Podcasts about neurone

durée : 00:04:39 - Avec sciences - par : Alexandra Delbot - Idée reçue n°3 : les femmes enceintes souffrent du "syndrome du neurone unique". Les changements cérébraux de la grossesse peuvent brouiller l'esprit, mais ce n'est pas une maladie. Ce "Mommy brain" n'altère pas les capacités intellectuelles et pourrait même être bénéfique à terme.

Ce jeudi 27 juin, les prouesses du brainoware, un bio ordinateur fabriqué à partir de cellules cérébrales humaines vivantes, ont été abordées par Anthony Morel, dans Culture IA, dans l'émission Good Morning Business sur BFM Business. Retrouvez l'émission du lundi au vendredi et réécoutez la en podcast.

Une nouvelle blague par jour à écouter et podcaster

Une nouvelle blague par jour à écouter et podcaster

Même s'ils sont en grande partie localisés dans le cerveau, il y a plusieurs dizaines de millions de neurones présents dans notre organisme. Lorsque tout va bien, les neurones échangent des messages nerveux et participent à des tâches aussi diverses que la compréhension du langage ou encore l'exécution d'un mouvement. Malheureusement, suite à certaines circonstances accidentelles, les neurones peuvent subir une atteinte. Une atteinte pouvant se traduire par une blessure sectionnant l'axone - la partie du neurone assurant la transmission de l'information nerveuse - du reste de la cellule. Dans ce cas, la communication du neurone est interrompue ce qui impacte de manière plus ou moins importante la fonction dans laquelle il était impliqué. Heureusement, dans une certaine mesure, les neurones peuvent avoir la capacité de se régénérer, mais tous les neurones ne semblent pas pouvoir se régénérer dans les mêmes proportions. Hébergé par Acast. Visitez acast.com/privacy pour plus d'informations.

Même s'ils sont en grande partie localisés dans le cerveau, il y a plusieurs dizaines de millions de neurones présents dans notre organisme. Lorsque tout va bien, les neurones échangent des messages nerveux et participent à des tâches aussi diverses que la compréhension du langage ou encore l'exécution d'un mouvement. Malheureusement, suite à certaines circonstances accidentelles, les neurones peuvent subir une atteinte. Une atteinte pouvant se traduire par une blessure sectionnant l'axone - la partie du neurone assurant la transmission de l'information nerveuse - du reste de la cellule. Dans ce cas, la communication du neurone est interrompue ce qui impacte de manière plus ou moins importante la fonction dans laquelle il était impliqué. Heureusement, dans une certaine mesure, les neurones peuvent avoir la capacité de se régénérer, mais tous les neurones ne semblent pas pouvoir se régénérer dans les mêmes proportions. Learn more about your ad choices. Visit megaphone.fm/adchoices

Cette conférence entièrement nouvelle a été donnée au Millenium de Lausanne le 11 Novembre 2023 et écrite pour l'occasion. On y parle des origines de la vie sur Terre et des origines de la Vie Mentale, dans le sens de William James, pour qui la payshologie est fondamentalement une "science de la vie mentale". Nous commençons par les les pouponnières d'étoile et nous finissons sur la notion d'ego en psychologie... vaste programme donc! Coquilles : - c'est Brési-Uruguay le match en 1950 - pour Steinway & Sons cela semble davantage relever de la légende - attoseconde pas yottaseconde pour les lasers ultra-courts

Pour cette semaine du 18 septembre : du CO2 dans un océan caché d'Europe, le réel déclencheur de la maladie de Parkinson, un super-laser pour explorer l'univers quantique, le phénomène El Niño en Australie et un trésor archéologique. Bonne écoute et bon week-end !

Meyer, Annekewww.deutschlandfunk.de, Forschung aktuellDirekter Link zur Audiodatei

How does this discovery impact the neuroscience? Should you want to be informed about the next activities:http://bit.ly/3mdw07Ior allow yourself to make an hour appointment with me:https://barbaraguerreiro-0.youcanbook.meHappy to help you on your Path+351 914915555 or +33 6 69 16 73 13www.shankaratherapies.comFacebook: @barbaraguerreiroworldInstagram: @barbaraguerreiro2020Youtube: Barbara Guerreiro

Il viaggio di oggi è dedicato ad una personalità straordinaria. Comunicatore incredibile, scrittore entusiasmante, neurologo e sperimentatore; conosceremo Oliver Sacks autore di testi famosi in tutto il mondo a cui i "tecnici" e non solo, devono molto.Sacks ripeteva di continuo che i suoi pazienti lo avevano più volte salvato. Fu accanito body builder poi motociclista amante della velocità, appassionato di sport estremi (come il surf) e fu proprio cavalcando un'onda che rischiò seriamente la vita, fino a giungere a provare droghe..Mettiti comodo e parti con me per questo viaggio!

Scientists are measuring the activity of neurotransmitters to create a chemical map of the brain.

Wissenschaftler*innen von der Charité und der Medizinischen Universität Innsbruck haben nun die EpiBlok Therapeutics GmbH gegründet, die eine Gentherapie entwickelt, bei der ein Adeno-assoziiertes-Virus das Gen für das Neuropeptid Dynorphin gezielt in Neurone der betroffenen Hirnregion bringt. Ziel ist eine langfristige Unterdrückung von Anfällen, indem die Nervenzellen Dynorphin auf Vorrat produzieren und bei Bedarf ausschütten. Im Interview erklärt Prof. Regine Heilbronn, wie die Gentherapie funktioniert.

