoberflächenspule der Firma Siemens AG Erlangen auf die native und kontrastmittelverstärkte Bildgebung untersucht. Die Untersuchung fand im Rahmen einer multizentrischen Phase II Studie der Schering AG statt. In unserer Klinik wurden 23 Patienten mit fokalen Leberläsionen untersucht. Ergebnisse: Das Kontrastmittel zeigte in unserem Patientenkollektiv eine gute Verträglichkeit. Allergische Reaktionen wurden nicht beobachtet. Als quantitativ messbares Kriterium der Bildqualität wurde das Signal-zu-Rausch- sowie das Kontrast-zu-Rauschverhältnis vor und nach Bolusgabe von 12,5 , 25 und 50 µmol/kg Gd-EOB-DTPA erfasst. In einer randomisierten verblindeten Begutachtung der Bildsequenzen durch zwei erfahrene Radiologen wurde die Erkennbarkeit (Detektion) und die diagnostische Sicherheit festgestellt sowie eine qualitative Bewertung hinsichtlich der häufigsten Bildartefakte vorgenommen. Unsere Ergebnisse bestätigen die diagnostische Bedeutsamkeit von Gd-EOB-DTPA in der Detektion von fokalen Leberläsionen. Die erhobenen quantitativen und qualitativen Daten zeigen nach Kontrastmittelgabe eine deutlich bessere Abgrenzbarkeit der Läsionen aufgrund ihres erhöhten K/R sowie eine höhere Anzahl erkennbarer Läsionen. Eine Dosis von 12,5 µmol/kg Gd-EOB-DTPA war in unserem Patienten kollektiv ausreichend für die suffiziente Detektion von Lebermetastasen. Die höheren Dosen erbrachten in unserer Studie keine weitere Verbesserung der Detektion und Darstellung der Läsionen. Zur Detektion von Lebermetastasen sollte die Untersuchung 20-45 min nach Kontrastmittelapplikation erfolgen. Hier konnte für alle verwendeten Sequenz-Spulen-Kombinationen eine erhöhte Detektionsrate fokaler Leberläsionen im Vergleich zur Nativuntersuchung festgestellt werden. So zeigte die konventionelle SE-Sequenz eine Erhöhung der Detektionsrate richtig positiv erkannter Läsionen kleiner 1 cm um 46% nach Kontrastmittelapplikation. Die GRE-Sequenz mit Körperspule zeigte hier eine Steigerung um 26,9% und mit Oberflächenspule eine Steigerung der Erkennbarkeit kleiner Läsionen um 19,2 %. Trotz der verbesserten Darstellung nach Kontrastmittelapplikation zeigen die GRE-Sequenzen durch ihre kurze Akquisititionszeit (Atem angehalten) in der qualitativen Auswertung bessere Ergebnisse hinsichtlich der diagnostischen Sicherheit als die SE-Sequenz. So war die diagnostische Sicherheit der SE-Sequenz in 52% der beurteilten Bildsequenzen durch Artefakte negativ beeinflusst. Die GRE-Sequenz mit Körperspule war nur zu 28% und mit Oberflächenspule nur zu 11% in ihrer diagnostischen Sicherheit durch Artefakte beeinträchtigt. Hinsichtlich der Signal-zu-Rausch- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisse zeigte die GRE-Sequenz mit Körperspule in der Nativbildgebung vergleichbare Ergebnisse wie die konventionelle SE Sequenz. In der kontrastmittelverstärkten Bildgebung erreichen die schnellen GRE-Sequenzen jedoch signifikant bessere Ergebnisse als die SE-Sequenz. Somit kann gerade in der kontrastmittelverstärkten Bildgebung auf die zeitintensive und artefaktanfällige konventionelle SE-Sequenz verzichtet werden. Durch die Verwendung der zirkulär polarisierten Oberflächenspule kann durch die Reduktion des Hintergrundrauschens eine weitere Verbesserung der Signal-zu-Rausch- und Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisse für die GRE-Sequenzen erzielt werden. Zur Analyse der Gewebsperfusion kann eine dynamische Untersuchung vorgeschaltet werden. Sie kann durch die Perfusionscharakteristik diagnostische Hinweise auf die Tumorart geben. Aufgrund der leberzellspezifischen Eigenschaft von Gd-EOB-DTPA ist neben der Vaskularisation der Läsion auch der histologische Ursprung der Läsion (lebereigen vs. leberfremd) für die Kontrastmittelaufnahme von Bedeutung. So zeigten in unserem Kollektiv die untersuchten Metastasen eine deutlich geringere Kontrast-mittelaufnahme als die untersuchten fokal nodulären Hyperplasien oder hepato-zellulären Karzinome. Diese Unterschiede in der Kontrastmittelaufnahme konnten auch 20 und 45 Minuten nach KM-Applikation beobachtet werden. Aufgrund der geringen Fallzahl der einzelnen Läsionen sind hier jedoch weitere Untersuchungen nötig. Zusammenfassung: Die Kernspintomographische Untersuchung von fokalen Leberläsionen mit