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mGAT1 ist der im zentralen Nervensystem am weitesten verbreitete GABA-Transporter. In der vorliegenden Dissertation wird ein Screeningkonzept von Oximbibliotheken auf neue potente und selektive mGAT1-Inhibitoren vorgestellt. Die Bibliotheken wurden durch Umsetzung verschiedener Hydroxylaminderivate und jeweils einer Aldehydbibliothek bestehend aus vier verschiedenen Aldehyden unter geeigneten Bedingungen generiert. Diese eingestellten Bibliotheken wurden nach Verdünnung mittels MS-Bindungsassays gescreent und die potentesten Bibliotheken anschließend in Dekonvolutionsexperimenten untersucht, um herauszufinden, welche Oxime für die hohe Bindungsaffinität der Bibliothek gegenüber mGAT1 verantwortlich waren. Diese Oxime wurden nachsynthetisiert und deren Bindungsaffinitäten und inhibitorischen Potenzen gegenüber mGAT1 bestimmt. Auf diesem Weg konnte eine Serie neuer mGAT1-Inhibitoren mit Binungsaffinitäten im niedrigen nanomolaren Bereich ermittelt werden. Ein Oxim erzielte die höchste inhibitorische Potenz, die für einen mGAT1-Inhibitor bisher in einem GABA-Uptake-Assay ermittelt werden konnte.

Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, die histochemischen und ultrastrukturellen Eigenschaften der Leber des Rindes mit modernen morphologischen Methoden näher zu untersuchen. Dabei sollte zugleich festgestellt werden, ob und in wie weit sich diese zwischen den einzelnen Leberlappen (Lobi hepatici) unterscheiden. Das Untersuchungsmaterial stammte von, als frei von pathologischen Befunden beurteilten Lebern frisch geschlachteter Rinder. Daraus wurden Präparate für konventionell lichtmikroskopische, immun- und glykohistochemische sowie elektronenmikroskopische Untersuchungen hergestellt. Als Grundlage für die konventionell lichtmikroskopischen Studien dienten Hämatoxylin-Eosin-, Masson-Goldner, Alcianblau 8GX- sowie PAS-gefärbte Schnitte. Bei den immunhistochemischen Analysen wurde der Nachweis von Zytokeratin 5, 8, 14, 18 und 19 sowie von Vimentin verfolgt. Bei den glykohistochemischen Untersuchungen kamen 14 verschiedene Lektine pflanzlicher Herkunft, deren Bindungsverhalten im Lebergewebe fluoreszenzmikroskopisch erfasst wurde zum Einsatz. Die ultrastrukturelle Analyse des Lebergewebes erfolgte transmissionselektronenmikroskopisch. Die Auswertung begann mit der konventionellen Lichtmikroskopie. Bereits die Analyse der HE-gefärbten Schnitte legte nahe, dass sich die Lobi hepatici mikroanatomisch nicht unterscheiden, was sich im Zuge der weiteren Analysen bestätigte. Die Färbung mit Alcianblau 8GX zeigte zudem zum einen das Vorkommen von Mastzellen im Bindegewebe der Rinderleber an und deutete zum anderen auf die Synthese und Sekretion von sauren Mucopolysacchariden, durch die insbesondere am Beginn des extralobulären Teils des Gallengangssystems gelegenen Epithelzellen hin. In der mit und ohne Amylasevorbehandlung durchgeführten PAS-Reaktion erwiesen sich darüber hinaus die Läppchenzentren als die Speicher des Leberglykogens, wobei deren Umfang in Abhängigkeit von der Stoffwechselsituation großen Schwankungen unterlag. Im Zuge der immunhistochemischen Studien konnte Zytokeratin 5 überhaupt nicht, und die Zytokeratine 8, 14, 18 und 19 nur in den Gallengangsepithelzellen nachgewiesen werden, wobei die einzelnen Zytokeratine nicht in allen Bereichen des Gallengangssystems, sondern nur in ganz bestimmten, für das jeweilige Zytokeratin individuell spezifischen Abschnitten deutlich in Erscheinung traten. Dieses Zytokeratin-Nachweismuster erlaubte unter Einbeziehung anatomischer, topographischer und morphologischer Gesichtspunkte eine Gliederung des Gallengangssystems in die überwiegend CK 8-positiven, zentralen Ductuli biliferi, die hauptsächlich CK 14-positiven, peripheren Ductuli biliferi sowie die, für die Verbindung zwischen dem intra- und extralobuären Teil des Gallengangssystems verantwortlichen, primär CK 18-positiven Ductus interlobulares biliferi kleinerer bis mittlerer Größe, und die von CK 19 dominierten Ductus interlobulares biliferi besonders großen Durchmessers. Diese sich unter Berücksichtigung des Zytokeratin-Nachweismusters ergebende Gliederung des intrahepatischen