Ecoutez L'oeil de Philippe Caverivière du 14 avril 2023 avec Philippe Caverivière.

Puntata speciale per San Valentino. Cosa sono le carezze? E i baci? Ma poi, il bacio è davvero un apostrofo rosa? Con le voci di Davide Gorla e Simona Migliori. Fonti. I neuroni delle carezze. Topoline luminose d'amore. La gente si bacia a destra. La scienza del bacio. "Cyrano de Bergerac" è un film del 1990 diretto da Jean-Paul Rappeneau. Learn more about your ad choices. Visit megaphone.fm/adchoices

Le neurone de la marche identifié Les brèves du jour Un voyage en astrophysique format BD D'une écharde à de multiples greffes

Une nouvelle blague de Rire & Chansons - Plus de podcasts d'humour sur rireetchansons.fr

Vi siete chiesti come potrebbe essere un'esperienza di dottorato all'estero? Il nostro amico Jacopo Razzauti ne sta facendo uno in neuroetologia presso la Rockefeller University, e ci racconta quali sono le nuove frontiere dell'etologia, oltre che ai PRO e i CONTRO del dottorato!Conduce l'Amadriade. Video disponibile sul canale YouTube "Impronta Animale"

Starte jetzt deine Physikums-Vorbereitung

Intelligenza artificiale e calcolo quantistico rappresentano le due più importanti novità del nostro tempo per quanto concerne la nostra capacità di elaborare informazioni.La prima si è rivelata insuperabile nello svolgere numerosi compiti, che vanno dal riconoscimento di immagini e parole fino alla gestione in tempo reale del plasma in un reattore a fusione nucleare. Il calcolo quantistico, invece, è considerato la via maestra per realizzare computer capaci di risolvere alcuni tipi di problemi (tra cui proprio quelli che chiamano in causa la meccanica quantistica) per i quali il computer tradizionale è semplicemente inutile. Ma cosa accade se li uniamo? È quanto sono riusciti a fare un gruppo di ricercatori dell'Università di Vienna, del Politecnico di Milano e dell'Istituto di fotonica e nanotecnologie del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Ifn), che in un articolo finito sulla copertina di Nature Photonics hanno descritto il primo neurone artificiale quantistico. Ospite Roberto Osellame, dirigente di ricerca del CNR-IFN

Comment fonctionne notre cerveau ? Comment fait-il pour prendre des décisions ? C'est pour répondre à ces questions que je reçois aujourd'hui Guillaume Attias, expert en neurosciences et sciences cognitives, et fondateur de BMO. Dans cet épisode court mais intense, tu découvriras : - Comment éviter que ton cerveau s'hyperspécialise ; - Le rôle fondamental que jouent les hormones dans nos prises de décision ; - L'importance de la curiosité pour éviter de vieillir ; - La raison pour laquelle le mouvement est à la base du développement cognitif ; Tu comprendras aussi pourquoi le fait d'être éternellement insatisfait et d'en vouloir toujours plus est essentiel à l'expression de la vie : L'équilibre parfait est un état inerte ! Comme d'habitude, toutes les ressources de l'épisode sont disponibles dans l'article lié : https://limitless-project.com/guillaume-attias/  Et si le sujet te passionne autant que moi, je t'encourage à poursuivre tes découvertes sur BMO Academy (notamment via l'initiation gratuite). Sommaire: 00:00 - Présentation de Guillaume Attias 09:48 - La relation entre mouvement et capacités cognitives 15:06 - Développer une pluralité de voies neuronales pour mieux s'adapter 19:46 - Apprendre pour éviter de vieillir ? 22:13 - Comment aider le développement du cerveau des enfants ? 29:28 - Les hormones sont à la base de toutes nos actions 33:33 - Peut-on apprendre à les contrôler ? 51:09 - Pourquoi vouloir toujours plus ? 58:58 - Les hacks et routines de Guillaume Attias 1:03:18 - Présentation du parcours BMO Academy 1:10:26 - Prochain invité et livre recommandé

Ah, l'unboxing. Quelle coutume bizarre ! Qu'est-ce qui nous prend à regarder des gens déballer des cadeaux promotionnels et publicitaires ? On se penche sur les origines et le fonctionnement de cette pratique qui déboîte. On parle aussi de Brecht, de Nokia, d'empathie et de neurones-miroirs. Voici le lien vers ma chaîne Youtube : https://www.youtube.com/channel/UC_LQGxzHudxAL0ZOPo8jt7w Merci d'avoir écouté ce podcast ! Pierre-Emmanuel Brault & Bonni le bonsaï

Depuis 2014, une équipe de scientifiques du Janelia Research Campus de l'Institut Médical Howard Hughes en Virginie, en collaboration avec des chercheurs de Google, cartographie les neurones et synapses du cerveau de la mouche à fruits dans le but de créer un schéma de câblage complet, également connu sous le nom de connectome. Un travail long et coûteux, la première étape avant de pouvoir le faire chez l'humain.  Avec Véronique Morin et Charles Trahan  Pour de l'information concernant l'utilisation de vos données personnelles - https://omnystudio.com/policies/listener/fr