Gd-EOB-DTPA in Verbindung mit schnellen GRE-Sequenzen kann zu einer verbesserten Darstellung von fokalen Leberläsionen führen. Eine genauere Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit und Einsatz des Kontrastmittels für spezielle Fragestellungen wird in den folgenden klinischen Studien der Phase III überprüft werden müssen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt weltweit zu den häufigsten Karzinomen, in Europa macht es zwar nur 3% der Karzinome aus – jedoch mit steigender Inzidenzrate. Diese ist möglicherweise auf eine Infektionswelle mit Hepatitis B und C von 1950 bis 1980 zurückzuführen (29, 125). Daneben zählen chronischer Alkoholabusus, Aflatoxin B1-Exposition und Leberzirrhose per se zu den Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms. Die Kenntnisse der molekularen Mechanismen der Karzinogenese in der Leber, insbesondere der Dysregulation von Proliferation und Apoptose sind indessen noch sehr lückenhaft. Die vorgelegte Arbeit wurde mit dem Ziel durchgeführt, einen Beitrag zur Klärung der formalen und molekularen Pathogenese der Hepatokarzinogenese zu leisten. Es wurde das Proliferations- und Apoptoseverhalten im hepatozellulären Karzinom (HCC, n=52) über immunhistochemische Verfahren und TUNEL-Hybridisierung untersucht. Dabei wurde die Expression des Proliferationsmarkers Ki-67, der Zellzyklus- und Apoptosekontrollproteine Fas-Rezeptor (Fas), Fas-Ligand (FasL), bax, bcl-2, p53 und der Apoptosemarker M30 und TUNEL mit normalem Referenzgewebe (RG, n=61), dysplastischen Knoten (DN, n=9), einem hepatozellulären Adenom (HCA, n=1), makroregenerativen Knoten (MRN, n=5), fokaler nodulärer Hyperplasie (FNH, n=3), undifferenzierten Karzinomen (n=2), einem cholangiozellulären Areal eines Kollisionstumors (n=1) und Metastasen primärer Lebermalignome (n=3) verglichen. Fragen waren dabei, - ob bestimmte Expressionsmuster der untersuchten Zellzyklus- und Apoptose-regulatoren kennzeichnend für die Hepatokarzinogenese sein könnten, - ob sich Hinweise auf eine Adenom-Karzinom- oder Dysplasie-Karzinom-Sequenz ergeben, - ob interindividuelle Unterschiede zwischen HCC abhängig von Ätiologie, histologischem Differenzierungsgrad, Tumorgröße, pT-Stadium und Morphologie bestehen und sich daraus Rückschlüsse auf ein jeweils charakteristisches tumorbiologisches Verhalten ziehen lassen, - ob sich aus den Ergebnissen relevante Schlussfolgerungen für Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms ableiten lassen. Damit wird mit dieser Arbeit erstmalig eine komplexe Beleuchtung des Proliferations- und Apoptoseverhaltens im hepatozellulären Karzinom und in anderen Veränderungen der menschlichen Leber vorgelegt, die so bisher nicht vorgenommen wurde. Folgende Ergebnisse waren in der Auswertung der immunhistochemischen Untersuchungen festzustellen: HCC zeigten eine signifikant gesteigerte Ki-67-Expression, TUNEL-Positivität, bax-Expression, sowie eine signifikant verminderte Fas- und FasL-Expression gegenüber normalem Referenzgewebe (RG) (p

Ziel dieser Querschnittstudie war zu untersuchen, wie hoch die Lymphödemrate und die Häufigkeit der Schultermorbidität bei Brustkrebspatientinnen im eigenen Kollektiv sind, welche Ausprägung und Stärke die Beschwerden der Betroffenen zeigen und welche therapeutischen Maßnahmen angewendet wurden. Im Rahmen dieser Querschnittstudie handelt es sich um ein Kollektiv von 130 Patientinnen im Zustand nach Therapie eines primären Mammakarzinoms. Die Therapie wurde zwischen 1988 und 1999 in der Frauenklinik des Klinikums Großhadern durchgeführt. Die Frauen wurden im Rahmen der onkologischen Nachsorgesprechstunde betreut. Die Patientinnen wurden auf Lymphödem und damit verbundene spezifische Symptome untersucht. Besonderer Wert wurde auf die Lebensqualität der Betroffenen gelegt. Als weiteres wurde die Korrelation zwischen Lymphödem oder Schultermorbidität und den in der Literatur beschriebenen potentiellen Risikofaktoren untersucht. Dazu gehören: therapeutische Radikalität (erweiterte Mastektomie vs. brusterhaltende Operation), Zahl der entfernten Lymphknoten, Zahl der durchgeführten Operationen, Durchführung einer Strahlentherapie bzw. einer adjuvanten Chemo- und endokrinen Therapie, erhöhte Blutdruckwerte, Übergewicht und höheres Alter. Alle Daten wurden