Gallengangssystems, spiegelte, mit Blick auf die Eigenschaften der einzelnen Zytokeratine, zugleich auch die embryologische Entwicklung des lichtmikroskopisch sichtbaren Teils des Gallenganssystems, beginnend mit den zentralen Ductuli biliferi bis hin zu den größten, am weitesten entwickelten Ductus interlobulares biliferi wieder. Das Auftreten der normalerweise außer für Basalzellen mehrschichtiger Epithelien nur noch für Zellarten mit mindestens bipotentem Potential typischen CK-14- Expression in den einschichtigen Gallengangsepithelien, ließ vermuten, dass auch die bovinen Gallengangsepithelzellen wenigstens zu einem gewissen Grad über bipotentes Potential verfügen. Vimentin war im gesamten Bindegewebe sowie im Endothel aller Blutgefäße nachweisbar. Im Rahmen der glykohistochemischen Untersuchungen zeigten das Endothel, insbesondere der Arterien und Sinusoide, im Vergleich zu den übrigen Strukturen des Lebergewebes den stärksten Besatz mit verschiedenartig gestalteten Glykanen. Dies war angesichts der zahlreichen Funktionen der Endothelzellen, wie etwa Aufrechterhaltung der Gewebestabilität, Mitwirkung an immunologischen Prozessen, Schaffung eines Gleichgewichtszustands zwischen Koagulation und Antikoagulation sowie Stoffaustausch zwischen Blut und Gewebe, deren Erfüllung nur aufgrund der umfangreichen Glykokalix möglich ist, nicht überraschend. Darüber hinaus wurde eindeutig ersichtlich, dass die Zuckerketten der arteriellen, venösen und sinusoidalen Endothelzellen jeweils ganz individuell spezifische, sich von denen der anderen Gefäßarten gänzlich unterscheidende Glykane tragen, was sich darauf zurückführen ließ, dass die verschiedenen Gefäßarten verschiedene Aufgaben bevorzugt wahrnehmen. Neben den Endothelzellen stellten sich auch die Hepatozyten als Träger von verhältnismäßig vielen, verschiedenartig gestalteten Glykane dar, wobei sich deren Präsenz nicht nur auf die Glykokalix beschränkte, sondern sie auch im Golgi-Apparat, sowie im Zytoplasma selbst nachgewiesen werden konnten. Im letzten Fall bestand der Verdacht, dass es sich aufgrund des, durch die rein auf Con A begrenzte Bindungsaffinität angezeigten, hohen Mannosereichtums der Kohlenhydratstrukturen um die Glykane von lysosomalen Enzymen und von, vom Hepatozyten synthetisierten und zur Sekretion vorgesehenen Glykoproteinen und -lipiden handelte. Bei den Gallengangsepithelzellen als weiterer Zellart, die über relativ zahlreiche, verschiedenartig strukturierte Glykane verfügt, traten diese ebenfalls nicht nur als Bestandteil der Glykokalix, sondern auch im Zytoplasma in Erscheinung. Die im Zytoplasma beobachteten, ebenfalls nur Con A-positiven und damit stark Mannose reichen Glykane ließen vermuten, dass auch die Gallengangsepithelzellen neben lysosomalen Enzymen zum Export vorgesehene Makromoleküle produzieren. Als derartige Makromoleküle kamen die bereits in der Färbung mit Alcianblau 8GX nachgewiesenen, sauren Mucopolysaccaride in Betracht. Sie könnten als Gallebeimengung ähnlich wie Phospholipide die Löslichkeit des zur Kristallisation neigenden Cholesterols erhöhen. Die, mit der Größenzunahme der Gallengänge korrelierende, zunehmende Reaktionsfreudigkeit der Epitheloberfläche implizierte eine, mit dem Übergang vom iso- zum hochprismatischen Epithel einhergehende, durch den Einbau weiterer Kohlenhydratmoleküle gekennzeichnete Weiterdifferenzierung der epithelialen Glykokalix. Sie dürfte durch Rezeptor-Liganden spezifische Erkennung zur Reabsorption vorgesehener Stoffe wesentlich an der, insbesondere im Anfangsteil des Gallengangssystems stattfindenden Modifikation der Primär- zur Sekundärgalle beteiligt sein. Bei den elektronenmikroskopischen Untersuchungen, deren Schwerpunkt auf die Parenchymzellen sowie den Disse Raum gelegt wurde, stand der Speziesvergleich im Vordergrund. Dabei zeichnete sich die Leber des Rindes durch Hepatozyten mit sehr spärlichem Mikrovillibesatz, Endothelzellen mit besonders kräftigen, trabekulären von einer kontinuierlichen Basalmembran unterlagerten Fortsätzen, Ito-Zellen mit ebenfalls sehr starken Ausläufern und wenigen, aber sehr großen Fettropfen sowie einem, von Kollagenfibrillen und Mikrofilamenten nahezu völlig freien, Disse Raum aus.