La neurotrasmissione è un fenomeno fondamentale nel funzionamento fisiologico e patologico del nostro cervello; conoscere bene il concetto di neurotrasmissione permette non solo di comprendere le basi neurali del funzionamento della nostra mente, ma anche riuscire a padroneggiare la psicofarmacologia in maniera consapevole.In questo video ho cercato di riassumere le informazioni più importanti riguardanti i neuroni, i neuromediatori, la neurotrasmissione e le vie nervose del cervello.Per approfondire vi consiglio di andare a visitare questo link: https://www.psicofarmacologia.it#neurotrasmissioneIl Dr. Valerio Rosso, su questo canale YouTube, si dedica a produrre delle brevi lezioni di psichiatria rivolte ai pazienti, agli operatori della salute mentale, ai famigliari dei pazienti, agli studenti di medicina, agli specializzandi in psichiatria e a chiunque sia interessato alla salute mentale, alla psichiatria ed alle neuroscienze.ISCRIVETEVI AL MIO CANALE ► https://bit.ly/2zGIJorVi interessano la Psichiatria e le Neuroscienze? Bene, allora iscrivetevi a questo podcast, al mio canale YouTube e seguitemi sul web tramite il mio blog https://www.valeriorosso.comScoprite tutti i miei libri: https://bit.ly/2JdjocYScoprite la mia Musica: https://bit.ly/2JMqNjZVisitate anche il mio blog: https://www.valeriorosso.com

In unserem Alltag bewegen wir uns in gewisser Weise in einem Circulus Vitiosus, in dem die gleichen Wahrnehmungen zu gleichen Gedanken führen, mit gleichen gefühlsmäßigen Reaktionen. Dies bedingt ein gleiches Verhalten, welches erneut zu gleichen Erfahrungen führt, aus denen wiederum gleiche Gefühle entstehen, mit einer immer wiederkehrenden gleichen Realität. Somit stellen wir fest, dass wir neuropsychologisch, neurophysiologisch und neurobiologisch gesehen nach dem Muster eines Computerpro-gramms arbeiten und funktionieren. Aus der Gehirnforschung wissen wir, dass wir ca. 60–70.000 Gedanken pro Tag denken, von denen etwa 90 Prozent die gleichen sind, die wir bereits einen Tag zuvor gedacht haben. Sofern diese Gedanken unser Leben bestimmen, bestimmen die gleichen Gedanken unsere wiederkehrend gleichen Entscheidungen. Wollen wir einen solchen Teufelskreis durchbrechen, müssen wir über neues Lernen neue synaptische Verbindungen unserer Neurone herstellen. So können wir neue Muster schaffen, die mit neuen Gedanken und Gefühlen, neuen Entscheidungen und Verhalten verbunden sind. Erst dann entsteht in uns und um uns herum eine neue Realität.

Webinaire SPLF et groupe interdisciplinarité et BPCO Capté le 5 octobre 2021

Alors que vous êtes en train d'écouter ces quelques mots, des milliards de cellules sont en train de fonctionner à l'intérieur de votre cerveau. Parmi celles-ci, il y a notamment les neurones. Des neurones qui traitent et échangent des messages nerveux. Mais comment les neurones peuvent-ils échanger ces messages alors même qu'ils ne sont pas en contact direct les uns avec les autres ? See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Si je vous demandais de me dire ce qu'est un neurone, vous seriez sans doute en mesure de répondre qu'il s'agit d'un type particulier de cellule présent dans le cerveau et plus largement dans le système nerveux. Mais savez-vous à quoi ressemble un neurone ? See acast.com/privacy for privacy and opt-out information.

Vous avez un neurone obsédé par Jennifer Aniston dans le cerveau ! Mieux que ça même, un neurone obsédé par le *concept* de Jennifer Aniston ! Merci à l'Australie de m'avoir prêté son studio pour le tournage. Ce n'est que grâce à votre soutien que je peux faire des vidéos ! Si vous aimez mon travail et souhaitez qu'il continue, n'hésitez pas à me soutenir financièrement sur uTip ou Tipeee : https://utip.io/homofabulus https://tipeee.com/homofabulus/ (Vous pouvez aussi y acheter des t-shirts et mugs stylés. Merci à toutes et tous pour votre soutien !) SOURCES : Quiroga, R. Q. (2012). Concept cells: the building blocks of declarative memory functions. Nature Reviews, 13(8), 587–597. http://doi.org/10.1038/nrn3251 Quian Quiroga, R., Reddy, L., Kreiman, G., Koch, C. & Fried, I. Invariant visual representation by single neurons in the human brain. Nature 435, 1102–1107 (2005). Sur les autres systèmes de mémorisation : McClelland, J. L., McNaughton, B. L. & O'Reilly, R. C. Why there are complementary learning systems in the hippocampus and neocortex: insights from the successes and failures of connectionist models of learning and memory. Psychol. Rev. 102, 419–457 (1995) O'Reilly, R. C. & Norman, K. A. Hippocampal and neocortical contributions to memory: advances in the complementary learning systems framework. Trends Cogn. Sci. 6, 505–510 (2002) Musique : Mai Tai de Jeff Kaale Facebook : https://www.facebook.com/H0moFabulus/ Twitter : http://twitter.com/homofabulus