mit Hilfe der Statistiksoftware SPSS- 12.0 ausgewertet. Alle Frauen erhielten eine stadienadaptierte Brustkrebstherapie gemäß den zum Diagnosenzeitpunkt geltenden Kriterien. Die Operationsart wurde in 2 Gruppen unterteilt: brusterhaltende Therapie (BET) und erweiterte Mastektomie (ME). Letzterer Gruppe wurden auch die Patientinnen mit Mastektomie und Wiederaufbauplastik zugeschrieben. Keine Patientin erhielt eine Operation nach Halsted. Bei alle Frauen fand eine klassische Axilladissektion statt. Die Axilla wurde bis Level II (in einzelnen Fällen bis Level III) ausgeräumt. In unserem Patientenkollektiv erhielt niemand ein Lymphknoten -Sampling oder eine Sentinel- Lymphonodektomie. Die Patientinnencharakteristika stellen sich so dar: 43,8% der Primärtumore waren bis 2 cm groß (T1), 43,0 % der Primärtumore befanden sich im Stadium T2. Fortgeschrittene Stadien (T3 und T4) wurden in 12,5% der Fälle beobachtet. Primär metastasierte Karzinome wurden aus dieser Studie ausgeschlossen. In 0,7 % der Fälle (1 Fall) konnte kein definiertes Tumorstadium (Tx) anamnestiziert werden. Die Axilla war zu 50,8 % tumorfrei. Durchschnittlich hat man in unserem Kollektiv 17,7 Lymphknoten untersucht ( min. 8 LK, max. 40 LK). Im Bezug auf die Histologie waren 85% der Fällen invasiv duktale Mammakarzinome, 10,0 % invasiv lobuläre und 5,0% andere Tumore. Eine brusterhaltende Therapie war in 61 Fällen (46,9%) möglich, eine erweiterte Mastektomie erhielten 69 Patientinnen (53,1%), davon 7,7% eine erweiterte Mastektomie mit einer Wiederaufbauplastik. Eine Strahlentherapie wurde bei 94 Patientinnen (72,4%) durchgeführt. Davon wurden 65,0% im Bereich der Restbrust, 23,4% im Bereich der Thoraxwand, 39,0% im Bereich des HSI- Feldes und 7,4% in der Axillaregion bestrahlt. Zum Zeitpunkt der Untersuchung wurden im Patientinnenkollektiv folgende Besonderheiten festgestellt: einen Schwerbehindertenausweis besaßen aufgrund des Mammakarzinoms 65,5% (94 Pat.), eine Patientin aus unserem Patientengut hatte eine Scapula alata, die seit der Operation bestand und im Verlauf keine wesentlichen Veränderungen zeigte. 59,2% (77Pat.) hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung Schmerzen, Dysästhesien wurden in 56,2 % (73 Pat.) der Fälle beschrieben, 10,0% (13 Pat.) hatten am operierten Arm bereits eine Infektion gehabt. Schmerzmedikamente aufgrund von Beschwerden im operierten Arm nahmen 12,3 % (16 Pat.) - 66 - ein. Manuelle Lymphdrainagen wurden von 61,5 % (80 Pat.) zu unterschiedlichen Zeitpunkten gebraucht. Einen Armstrumpf trugen 16,9 % (22 Pat). 35,8 % (46 Pat.) hatten regelmäßig eine Krankengymnastik. In unserem Patientenkollektiv zeigten 25% der Betroffenen eine Umfangsdifferenz von mehr als 2cm an einem oder mehreren Messpunkten vom operierten zum nicht operierten Arm. Am häufigsten trat das Lymphödem im Bereich des Oberarmes (Messpunkt OA1 16% und Messpunkt OA2 18%) auf. Der Unterarm war deutlich weniger betroffen (UA1 13% und UA2 nur 1,5%). Ein Ödem im Bereich der Hand zeigte eine einzige Patientin, die insgesamt ein massives Lymphödem entwickelt hat. Bei der subjektiven Lymphödemeinschätzung, als Armödemneigung bezeichnet, waren nur 50% (65 Pat.) der Befragten beschwerdefrei, bei 29,2 % (38 Pat.) waren die Beschwerden leicht, bei 17,7 % (23 Pat.) mäßig und bei 3,1 % (4 Pat.) sehr ausgeprägt. Bei der Frage nach einem Thoraxwandödem gaben 80,8 % (105 Pat.) keine Beschwerden an, 13,8 % (18 Pat.) beschrieben ein leichtes und 5,4 % (7 Pat.) ein mäßiges Ödem. Im Bereich der Thoraxwand litt keine einzige Patientin subjektiv an einem schweren Lymphödem. Subjektiv stuften die Patientinnen die Beschwerden etwas ausgeprägter ein, als es die objektive Messung gezeigt hätte. Der Zeitpunkt der Entstehung des Lymphödems konnte in dieser Arbeit verfolgt werden. 