In der vorliegenden Dissertation untersuchten wir mit Hilfe des psychopathologischen Tiermodells der HAB- und LAB-Ratten, welche sich nicht nur bezüglich ihrer genetisch determinierten Emotionalität und ihrer Stressbewältigungsstrategien, sondern auch hinsichtlich der Reaktivität der HPA-Achse unterscheiden, Effekte des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Paroxetin und von rTMS auf Verhalten und die neuroendokrine Regulation. Mit Hilfe des kombinierten DEX/CRH-Tests gelang es uns nachzuweisen, dass sich ein hohes Maß an angeborenem Angstverhalten in einer profunden Fehlregulation des Stresshormonsystems widerspiegelt. HAB-Tiere zeigten nach Verabreichung von Dexamethason einen verminderten Suppressionseffekt und die periphere Injektion von CRH führte zu einem deutlichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von ACTH und Kortikosteron. Hierfür scheint intrahypothalamisch überexprimiertes und sezerniertes AVP verantwortlich zu sein, folglich führte auch die periphere Verabreichung eines V1-Rezeptorantagonisten zu einer Normalisierung des bei HAB-Tieren dysregulierten HPA-Systems im DEX/CRH-Test. Bindungskapazität und Bindungsaffinität von Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptoren unterschieden sich nicht zwischen den Zuchtlinien, so dass die durch Kortikosteron vermittelte Feedbackregulation des HPA-Systems auf der Ebene der intrazellulären Signalkaskade gestört zu sein scheint. Die mehrwöchige Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Paroxetin induzierte bei HAB-Tieren nicht nur eine durch die Verminderung der intrahypothalamischen AVP-Genexpression vermittelte Normalisierung des dysregulierten Hormonfreisetzungsprofiles im DEX/CRH-Test, sondern auch profunde Verhaltensänderungen im Forced Swim-Test, der als guter Prädiktor für die klinische Wirksamkeit einer antidepressiven Therapie angesehen wird. HAB-Tiere, welche eine passive Stressbewältigungsstrategie im Forced Swim-Test zeigen, struggelten nach Behandlung mit Paroxetin signifikant länger und verbrachten signifikant weniger Zeit mit Floating als unbehandelte HAB-Kontrolltiere. Sie waren in ihrem Verhalten von LAB-Tieren, auf die die Behandlung mit Paroxetin keinen Einfluss hatte, nicht mehr zu unterscheiden. Mit Hilfe von in vivo Mikrodialyse untersuchten wir den Einfluss von chronisch verabreichtem Paroxetin auf die stressinduzierte Freisetzung von Serotonin im dorsalen Hippocampus. Bei HAB-Tieren, welche eine angeborene verminderte Empfindlichkeit der raphé-hippocampalen Neurotransmission zeigen und den bei LAB-Tieren zu beobachtenden stressinduzierten Anstieg der Serotoninfreisetzung vermissen lassen, führte die Behandlung zu einer Normalisierung der serotonergen Neurotransmission. Dieser Effekt könnte mit der gezeigten Verminderung von SERT-Bindungsstellen im Hippocampus bei HAB- im Vergleich zu LAB-Tieren zusammenhängen, während die Expression von 5-HT1A-Rezeptoren in dieser Hirnregion unbeeinflusst blieb. Somit konnten wir erstmals zeigen, dass eine Normalisierung der Stresshormonregulation durch Paroxetin mit einem Anstieg der stressinduzierten Freisetzung von Serotonin im Hippocampus assoziiert ist. Dass rTMS der linken frontalen Hirnregionen antidepressive Effekte hat, konnte bereits in mehreren klinischen Untersuchungen an Patienten, die an Major Depression leiden, beobachtet werden. Unsere im psychopathologischen Modellorganismus der HAB/LAB-Tiere nach Langzeitbehandlung