Walter Procaccio"Il neurone bugiardo"Perché psicoanalisi e neuroscienze non hanno quasi nulla da dirsiPostfazione di Felice CimattiEdizioni Cronopiohttp://www.cronopio.it/edizioni/Questo saggio prende le mosse da una convinzione: neuroscienze e psicoanalisi sono due saperi che condividono solo una breve ma bruciante linea di contatto, il cui studio è decisivo per unarigorosa gestione clinica della sofferenza. Il neurone bugiardo è una riflessione su questioni aderenti alla prassi clinica: ammalarsi, curare, relazione mente-corpo, relazione medico-paziente. Lo scopo di questo studio è duplice, come duplice è il suo destinatario. In prima battuta, si propone di invitare la psicoanalisi a occuparsi della sua creatura che è l'inconscio e non il neurone. In secondo luogo, si prefigge l'obiettivo di motivare il neurologo e il clinico in senso lato a rendersiconsapevoli delle dinamiche invisibili che si attivano quando un curante e un curato si incontrano e che insidiano la riuscita del progetto di cura, perché ovunque vi sia un significato, anche neurologico, si annida l'inconscio.Con una Prefazione di Felice Cimatti.Walter Procaccio è psichiatra e psicoterapeuta, docente a contratto di Psicoterapia breve all'Università “G. D'Annunzio” di Chieti e presso la scuola di psicoterapia SSPIG di Palermo. Cofondatore dell'Istituto psicoanalitico di formazione e ricerca “Armando Ferrari”. Responsabile sanitario Comunità Terapeutica “L'Airone” di Orvieto. Il suo ambito di ricerca è il rapporto fra temporalità e psicoanalisi.Walter Procaccio"Oblio"Edizioni Cronopiohttps://ilpostodelleparole.it/walter-procaccio/walter-procaccio-oblio/#:~:text=Walter%20Procaccio%20%C3%A8%20psichiatra%20e,e%20ricerca%20%E2%80%9CArmando%20Ferrari%E2%80%9D.IL POSTO DELLE PAROLEascoltare fa pensarehttps://ilpostodelleparole.it/

Wollongong's Dr Justin Yerbury is racing against time to find a cure to Motor Neurone Disease. Not only for the many thousands who suffer the disease but also for himself.

Vous avez toujours rêvé de comprendre pourquoi l’odeur du cassoulet de mamie ou le parfum du mec avec qui vous avez passé une superbe nuit (qui j’espère n’est pas la même) vous mettent autant en joie ? Cet épisode est fait pour vous. L’olfaction c’est chargé d’émotions, c’est le lien entre le corps et l’esprit...

In dieser Podcastfolge willst du dein Gehirn erstmal kurz kennenlernen. Du wirst hier einige Grundlagen und ein paar interessanten Fakten aus der Gehirnforschung erfahren und die wichtigsten Gehirnfunktionen kennenlernen.

La myéline, cette gaine protectrice et isolante des fibres nerveuses permet à l’influx nerveux d’assurer une conduction très rapide (jusqu’à 100 mètres par seconde !) ce qui fait d’elle un avantage évolutif de taille. Toutes nos fibres sont-elles myélinisées ? Peut-on en reproduire ? De quoi est elle constituée ? Lorsqu’elle est attaquée suite à...

Thu, 21 May 2015 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18271/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/18271/1/Rothe_Kathrin.pdf Rothe, Kathrin ddc:610, ddc:600, M