47% aller Lymphödeme bestehen bereits seit der Operation, 16% bilden sich nach der Strahlentherapie, 4% nach einer Injektion in den ipsilateralen Arm und 12% im späteren Verlauf spontan. Bei der Messung einer Beweglichkeitseinschränkung wurde eine Einschränkung von mehr als 20 Grad zum Normalwert als pathologisch gewertet. Damit hatten 24,6% (32 Pat.) ein motorisches Defizit bei der Abduktion/Adduktion und 18,3% (24 Pat.) ein motorisches Defizit bei der Elevation im Schultergelenk. Da nur drei Patientinnen eine Einschränkung bei der Rotation und eine Patientin bei der Beugung im Ellenbogengelenk aufwiesen, wurde eine statistische Auswertung dieser Probleme nicht durchgeführt. Es wurde untersucht, ob Operationsart, Operationszahl, Zahl der untersuchten Lymphknoten, Tumorstadium, adjuvante Chemo- und Hormontherapie, arterielle Hypertonie und Übergewicht in unserem Kollektiv das Entstehen des Lymphödems oder von Beweglichkeitseinschränkungen begünstigt hatten. Von den überprüften Faktoren hatten nur Übergewicht und arterielle Hypertonie einen signifikanten Einfluss auf das Entstehen eines Lymphödems und Übergewicht hatte einen Einfluss auf das Entstehen von Beweglichkeitsstörungen im Schultergelenk. Dies ist in anderen Studien ebenfalls belegt [13, 52, 83]. Patientinnen mit Übergewicht haben ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Lymphödems nach kompletter Axilladissektion. Solche Patientinnen sollten über Präventionsmaßnahmen informiert werden, sowie rechtzeitig eine entsprechende Therapie erhalten. Des weiteren zeigte sich ein Trend zu mehr Lymphödem bei Frauen mit adjuvanter Hormontherapie [13]. Es wird angenommen, dass die Anzahl der entfernten Lymphknoten eine Rolle im Lymphödemausmaß spielen kann. Hier zeigte sich überraschenderweise, dass in keinem der 5 Messpunkte die Anzahl der entfernten Lymphknoten mit der Umfangsdifferenz korrelierte. In unserem Kollektiv scheint die Zahl der entfernten Lymphknoten keine wesentliche Rolle bei der Entstehung des Lymphödems zu spielen. Da alle Frauen im untersuchten Kollektiv nach der gleichen Methode operiert wurden, die eine Dissektion des gesamten Lymph- und - 67 - Fettgewebes der Level I und II der Axilla zum Ziel hatte, kann man annehmen, dass nur das Ausmaß der zerstörten Lymphbahnen und nicht die Anzahl der darin eingeschalteten Lymphknoten die entscheidende Rolle bei der Entstehung der Armmorbidität spielt. Bei der Sentinellymphknotenmethode wird im Gegensatz dazu auf das Zerstören des lymphatischen Gewebe verzichtet. Seitdem die Halsted-Ära vorbei ist und die modifizierte radikale Mastektomie und sogar die brusterhaltende Therapie schon längst ein „Goldstandard“ in der operativen Therapie des Mammakarzinoms sind, sieht man keinen relevanten Unterschied in der Lymphödementstehungsrate zwischen radikaler und brusterhaltender Therapie mehr [18, 34]. Dies wird auch durch unser Patientenkollektiv bestätigt. Die Strahlentherapie, die als klassischer Faktor für das Entstehen des Lymphödems verantwortlich galt, spielte in unserem Patientinnenkollektiv keine signifikante Rolle (uni- und multivariate Analyse). Auch bei der subjektiven Lymphödemeinschätzung spielte die Strahlentherapie keine Rolle im Entstehen des Ödems (p nicht signifikant). In unserem Kollektiv könnte dies natürlich ein Effekt der kleinen Fallzahl sein. Möglicherweise hatte aber auch der weitgehende Verzicht auf eine Axillabestrahlung die entscheidende Bedeutung. Zur Axillabestrahlung besteht heute eine sehr strenge Indikationsstehlung (z.B. bei R2- Resektion in der Axilla oder ausgedehnterer Infiltration ins Fettgewebe), weil es die Lymphödemrate bis auf 36% erhöhen kann. In unserem Patientenkollektiv erhielten nur 7 Patientinnen eine Axillabestrahlung. Allerdings könnten auch die modernen Formen der Strahlentherapie mit homogener Dosisverteilung bis zu ca. 50,0 Gy, exakterer Planung und geringerer Belastung der Haut einen Beitrag hierzu geleistet haben. In der Literatur findet man oft Daten über die Bedeutung des Lymphödems und der Beweglichkeitsstörungen für die Lebensqualität der Betroffenen. Unsere Ergebnisse bestätigen die Literatur und zeigen wie häufig subjektive Beschwerden auftreten. Zusammenfassend zeigt diese Untersuchung die oft unterschätzte Häufigkeit von Lymphödemen, Beweglichkeitsstörungen in der Schulter und damit assoziierten Symptomen bei klassischer Behandlung eines Mammakarzinoms. Ein Ansatz, diese Probleme zu minimieren, stellt die Sentinel-Lymphknotenmethode dar. Um die Validität dieses Konzeptes zu überprüfen wäre der nächste logische Schritt die Untersuchung von Patientinnen unseres Hauses, die nach der Sentinelmethode operiert wurden, bezüglich Prevalenz und Inzidenz der Schulter- und Armmorbidität zu untersuchen.