mit rTMS erzielten Ergebnisse gewähren neue Einblicke in die der antidepressiven Wirkung zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen. Wie auch die Behandlung mit Paroxetin, wandelte rTMS die angeborene passive Stressbewältigungsstrategie der HAB-Tiere in eine signifikant aktivere Stressbewältigungsstragie im Forced Swim-Test um und dämpfte die endokrine Stressantwort der HPA-Achse. Die frontalen Hirnregionen partizipieren durch efferente Projektionen zum perinukleären Bereich des PVN an der Regulation der neuroendokrinen Reaktion auf Stressstimuli und kann die Synthese und Freisetzung von CRH und somit die Antwort des HPA-Systems hemmen. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass rTMS auch während chronischem psychosozialem Stress eine dämpfende Wirkung auf die basale Aktivität der HPA-Achse hat. Allerdings ließ sich kein anregender Effekt auf die Neurogenese im Hippocampus nachweisen: rTMS erhöhte zwar leicht die Proliferationsrate hippocampaler Vorläuferzellen, verminderte jedoch die Überlebensrate BrDU-markierter Neurone. Daher scheinen andere Faktoren, neben den Glukokortikoiden, eine mindestens genauso große Rolle bei der Regulation der Anzahl und der Ausreifung der Vorläuferzellen im Hippocampus zu spielen. Wir folgern daraus, dass die Dämpfung des HPA-System wahrscheinlich ein wichtiger, der klinisch beobachteten antidepressiven Wirkung von rTMS zugrundeliegender Mechanismus ist, es mit unserem experimentellen Design jedoch nicht gelang, einen stimulierenden Effekt von rTMS auf die Neurogenese im adulten Hippocampus nachzuweisen.

Um die Therapiemöglichkeiten bei depressiven Störungen zu verbessern, ist die Kenntnis der molekularen Grundlagen dieser Erkrankungen notwendig. Die erhöhten basalen Cortisolwerte im Serum von depressiven Patienten und die gestörte negative Rückkopplung der HPA-Achse sind Hinweise darauf, daß die Funktionsweise der Rezeptoren für Corticoide wie Cortisol eingeschränkt ist. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Cochaperonen für die Corticoid-Signaltransduktion, insbesondere den Immunophiline FKBP51 und FKBP52, sowie p23. Für die Immunophiline wurde entdeckt, daß für ihren Beitrag zu einer effizienten Aktivierung Corticoid-abhängiger Promotoren drei Eigenschaften von Bedeutung sind: 1. Interaktion mit Hsp90, um überhaupt den Zugang zum Heterokomplex zu erhalten, 2. Wechselwirkung mit Dynein, um den nukleären Transport der Rezeptoren zu begünstigen und 3. die Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivität. Diese Postulate gründen sich auf die folgenden experimentellen Befunde: Das Immunophilin FKBP51 reduziert als Bestandteil des Heterokomplexes mit Hsp90 und den Corticoidrezeptoren sowohl die Bindungsaffinität (Denny et al., 2000) als auch die nukleäre Translokation des Glucocorticoidrezeptors (GRs) und des Mineralocorticoidrezeptors (MRs). Im Gegensatz zu seinem Homologen FKBP52 zeigt FKBP51 nur eine geringe Interaktion mit dem Motorprotein Dynein, welches für den retrograden Transport verantwortlich ist. Durch Einführung einer Punktmutation, die die Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivität inaktiviert, konnte gezeigt werden, daß FKBP51 diese Aktivität nicht für seine inhibierende Wirkung benötigt. Im Gegensatz dazu liefert die PPIase-Aktivität von FKBP52 einen aktiven Beitrag für die Funktionalität der Corticoidrezeptoren, weil die analoge Mutation in FKBP52 zur einer Hemmung der