Ziel der vorliegenden Studie ist es, den Einfluss von 17β-Östradiol und/oder Progesteron auf die neurologische Funktion in vivo sowie auf die neuronale Morphologie und auf molekulare Aspekte der zerebralen Inflammation und Exzitotoxizität in vitro im Zeitraum von 4 Tagen nach herzchirurgisch typischer extrakorporaler Zirkulation (EKZ) mit 45 min tief hypothermem Kreislaufstillstand („deep hypothermic circulatory arrest“, DHCA) in einem Versuchsmodell an der Ratte zu untersuchen. 100 weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden in 5 Versuchsgruppen (n = 20) randomisiert: Eine Gruppe wurde scheinkastriert (Gruppe „Intakt“); die 4 weiteren Gruppen wurden kastriert und je nach Gruppenzugehörigkeit mit einem subkutanen Hormonimplantat versehen: Plazebo (Gruppe „Plazebo“), 17β-Östradiol (Gruppe „Östrogen“), Progesteron (Gruppe „Progesteron“) sowie 17β-Östradiol- und Progesteron (Gruppe „Progesteron + Östrogen“, „P+Ö“). 4 Wochen nach Kastration/Scheinkastration und gegebenenfalls nach Hormon-/Plazebo-Supplementierung wurden die Tiere mit Isofluran (2,0 – 2,5 Vol% in 40 % O2) anästhesiert, intubiert, katheterisiert, mithilfe der EKZ über 30 min auf 16 °C rektale Körpertemperatur abgekühlt und der DHCA wurde für einen Zeitraum von 45 min durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere mittels EKZ über 40 min auf 35,5 °C rektale Körpertemperatur wiedererwärmt, die EKZ beendet, die Tiere 1 Stunde nachbeatmet und eine Telemetrie-Transmittersonde intraperitoneal eingesetzt, bevor die Anästhesie beendet, und die Tiere bei Einsetzen der Spontanatmung extubiert wurden. Die postoperative telemetrische Überwachung umfasste Körpertemperatur und Herzfrequenz, letztere gekoppelt mit einem Alarmsystem, um Tiere bei Bedarf (Herzfrequenz < 150 Schläge/min) rechtzeitig euthanasieren zu können. Alle Tiere wurden am präoperativen Tag 1 (Tag –1) neurologisch untersucht sowie an den postoperativen Tagen 1, 2, 3 und 4, sofern sie überlebt haben. Am postoperativen Tag 4 wurden die Tiere in tiefer Isoflurannarkose zur Blut- und Serum-Gewinnung entblutet sowie deren Gehirne entnommen und tiefgefroren (–80 °C). In Hämatoxylin-Eosin (HE-) gefärbten Gehirnschnitten wurde die Anzahl intakter und geschädigter Neurone lichtmikroskopisch in den Bereichen Striatum (Bregma –0,3 mm), Kortex und Hippokampus (Bregma –3,3 mm) ermittelt. Die TNFα-Konzentration im Serum der Tiere wurde mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay bestimmt. Die zerebrale Expression von Östrogenrezeptor α (ERα), von Östrogenrezeptor β (ERβ), von „Excitatory Amino Acid Transporter 1“ (EAAT1), von „Glutamat Transporter 1b“ (GLT-1b), von „CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 2“, (CXCR2), von Interleukin-8 (IL-8) und von induzierbarer Stickoxid Synthase (iNOS) erfolgte mit dem Western-Blot-Verfahren. Die durchgeführten Auswertungen erfolgten für eine nach spezifischen Kriterien getroffene Auswahl von jeweils 5 überlebenden Tieren und 5 euthanasierten Tieren pro Versuchsgruppe. Die statistische Datenanalyse wurde mithilfe allgemeiner linearer Modelle mit post-hoc einfaktorieller Varianzanalyse und Bonferroni-t-Tests bzw. Kruskal-Wallis und post-hoc Mann-Whitney U (p < 0,05) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen keine Versuchsgruppen-spezifischen Unterschiede bei den intra- und postoperativen physiologischen Parametern. Die Serumkonzentrationen von TNFα, die Gehirnmorphologie und die neurologische Funktion zeigten sich vom Versuchsansatz unbeeinflusst. Beim Nachweis der Expression von Rezeptor-, Transporter- und Entzündungsproteinen im Gehirngewebe mittels Western-Blot-Verfahren zeigten sich bei einigen Proteinen Versuchsgruppen-spezifische Unterschiede: Die vorzeitig euthanasierten Tiere der Gruppe „Plazebo“ zeigten eine niedrigere Expression von ERβ als die überlebenden Tiere dieser Gruppe und als die ebenfalls vorzeitig euthanasierten Gruppen „Östrogen“ und „P+Ö“. Des Weiteren exprimierten die überlebenden Tiere der Gruppe „P+Ö“ signifikant mehr EAAT1 im Gehirn als die vorzeitig euthanasierten Tiere dieser Gruppe und auch als die überlebenden Tiere der „Plazebo“-Gruppe. Zusätzlich zeigte sich, dass physiologische hormonelle Schwankungen im Rahmen des Zyklusgeschehens bei der gemeinsamen Wirkung von 17β-Östradiol und Progesteron (Gruppe „Intakt“) im Rahmen der postoperativen zerebralen Inflammation sowohl vorteilhaft (reduzierte iNOS-Expression) als auch von Nachteil (erhöhte IL-8-Expression) gegenüber einer Substituion dieser beiden Hormone (Gruppe „P+Ö“) sein können. Zusammenfassend gesehen bieten aus der Vielzahl der untersuchten Parameter und Faktoren insbesondere die für die zerebrale Inflammation und Exzitotoxizität typischen spezifischen Proteine ausreichend Potential für weiterführende, tierexperimentell ähnlich gestaltete Untersuchungen. Langfristig könnten hier zusätzliche Tierversuchsmodelle wie z. B. Alterung, Diabetes, Atherosklerose und Hypertension eine weitere Annäherung an humanklinische Verhältnisse ermöglichen.