Fragestellung: Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Assoziation zwischen einer Kolonisierung der Vagina mit Candida spp. und den Konzentrationen von vaginalen Interleukinen IL-1 beta, IL-1ra, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 und IL-12 in Relation zur Schwangerschaftsperiode zu beschreiben. Studiendesign: Diese prospektive longitudinale Beobachtungsstudie wurde in der Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauenheilkunde des Universitätsklinikum Großhadern von März 2002 bis Oktober 2004 durchgeführt. Das Studienkollektiv bestand aus 134 Frauen mit Einlingsschwangerschaften. Alle Frauen wurden zwischen der 6. und 16. Schwangerschaftswoche (SSW) rekrutiert und zwischen der 24. und 28. sowie der 35. und 38. SSW nachuntersucht. Die entsprechenden Vaginalabstriche wurden mittels einer kulturellen Anzüchtung und PCR-Amplifizierung auf Candida spp. getestet. Mittels ELISA wurden im Vaginallavage und im Serum Zytokine IL-1 beta, IL-1ra, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 und IL-12 gemessen. Zusätzlich wurde das jeweilige IL-1ra:IL-1 beta Verhältnis berechnet. Darüber hinaus wurden anamnestische Daten und die Ergebnisse von mikrobiologischen Untersuchungen erhoben. In die Endauswertung wurden die Daten von 98 Frauen mit vollständigen Ergebnissen und ohne lost to follow up aufgenommen. Für die statistische Analyse wurden der t-Test für unverbundene Stichproben, der Mann-Whitney U Tests für unverbundene Stichproben und der Vorzeichen-Rangtests von Wilcoxon für verbundene Stichproben verwendet. Ergebnisse: Wir isolierten Candida spp. in 18 (18,3%) Fällen im 1. Trimester, in 25 (25,5%) Fällen im 2. Trimester und in 30 (30,6%) Fällen im 3. Trimester mittels einer kulturellen Anzüchtung bzw. in 25 (25,5%) Fällen im 1. Trimester, in 33 (33,7%) Fällen im 2. Trimester und in 41 (41,8%) Fällen im 3. Trimester mittels PCR-Amplifizierung. Dabei wurden C. albicans und C. glabrata identifiziert. Die Konzentrationen von IL-1 im Vaginallavage waren im 1. und 3. Trimester (p= 0,0002, p=0,0005) in der Candidagruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Im Serum konnten signifikante Unterschiede nur im 2. Trimester festgestellt werden, wo die Werte in der Kontrollgruppe höher lagen (p=0,036). In den Konzentrationen von IL-1ra wurden keine signifikanten Unterschiede im Vaginallavage sowie im Serum festgestellt, mit Ausnahme vom 1. Trimester, wo die Werte in der Candidagruppe höher lagen (p=0,0047). Das IL-1ra: IL-1 beta Verhältnis im Vaginallavage war jedoch in der Gruppe ohne Candida-Kolonisierung im Vergleich mit der Candidagruppe in allen drei Untersuchungszeitpunkten signifikant höher. Im Serum wurde kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt. Eine signifikante Erhöhung der IL-4-Konzentrationen wurde im 2. und 3. Trimester im Vaginallavage in der Candidagruppe nachgewiesen (p=0,049, p=0,041). IL-6 war im 1. und 3. Trimester signifikant höher im Vaginallavage in der Candidagruppe (p=0,024, p=0,0053). Die Konzentrationen von IL-8 im Vaginallavage waren in der Candidagruppe in allen Untersuchungszeitpunkten signifikant höher als in der Kontrollgruppe. IL-10 war im 3. Trimester im Vaginallavage in der Candidagruppe signifikant höher. Im Serum ergab sich kein signifikanter Unterschied in den Konzentrationen von IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 sowie IL-12 zwischen den beiden Gruppen. Ebenfalls konnten keine Unterschiede zwischen den Gruppen in den Konzentrationen von IL-12 im Vaginallavage festgestellt werden. Im Laufe der Schwangerschaft stieg die Konzentration von IL-1 beta und IL-8 in der Candidagruppe zum 3. Trimester, was in der Kontrollgruppe nicht beobachtet wurde. Schlussfolgerungen: Die steigende Prävalenz der Besiedlung der Vagina mit Candida spp. im Verlauf der Schwangerschaft kann aufgrund der Ergebnisse dieser Studie folgendermaßen erklärt werden: Einerseits spielen für die Schwangerschaft typische Veränderungen im Scheidenmilieau eine große Rolle. Andererseits begünstigen die Veränderungen der lokalen Immunantwort die Entstehung der Kolonisierung mit Candida spp. Die Erhöhung von IL-4 und IL-6 zeigt, dass in Anwesenheit von Candida spp. die Th-2 Immunantwort aktiviert wird. Dies trägt auch zu einer Suppression der lokalen zellvermittelten Immunität bei. Aufgrund signifikant höherer Werte von IL-1 beta und IL-8 im Vaginallavage in der Candidagruppe kann die frühzeitige Reifung der Zervix und dementsprechend eine Frühgeburt nicht ausgeschlossen werden. Die Erhöhung der IL-10 in der Candidagruppe und die Tatsache niedriger IL-12-Konzentrationen weist auf eine Senkung der natürlichen Immunabwehr in der Vagina und ein lokales Immundefizit während der Schwangerschaft hin. Unsere Ergebnisse bestätigen auch, dass es wichtig ist, das IL-1ra:IL-1 beta Verhältnis zu bestimmen, da bei einer erhöhten Produktion von IL-1 beta oder einer supprimierten Synthese von IL-1ra eine Kolonisierung der Scheide mit Candida spp. begünstigt wird.