Transaktivierung und nukleären Translokation des GRs und des MRs führt. Da diese Mutante immer noch mit Dynein interagiert, ist allein die Wechselwirkung mit diesem Motorprotein offensichtlich nicht ausreichend für die volle GR-Aktivität. Des weiteren konnte gezeigt werden, daß Polymorphismen im FKBP51-Gen nicht nur mit dem Erfolg einer Antidepressivabehandlung korrelieren, sondern auch mit den Proteinmengen von FKPB51 in Lymphozyten. Schließlich wurde die Bedeutung von p23 analysiert, einem kleinen Cochaperon von Hsp90, dem aber auch eigene Chaperonaktivität zugeschrieben wurde. Durch gezielte Mutationen im p23-Protein war es möglich, seine Chaperonaktivität getrennt von seiner Cochaperon-Funktion zu untersuchen. Dabei stellte sich heraus, daß p23 für die Hemmung der GR-abhängigen Transkription nur als Hsp90-Cochaperon fungiert, weil zwar seine Interaktion mit Hsp90 für diesen Effekt notwendig war, nicht aber seine Chaperonaktivität. Um die beschriebene nukleäre Rolle von p23, die zum Zerfall von GR-Transkriptionskomplexen führt, zu untersuchen, wurde ein konstitutiv nukleärer GR verwendet. Auch hier benötigt p23 für die Hemmung des Rezeptors seine Hsp90-Interaktion, nicht aber seine Chaperonaktivität. Diese Arbeit leistet einen Beitrag zum Verständnis der Rolle von Chaperonen in der Steroid-Signaltransduktion. Darüber hinaus wurden starke Hinweise für eine mögliche Rolle von FKBP51 bei der Depression entdeckt.

In der vorliegenden Arbeit wird ein Überblick über ein breites Spektrum von höheren Säugetieren und einigen Beuteltieren und Kloakentieren geschaffen. Auf Basis dieser Forschung kann das TBG einzelner Tierarten genauer auf seinen Aufbau und seine Beschaffenheit untersucht werden. Proteinbiochemisch wurden die Tierarten durch Prüfung ihrer Serumkonzentration, der Bindungsaffinität für T4, und der Hitzestabilität charakterisiert. Die Methodik bestand aus dem T4- Bindungstest, der Scatchard-Analyse und der Hitzedenaturierung. In Verwertung und durch weiterführende Untersuchungen auf Basis der neuen Erkenntnisse könnten im TBG-Molekül Regionen identifiziert werden, welche sehr wahrscheinlich für Ligandenbindung und Hitzestabilität von Bedeutung sind. Zusätzlich könnten bestehende Hypothesen bezüglich des a1-PI-Strukturmodells zur Funktions-Struktur-Korrelation im TBG-Molekül bestätigt werden.

Im Unterschied zu den HLA-Klasse-Ia-Molekülen ist das nicht-polymorphe Klasse-Ib-Molekül HLA-G v.a. in der Plazenta exprimiert. Es wird postuliert, daß HLA-G die Immuntoleranz des mütterlichen Immunsystems gegen den „semiallogenen“ Fetus mitreguliert. In allen anderen Zellen und Geweben, in denen es gefunden wurde, ist die Menge im Vergleich zu klassischen Klasse-I-Molekülen um Größenordnungen geringer. Auch in der Genexpression unterscheidet sich HLA-G drastisch von allen übrigen Klasse-I-Molekülen. Am auffallendsten ist dabei das Auftreten verschiedener alternativer Spleißformen. Neben dem Volle-Länge-Transkript G1m gibt es eine Reihe verkürzter Isoformen: G2 (G2m, Da2-Domäne), G3 (Da2/Da3-Domäne), G4 (Da3-Domäne) sowie zwei Formen, die für lösliche Proteine kodieren, da die nicht-entfernte Intron-4-Sequenz zu einem vorzeitigen Translationsstop führt, G5 (G1s), G6 (G2s, Da2-Domäne, + In4). Die schwache Expression von HLA-G bestätigte sich auch für die im Rahmen dieser Arbeit untersuchten Haut- und Muskelbiopsien sowie Gehirnproben. Transkripte für HLA-G und die verkürzten Isoformen waren in