Das Protein α-Synuklein (α-SYN) spielt eine kritische Rolle in der Pathogenese des Morbus Parkinson. So wird angenommen, dass die Aggregation dieses Proteins für die Degeneration von dopaminergen Nervenzellen des Mittelhirns und den damit verbundenen motorischen Symptomen verantwortlich ist. Während dieser pathophysiologische Zusammenhang allgemein anerkannt ist, bleibt der Einfluss von α-SYN auf nicht-motorische Systeme des Gehirns und somit auf prämotorische Symptome, wie die häufig früh im Krankheitsverlauf auftretende Riechstörung, relativ unerforscht. Der Riechkolben bildet die erste zentrale Stelle für die Verarbeitung von Geruchseindrücken und stellt eine von wenigen Gehirnregionen mit einer außergewöhnlich hohen neuronalen Plastizität dar, da er kontinuierlich mit neuen adult-geborenen Nervenzellen versorgt wird. Selbst im erwachsenen Gehirn - wenn auch in geringerer Anzahl - wandern in diese Region neuronale Vorläuferzellen aus der subventrikulären Zone (SVZ) und dem rostralen migratorischen Strom (RMS) ein, die in lokale Interneurone ausdifferenzieren und in bestehende Netzwerke integrieren. Dabei bilden neue Nervenzellen funktionelle Synapsen mit bereits vorhandenen Neuronen aus und tragen zur Riechwahrnehmung bei. Aufgrund seiner Funktion an der Synapse könnte α-SYN insbesondere einen Einfluss auf die Reifung und Integration von adult-geborenen Neuronen mit möglichen pathophysiologischen Konsequenzen für den Geruchssinn haben. Um die Plastizität im Riechkolben von transgenen α-SYN Mäusen zu untersuchen, eignet sich besonders die Zwei-Photonen-Mikroskopie, da mit dieser Technik neuronale Strukturen bis hin zu einzelnen Synapsen im intakten neuronalen Netzwerk der lebenden Tiere über mehrere Tage bis Monate verfolgt werden können. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Riechkolben des verwendeten Mausmodells histopathologisch und funktionell untersucht. Die transgenen A30P α-SYN Mäuse wiesen pathologische α-SYN Ablagerungen in Mitralzellen auf, und zeigten Störungen in der feinen Geruchsdiskriminierung. Anschließend wurde eine Subpopulation von adult-geborenen Neuronen, dopaminerge periglomeruläre Neurone, die bekannterweise sensibel auf α-SYN reagieren, genetisch markiert. Mittels intravitaler Zwei-Photonen-Mikroskopie wurde der neuronale Umsatz, der kontinuierliche Neugewinn und Verlust an dopaminergen Nervenzellen, in A30P α-SYN und Wildtypmäusen über einen Zeitraum von 2,5 Monaten beobachtet. Dabei wurde kein Unterschied in der Anzahl an Zellen gemessen, die ihren Zielort im Riechkolben erreichen, und möglicherweise in das Netzwerk integrieren. In den transgenen α-SYN Mäusen wiesen diese Neurone jedoch eine signifikant verkürzte Überlebensspanne auf, was insgesamt in einem Nettoverlust an Neuronen in der Glomerulärzellschicht resultierte. Interessanterweise waren von dem Zelluntergang vor allem adult-geborene Neurone, die erst kürzlich ins Netzwerk integrierten, betroffen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die frühen Schritte der neuronalen Eingliederung und Differenzierung in einen dopaminergen Phänotyp in A30P α-SYN Mäusen nicht beeinträchtigt sind, sondern vielmehr ihr längerfristiges Fortbestehen und Überleben in dem olfaktorischen Netzwerk. Möglicherweise trägt diese instabile Integration und damit gestörte Homöostase von funktionellen neuen Neuronen zu der verminderten Fähigkeit der Geruchsdiskriminierung in A30P α-SYN Mäusen bei. Um die der Riechstörung zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen weiter aufzuklären, wurde im zweiten Teil der Arbeit der Einfluss von aggregations-anfälligem A30P α-SYN auf die strukturelle und funktionelle Entwicklung von Körnerzellen, die 95% der adult-geborenen Neurone darstellen, untersucht. Während die biologischen Eigenschaften und physiologischen Mechanismen von Körnerzellen mit ihrer Rolle bei der Verarbeitung von olfaktorischen Eindrücken weitestgehend aufgeklärt sind, ist nur wenig über die synaptische Funktion und strukturelle Plastizität dieser adult-geborenen Neurone unter pathologischen Bedingungen bekannt. Deshalb wurde im Folgenden die Funktionsweise von adult-geborenen Körnerzellen an dendrodendritischen Synapsen mit stabilen Mitralzellen, die pathologisch verändertes α-SYN akkumulieren, genauer charakterisiert. Diese synaptischen Verbindungen sind von wesentlicher Bedeutung für die Geruchsdiskriminierung. Dazu wurden die gesamten dendritischen Bäume einzelner Nervenzellen mittels zeitlich kodierter lentiviraler Transduktion markiert und chronisch mikroskopiert, wobei einzelne dendritische Spines über mehrere Wochen wiederholt aufgesucht und in hoher Auflösung aufgezeichnet wurden. Adult-geborene Körnerzellen in A30P α-SYN Mäusen waren durch eine reduzierte Komplexität des Dendritenbaumes und eine erniedrigte Spineplastizität, bedingt durch einen verminderten natürlichen Zugewinn an dendritischen Spines während der kritischen Phase der Nervenzellreifung, gekennzeichnet. Dieses Spinedefizit blieb in ausgereiften und integrierten Körnerzellen bestehen. Funktionell waren die unvollständig gereiften Körnerzelldendriten durch eine signifikant verminderte elektrische Kapazität und eine gesteigerte intrinsische Erregbarkeit und Reaktionsfreudigkeit auf depolarisierende Eingangssignale gekennzeichnet, während der Spineverlust mit einer verminderten Frequenz von erregenden postsynaptischen Miniaturströmen (mEPSCs) korrelierte. Die in dieser Arbeit beschriebenen, durch A30P α-SYN vermittelten, Veränderungen der adult-geborenen Neurone wirken sich folglich störend auf die Verarbeitung von olfaktorischen Inputs aus, und könnten deshalb von pathophysiologischer Relevanz für das Verständnis von Riechstörungen in frühen Stadien des Morbus Parkinson sein. Um diesen Veränderungen therapeutisch entgegenzuwirken, wurde den transgenen Mäusen über mehrere Monate eine Substanz mit anti-aggregativen Eigenschaften verabreicht. Diese zeigte keinen therapeutischen Effekt auf das Überleben und die Spinedichte von adult-geborenen Neuronen in A30P α-SYN Mäusen. Insgesamt liefert diese Arbeit neue, fundamentale Einblicke in die A30P α-SYN-abhängige Regulation der strukturellen Plastizität als ein pathophysiologisches Korrelat für Morbus Parkinson.