Für viele hämatologische Erkrankungen stellt die Transplantation allogener hämatopoietischer Zellen den einzig kurativen Therapieansatz dar. Eine Vielzahl verschiedener Faktoren führen aber zu einer relativ hohen Morbidität und Mortalität bei dieser Behandlungsoption. Für die Diagnostik dieser Komplikationen im Posttransplantationsverlauf können unter anderem Chimärismusuntersuchungen eingesetzt werden. Vor allem die linienspezifischen Chimärismusbestimmungen an Leukozytensubpopulationen sind im Einzelnen noch nicht umfassend untersucht. Wir konnten in unserer vorliegenden Studie zeigen, daß es bereits wenige Wochen nach der Transplantation allogener hämatopoetischer Zellen zu einer raschen Rekonstitution dendritischer Zellen im peripheren Blut kommt, und daß beim Großteil der Patienten bereits am Engraftment ein kompletter Spenderchimärismus in beiden Subpopulationen dendritischer Zellen etabliert ist. Desweiteren konnten wir erstmals an dem bisher größten Patientenkollektiv den Einfluß des Chimärismus dendritischer Zellen des peripheren Blutes auf den klinischen Verlauf nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigten die Tendenz, daß ein gemischter Chimärismus dendritischer Zellen möglicherweise mit einer erhöhten GvHD-Inzidenz vergesellschaftet ist. Vor allem deren fundamentale immunulogische Funktionen rücken dendritische Zellen und deren Chimärismus in ein bedeutendes wissenschaftliches, aber auch klinisches Interesse. Weitere Studien über die funktionelle Biologie dendritischer Zellen, vor allem im Verlauf nach einer allogenen hämtopoetischen Zelltransplantation, werden helfen deren Funktion besser verstehen zu lernen. Bei den Chimärismusbestimmungen versprechen vor allem in-situ Untersuchungen von dendritischen Zellen in Empfängergeweben neue wissenschaftliche Erkenntnisse. Auf dieser Grundlage bilden dendritische Zellen sicherlich auch einen bedeutenden Ansatzpunkt für immuntherapeutische Optionen, wo sich bereits heute vielversprechende Ansätze zeigen.

Der ischämische Schlaganfall ist eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Behinderungen in der westlichen Welt – entsprechend nimmt die gesundheitliche und volkswirtschaftliche Bedeutung dieser Erkrankung einen hohen Stellenwert ein. Eine große Anzahl experimenteller und klinischer Studien befasste sich in den letzten Jahren mit verschiedenen Mechanismen zur Neuroprotektion, konnte aber die in der experimentellen Forschung erbrachten Ergebnisse in der Klinik nicht bestätigen. Ziel dieser Arbeit war es daher, die therapeutische Wirkung der Blockade des Kallikrein-Kinin-Systems mittels Antagonisierung des Bradykinin B2-Rezeptors mit einem Nicht-Peptid Antagonisten in einem Tiermodell der temporären fokalen zerebralen Ischämie zu untersuchen und dabei seine prä- und postischämischen Effekte und möglichen Wirkmechanismen zu erforschen. Unsere Ergebnisse bestätigen die durch B2-Rezeptor-Aktivierung vermittelte Mediatorfunktion des Kallikrein-Kinin-Systems bei der fokalen zerebralen Ischämie. Wir konnten erstmals nachweisen, dass die Blockade des B2-Rezeptors mit dem neu entwickelten Nicht-Peptid Antagonisten LF 16-0687 MS die Infarktbildung hemmt und die funktionelle neurologische Erholung nach temporärer fokaler zerebraler Ischämie bei Ratten verbessert, ohne Nebenwirkungen auf physiologische Kontrollparameter auszuüben. Die dosisabhängige Wirkung von LF 16-0687 Ms konnte in unserem Modell der temporären fokalen zerebralen Ischämie bei der Ratte bestätigt werden. Mit unseren Ergebnissen konnten wir quantitativ nachweisen, dass durch die B2-Rezeptor-Blockade mit LF 16-0687 Ms die postischämische Hirnschwellung nach fokaler zerebraler Ischämie bei Ratten gehemmt wird. Die neuroprotektive Wirkung besteht auch bei Therapiebeginn nach Ischämie, was die weitere in vivo und in vitro Evaluierung des Antagonisten verdient. Die Ergebnisse dieser Arbeit bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen des Kallikrein-Kinin-Systems insbesondere der B1- und B2-Rezeptor-Interaktionen bei fokaler und globaler zerebraler Ischämie, bei Schädel-Hirn-Trauma und bei in vitro Untersuchungen.

Die Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation besitzt einen gesicherten Stellenwert bei rezidivierten Lymphomen und multiplem Myelom. In dieser Arbeit wurde bei 101 Patienten die Stammzellsammlung aus dem Blut mit Leukapherese nach IEV-Chemotherapie und unter G-CSF Gabe untersucht und der prädiktive Wert der Leukozytenzahl vor Apherese für das Sammelergebnis bestimmt. Untersucht wurden insgesamt 307 Stammzellsammlungen. Pro Patient wurden im Median 3 (Bereich 1-8) Apheresen durchgeführt. Der Leukozytenwert vor Apherese lag im Median bei 22.300 Leukozyten/µL (Bereich 2.500-89.000/µL). Mit einer einzelnen Stammzellapherese konnten im Median 4,32 (Bereich 0,01-40,87) x 106 CD34+Zellen/kg gesammelt werden. Für die autologe Stammzelltransplantation ausreichende 2 x 106 CD34+Zellen/kg wurden bei 199 von 307 Apheresen (65 %) mit einer einzigen Apherese gewonnen. Eine optimierte Stammzelldosis von 5 x 106 CD34+Zellen/kg ergab sich bei 139 von 307 Apheresen (45 %). Es zeigte sich ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der Leukozytenzahl im Blut vor Apherese und dem Sammelergebnis. Bei höheren Leukozytenwerten im Blut wurden signifikant bessere Stammzellausbeuten erzielt (p < 0,001). Als zweite Abhängigkeit ließ sich eine relative Effizienz des Leukozytenwerts für das Sammelergebnis bestimmen, die mit zunehmenden Zeitintervall ab Beginn der Mobilisierungschemotherapie kontinuierlich abnahm (p = 0,0004). Beide charakterisierten Abhängigkeiten ließen sich in einem prädiktiven Modell vereinen, dass neben der Leukozytenzahl im Blut eine Stratifizierung nach dem Apheresetag verwendet. Auf diese Weise kann das Sammelergebnis ohne vorherige Stammzellmessung im Blut in der Regel ausreichend genau vorhergesagt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass effektive Stammzellsammlungen nach IEV-Chemotherapie und G-CSF-Gabe bei Patienten mit Lymphom und multiplem Myelom möglich sind und sich die erzielten Sammelergebnisse mit einem einfachen prädiktiven Modell vorhersagen lassen.