fast allen Proben nachweisbar, wobei das Volle-Länge-Transkript die dominante Form war. Bei den nach Krankheitsgruppen eingeteilten Hautbiopsien und den Muskelbiopsien mit definierten Diagnosen konnte keine Korrelation eines bestimmten Expressionsmusters mit einer bestimmten Krankheitsgruppe bzw. Diagnose festgestellt werden. Diese Heterogenität des Expressionsmusters sowie die selektive Hochregulation der Volle-Länge-Isoform G1m auf Transkriptions- und Proteinebene in Glioblastomzellinien und Myoblasten, die nur eine äußerst schwache konstitutive Expression von HLA-G aufweisen, nach Behandlung mit IFNg deutet auf eine differentielle Regulation hin. Um die einzelnen Isoformen getrennt voneinander untersuchen zu können, wurden Transfektanten für jede Form in der Klasse-I-negativen B-Zellinie 721.221 etabliert. Nur die Volle-Länge-Isoform G1m sowie deren lösliche Variante G1s konnten auf der Zelloberfläche bzw. im Kulturüberstand nachgewiesen werden. Von den übrigen Isoformen konnten nur EndoH-sensitive Polypeptide gefunden werden, und auch Immunofluoreszenzfärbung mit einer Reihe von Klasse-I-Ak zeigte keine Zelloberflächenexpression. Es muß daraus geschlossen werden, daß die verkürzten Isoformen in der Zelle zurückgehalten werden. HLA-G kann auf zwei Wegen die Aktivität von Immuneffektorzellen regulieren: direkt über ILT2 und indirekt über HLA-E. Das MHC-Klasse-I-Molekül HLA-E wird durch Bindung eines Nonamers (P3-11) aus dem Signalpeptid verschiedener Klasse-I-Moleküle auf der Oberfläche von Zellen stabilisiert. Aus der Interaktion dieses funktionellen HLA-E/Peptid-Komplexes mit dem inhibitorischen Rezeptorkomplex CD94/NKG2A auf NK-Zellen resultiert ein Schutz dieser Zellen vor der NK-Lyse. Auch das entsprechende Peptid aus der Signalsequenz von HLA-G ist ein Ligand für HLA-E. Allerdings wurde gezeigt, daß die Stabilisierung von HLA-E auf der Zelloberfläche durch das Peptid G3﷓11 schwächer als mit anderen Klasse-I-Peptiden und auch weniger stabil ist. Effektive Inhibition der Lyse der NK-Zellinie NKL über diese Interaktion von HLA-E mit CD94/NKG2A findet man nur bei HLA-G1m-Transfektanten. Diese werden auch durch die direkte Interaktion von HLA-G1m mit einem weiteren inhibitorischen Rezeptor auf NKL - ILT2 - geschützt. In den 721.221-Transfektanten der verkürzten HLA-G-Isoformen war eine unphysiologisch hohe Konzentrationen an HLA-G-Polypetid notwendig, um die kritische Menge an HLA-E-Ligand für den Schutz dieser Zellen vor der Lyse durch NK-Zellen liefern zu können. Das war nur für eine äußerst stark exprimierende G3-Transfektante der Fall. Der Grund dafür liegt wahrscheinlich in einer ineffizienteren Prozessierung des Signalpeptids von HLA-G und einer im Vergleich mit anderen HLA-E-Liganden geringeren Bindungsaffinität des Peptids G3-11 für HLA-E. Eine Funktion der verkürzten HLA-G-Isoformen durch die direkte Interaktion mit Rezeptoren auf NK-Zellen konnte nicht nachgewiesen werden und ist wegen ihrer intrazellulären Expression auch unwahrscheinlich. Vielmehr deuten erste Daten, die zeigen, daß die Isoformen, direkt oder indirekt, mit dem TAP-Komplex assoziiert sind, auf eine mögliche Funktion im Rahmen der Antigenpräsentation hin. Worin diese besteht, müssen weiterführende Untersuchungen zeigen. Daher ist anzunehmen, daß HLA-G in vivo hauptsächlich über HLA-G-bindende KIR immunregulatorische Funktionen wahrnimmt und durch indirekte Wirkung über HLA-E-CD94/NKG2A modulierend eingreift.