In dem noch recht neuen Berufsfeld der Biomüllsammlung und -verarbeitung kommt es vielfach zu einer Exposition gegenüber organischen Stäuben. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Entzündungsreaktion der oberen Atemwege und eine etwaige systemische Entzündungsreaktion nach einmaliger Exposition gesunder nicht anderweitig mit organischen Stäuben belasteter Probanden auf einer Biomüllkompostieranlage zu untersuchen. Das Kollektiv bestand aus 17 freiwilligen, gesunden, nichtrauchenden Probanden (10 Frauen, 7 Männer) ohne allergische Vorerkrankungen im Alter von 20 bis 35 Jahren. Es wurden eine zweistündige Kompoststaubexposition sowie ein zweistündiger Kontrollversuch ohne Biostaubexposition durchgeführt. Am Expositionstag gruben die Probanden auf einer Kompostieranlage während zwei Stunden Kompost mit einer Schaufel um, am Kontrolltag wurde statt Kompost nicht staubender Rollsplitt auf dem Gelände der Universitätsklinik umgeschaufelt. Der Endotoxingehalt der Atemluft während der Kompostexposition wurde zur Abschätzung der Belastung der Probanden mit personenbezogenen Staubsammlern bestimmt. Jeweils vor sowie drei Stunden nach den Versuchen wurden periphere Blutproben entnommen. Aus diesen Proben wurden das Differentialblutbild sowie potenziell relevante Zytokine (TNF-alpha, IL-1 und IL-6) bestimmt. Ebenfalls drei Stunden nach den Versuchen wurde eine Nasallavage von den Probanden gewonnen, die darin enthaltenen Zellen wurden lichtmikroskopisch differenziert. Die Endotoxinkonzentrationen an den Expositionstagen lagen zwischen 11,2 und 119,6 EU/m3. Bei Betrachtung des Differentialblutbildes fand sich am Expositionstag ein tendenziell stärkerer Anstieg des prozentualen Anteils der Neutrophilen als am Kontrolltag: (Median (Range)) +13,8% (-1,7% - +66,7%) vs. +4,6% (-21,9% - 34,9%); p = 0,12. Zusätzlich fand sich an Tagen mit Kompostexposition ein tendenziell stärkerer Abfall des Anteils der Lymphozyten (-14,3% (-36,3% - +7,1%) vs. -0,7% (-38,7% - +59,2%); p = 0,12) und der Eosinophilen (-46,7% (-57,1% - +0,0%) vs. -8,0% (-56,3% - + 71,4%), p = 0,09) als an den Tagen des Kontrollversuchs. Sowohl die Auswertung der im peripheren Blut untersuchten Zytokine als auch die Differenzierung der Zellen aus der Nasallavage zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Komposttag und Kontrolltag. Unsere Ergebnisse deuten auf eine Tendenz zur Neutrophilie im Differentialblutbild von gesunden Probanden nach einmaliger Exposition gegenüber Stäuben aus der Kompostverarbeitung hin. Diese Befunde im peripheren Blut decken sich mit Befunden, die in Studien zur Inhalation von organischen Stäuben in verschiedenen Beschäftigungszweigen erhoben wurden.

Mit CDR3-Spektratyping wurde das T-Zell Repertoire von Gehirn, Liquor und Blut systematische verglichen. Unsere Ergebnisse liefern zum allerersten Mal den experimentellen Beweis auf wissenschaftlicher Grundlage, dass die Zellen des Liquors teilweise das Immun-Repertoire des Gehirn in der Multiplen Sklerose repräsentieren. Diese Arbeit hat direkte Relevanz für zukünftige Arbeiten an der Immun-Pathogenese des MS, da Liquor –im Gegensatz zu Hirngewebe- für wissenschaftliche Studien leicht verfügbar ist. Unsere Ergebnisse zeigen weiter, dass ein Teil dieser CD8+ T-Zell Klone, die das Gehirn von MS-Patienten infiltrieren, auch im Blut nachweisbar sind. Diese T-Zell könnten in Zukunft hinsichtlich der Beurteilung von Krankheitaktivität und Behandlungserfolg nützlich sein. Sie können aus dem Blut in größere Zellzahlen isoliert werden. Dies bietet ein realistische Chance, die Antigen-Spezifität und die Krankheitsrelevanz dieser T-Zell Klone näher zu beleuchten und somit die Entwicklung antigenspezifischer Immuntherapeutika zu ermöglichen.

Mammakarzinome und maligne Melanome liegen in Deutschland an führender Stelle der malignen Erkrankungen der Frau. In der vorliegenden Pilotstudie wurde ein Fragebogen entwickelt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Schichtarbeit und Brust- bzw. Hautkrebs zu untersuchen. Darüber hinaus sollten mit diesem Fragebogen weitere gesicherte und mögliche Risikofaktoren für die Malignome erfaßt werden. Zwischen Juni und Oktober 1999 wurden die Daten von 158 Brustkrebs-, 137 Melanomfällen und 158 Kontrollpatientinnen aus 3 Universitätskliniken in München im standardisierten Interview erhoben. Darüber hinaus wurde an einer Stichprobe von 45 Frauen die intraindividuelle Reliabilität des Fragebogens überprüft. Die Daten wurden mittels logistischer Regression ausgewertet. Neben einer guten Durchführbarkeit der Befragung und einer guten Reliabiliät der Fragen konnten die bekannten Risikofaktoren für beide Krebsarten an dieser Stichprobe bestätigt werden. Tendenziell bestätigt wurden auch die durch das statistische Bundesamt angegebenen 10% Nachtschichtarbeiterinnen in den alten Bundesländern. Bezüglich einer möglichen Assoziation zwischen Nachtschichtarbeit und Brust- bzw. Hautkrebs lassen sich aufgrund der niedrigen Fallzahl keine Aussagen treffen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass bestimmte Ernährungsgewohnheiten mit Mammakarzinomen und malignen Melanomen assoziiert sein könnten: 78% der Frauen in der Kontrollgruppe gaben im Gegensatz zu nur 54% der Brustkrebs- bzw. 56% der Hautkrebspatientinnen an, vor Diagnose auf ihre Ernährung geachtet zu haben. Die weitere Analyse zeigte besonders für fettarme und cholesterinarme Ernährung signifikante Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen. Darüber hinaus wiesen die Kontrollen eine höhere Asthma- (11,5% Kontrollen vs. 6% in beiden Fallgruppen) bzw. Atopierate (42% Kontrollen vs. 34% der Brustkrebspatientinnen bzw. 36% der Melanompatientinnen) auf. Die Melanompatientinnen gaben signifikant seltener die Verwendung von Östrogenen an (23% vs. 40% der Brustkrebspatientinnen bzw. 37% der Kontrollen). Die Untersuchung hat gezeigt, dass der entwickelte Fragebogen für den Einsatz in der Hauptstudie gut geeignet ist. Der möglichen Assoziation zwischen Ernährungsgewohn-heiten und den Malignomen sollte dabei nachgegangen werden

Der isolierte 3-Methylcrotonyl-CoA: Carboxylase (MCC) Mangel ist eine angeborene Störung im Abbau der Aminosäure Leucin. Es sind sowohl bis ins Erwachsenenalter asymptomatische als auch frühe letale Verläufe beschrieben. Die Ursachen des variablen Phänotyps sind nicht verstanden. Das Enzym ist zusammengesetzt aus α- und β - Untereinheiten. Die kodierenden humanen Gene MCCA und MCCB wurden kürzlich in unserer Arbeitsgruppe kloniert. Die Erweiterung des Neugeborenen-Screenings mittels Tandem-Massenspektrometrie in Bayern erbrachte die überraschende Erkenntnis, daß der MCC Mangel wahrscheinlich die häufigste organische Azidämie (etwa 1 : 40 000) darstellt und asymptomatische Mutationsträger existieren. Über Risiko und Prognose dieser metabolischen Störung ist derzeit noch keine Aussage möglich. In dieser Arbeit sollte daher eine Methode zur molekulargenetischen Charakterisierung von Patienten mit MCC Mangel etabliert werden, um den prognostischen Wert des Genotyps studieren und damit die Beratung und Betreuung der betroffenen Familien verbessern zu können. Es wurden 3 asymptomatische Patienten aus dem Neugeborenenscreening sowie ein Patient, der mit cerebralen Krampfanfällen aufgefallen war, untersucht. Die Diagnose war bei allen Patienten durch Bestimmung der typischen Metabolite in Urin (3-Hydroxyisovaleriansäure und 3- Methylcrotonylglycin) und Blut (3-Hydroxyisovaleryl-Carnitin) gestellt worden. Für die molekulargenetische Diagnostik des MCC Mangels wurde die Mutationsanalyse auf genomischer und cDNA Ebene für MCCA und MCCB etabliert. Es wurden zwei Patienten mit veränderten Allelen im MCCA- und zwei Patienten mit Mutationen im MCCB-Gen identifiziert. Ein Patient war compound-heterozygot für die Missense-Mutation S535F (1604C>T) und die Nonsense-Mutation V694X (2079delA) im MCCA Gen. Bei einem zweiten Patienten wurde S535F (1604C>T) heterozygot nachgewiesen. Ein Patient mit konsanguinen Eltern war homozygot für die Missense-Mutation S535F (1604C>T). Ein weiterer wies die Missense-Mutation E99Q (295G>C, cDNA: homozygot; gDNA: heterozygot) mit einen Allelverlust auf. In zwei Fällen werden zusätzliche Mutationen in der Promotorregion bzw. in einem Intron angenommen. Für alle gefundenen Mutationen kann von phänotypischer Relevanz ausgegangen werden. Drei davon waren bisher unbekannt und wurden von uns erstbeschrieben. Unsere Ergebnisse bestätigen die Rolle von MCCA und MCCB azielführende Methode zur molekulargenetischen Charkterisierung von Patienten mit MCC Mangel dar und bildet damit die Grundlage für Expressionsstudien und Studien zur Untersuchung der Genotyp-Phänotypkorrelation.ls humane Krankheitsgene. Die hier etablierte Mutationsanalyse stellt eine