Neurone vernetzen sich miteinander – das klingt simpel, ist aber ein hochkomplexer Prozess mit vielen Faktoren. Prof. Petra Wahle von der Ruhr-Universität Bochum erklärt, wie Glutamat die Zelle im sich entwickelnden Hirn kitzelt und am Leben hält.

Prof. Peter Fromherz vom Max-Planck-Institut für Biochemie arbeitet seit 1985 daran, dass Computerchips und Gehirnzellen miteinander kommunizieren lernen. Was sich wie Science Fiction anhört, ist Grundlagenforschung – und ziemlich beeindruckend.

Prof. Peter Fromherz vom Max-Planck-Institut für Biochemie arbeitet seit 1985 daran, dass Computerchips und Gehirnzellen miteinander kommunizieren lernen. Was sich wie Science Fiction anhört, ist Grundlagenforschung – und ziemlich beeindruckend.

Der Nucleus abducens des Menschen besteht analog zum Rhesusaffen aus mindestens vier Neuronenpopulationen, den cholinergen Motoneuronen und den nicht cholinergen internukleären Neuronen und Paramediantrakt-Neurone. Da die Neuronengruppen unter-schiedliche histochemische Eigenschaften besitzen, lassen sie sich auf Basis immunhistochemischer Färbungen differenzieren. Die Gesamtpopulation der Motoneurone lässt sich durch die immunhistochemische Markie-rung der Cholin Acetyltransferase, einem Enzym, das nur in cholinergen Zellen vorkommt, visualisieren. Eine zusätzliche Doppelfärbung für perineuronale Netze demarkiert die Popula-tion der internukleären Neurone und PMT-Neurone, die nicht cholinerg sind und etwa 30-40% der Neurone repräsentieren. Motoneurone und internukleäre Neurone liegen innerhalb des Kerngebietes des Nucleus abducens vermengt, mit einer tendenziellen Lage der internukleären Neurone in den ventralen zwei Dritteln. Da die PMT-Neurone ähnliche histochemische Eigenschaften aufweisen, wie die internukleären Neurone, konnten sie in dieser Arbeit nicht weiter abgegrenzt werden und ihre genaue Lokalisation nicht bestimmt werden. Die Motoneurone des Menschen können in zwei molekular und morphologisch unterschiedli-che Populationen unterteilt werden, die Twitch und Non-Twitch Motoneurone. Sie lassen sich analog zum Rhesusaffen anhand kombinierter Immunfärbungen auf cholinerge Marker, die beide Populationen markieren und perineuronale Netze oder nicht phosphorylierte Neurofila-mente, differenzieren. Die Größe der Motoneuronpopulationen korreliert mit dem der Rhesus-affen und liegt in dem Verhältnis von 20% putative Non-Twitch zu 80% Twitch Motoneurone, quantitativ im ähnlichen Verhältnis von SIF- zu MIF-Muskelfasern. Im Menschen liegen die putativen Non-Twitch Motoneurone deutlicher als im Rhesusaffen diffus im Kerngebiet des Nucleus abducens verteilt, allerdings auch mit Betonung des medialen Abschnittes. Die Immunhistochemie markiert hierbei eine deutlich höhere Anzahl putativer Non-Twitch Moto-neurone innerhalb des Kerngebietes, als Trakt-Tracer Versuche am Rhesusaffen gezeigt haben. Dies könnte eine Konsequenz dessen sein, dass bei den distalen Tracer-Injektionen vor allem Non-Twitch Motoneurone der globalen Schicht markiert werden, durch die Färbung aber die gesamte Population der putativen Non-Twitch Motoneurone der globalen und der orbitalen Muskelschicht erfasst wird. Die Verschiedenheit der Twitch und der putativen Non-Twitch Motoneurone weisen auch im Menschen auf potentiell unterschiedliche Eigenschaften hin. In Zusammenschau mit dem Substrat ihrer Innervation, Twitch Motoneurone die SIF-Fasern und die Non-Twitch Moto-neurone die MIF-Fasern, liegt die Schlußfolgerung nahe, dass sie darüber unterschiedliche Einflüsse auf die Augenbewegungen haben könnten. Mit dem Nachweis beider Motoneuronenpopulationen im Menschen im Kontext neuerer Studien über die unmittelbare Nähe der Nervenendigungen der Non-Twitch Motoneurone zu den Palisadenendigungen, die als putative sensorische Organe gelten, wird das Konzept einer speziesübergreifenden dualen motorischen Innervation bekräftigt.

Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine erworbene Erkrankung des peripheren Nervensystems (PNS), an deren Entstehung sowohl zellvermittelte als auch humorale Immunmechanismen gegen bisher unbekannte Antigene beteiligt sind. Um neue Erkenntnisse über die Rolle humoraler Faktoren bei der CIDP zu erlangen, wurde der Effekt von aufgereinigtem IgG von elf Patienten mit klassischer CIDP auf die neuromuskuläre Transmission untersucht. Mit Hilfe der durchströmten Macro-Patch-Clamp-Elektrode konnte die Wirkung dieser Antikörper an Zwerchfellpräparaten der Maus erforscht werden. Neben den elektrophysiologischen Untersuchungen wurde der Effekt verschiedener CIDP-IgGs auf den Calciumeinstrom in kultivierte Neurone des Bulbus olfactorius der Maus mittels Calcium-Imaging-Experimenten getestet. Die Frage nach dem möglichen Zielantigen wurde durch ELISA, Westernblots und die Applikation von monoklonalen Anti-P0-Antikörpern genauer betrachtet. Die Applikation der CIDP-IgG-Fraktionen führte zu einer irreversiblen, signifikanten Reduktion der Transmitterausschüttung an der motorischen Endplatte. Ein postsynaptischer Effekt konnte nach der Applikation von acht CIDP-IgGs nicht beobachtet werden, was die präsynaptische Natur der Blockade bestätigte. Durch die Koinkubation der CIDP-IgGs mit therapeutischem IVIg konnte die präsynaptische Blockade fast vollständig neutralisiert werden. Sowohl das Ausmaß als auch der zeitliche Verlauf der präsynaptischen Blockade variierte zwischen den IgG-Fraktionen verschiedener Patienten, was erstmals auf verschiedene Mechanismen hinwies, die der Abnahme der Acetylcholinfreisetzung zu Grunde liegen könnten. Unterstützt wurde diese Annahme durch die unterschiedlichen Effekte der CIDP-IgGs auf den Calciumeinstrom in kultivierte Neurone. Die durch drei CIDP-IgG-Fraktionen hervorgerufene präsynaptische Blockade korrelierte mit einer signifikanten Reduktion des Calciumeinstroms in die Zellen, was auf eine Interaktion der Antikörper mit spannungsabhängigen Calciumkanälen hindeutete. Zwei CIDP-IgG-Fraktionen hatten keinen Effekt auf den Calciumeinstrom. Das IgG eines weiteren Patienten verursachte sogar einen Anstieg des Calciumeinstroms in kultivierte Neurone, obwohl es gleichzeitig zu einer verminderten Transmitterausschüttung an der motorischen Endplatte führte. Antikörper gegen Ganglioside, die als mögliche Zielantigene bei der CIDP diskutiert werden, konnten in keiner der hier getesteten IgG-Fraktionen nachgewiesen werden. Dagegen führte die Applikation von monoklonalen Antikörpern gegen das periphere Myelinprotein 0 (P0) zu einer konzentrationsabhängigen Reduktion der neuromuskulären Übertragung. Wie bei CIDP-Antikörpern, war dieser Effekt präsynaptischer Natur und eine Beeinträchtigung postsynaptischer Strukturen konnte nicht nachgewiesen werden. Ein solcher Mechanismus wäre für Anti-P0-positive CIDP-Patienten denkbar, jedoch konnte hier nur bei der CIDP-IgG-Fraktion eines Patienten eine Bindung an ein Zwerchfellprotein im Bereich von P0 beobachtet werden. Die vorliegende Studie spricht für eine pathophysiologische Bedeutung von humoralen Faktoren bei der CIDP. Autoantikörper, die zu einer komplementunabhängigen, irreversiblen, rein präsynaptischen Blockade der neuromuskulären Transmission führen, könnten eine Ursache der Muskelschwäche bei CIDP-Patienten darstellen. Des Weiteren erklären Autoantikörper, die über eine Veränderung der neuromuskulären Transmission wirken und nicht zwangsläufig zur komplementvermittelten Schädigung des PNS führen, den schnellen Therapieerfolg durch Plasmapheresen.

Neben Selbstbeweihräucherung, Dank und Gewinnerbekanntgabe geht es in der Jubiläumsepisode um das Ich der Neurone und Synapsen. Im Vergleich zum Nicht-Ich der Proteine und Zentriolen. Oder ist schon die Abgrenzung reine Überheblichkeit?

Neben Selbstbeweihräucherung, Dank und Gewinnerbekanntgabe geht es in der Jubiläumsepisode um das Ich der Neurone und Synapsen. Im Vergleich zum Nicht-Ich der Proteine und Zentriolen. Oder ist schon die Abgrenzung reine Überheblichkeit?

Die hier vorliegende Studie soll den Einfluss der perioperativen Gabe von Moxifloxazin (MXF) auf das neurokognitive Outcome und den histologischen Schaden 14 Tage nach extrakorporaler Zirkulation (EKZ) mit 45 min tief- hypothermem Kreislaufstillstand (DHCA) bei der Ratte untersuchen. 50 männliche Sprague- Dawley Ratten (330-400 g) wurden randomisiert drei Gruppen zugeteilt: Kontrolle (n=10), Sham und DHCA (je n=20). Die Sham- und DHCA- Tiere wurden weiter unterteilt in MXF und Plazebo behandelte Gruppen (n=10). Die Tiere erhielten intraperitoneal mit Beginn der Anästhesie alle zwei Stunden 6 x 100 mg/kg MXF bzw. dasselbe Volumen physiologische Kochsalzlösung. Tiere der DHCA- Gruppen wurden intubiert, mit Isofluran (2,0-2,5 Vol % in 40 % Sauerstoff) anästhesiert, katheterisiert, an die EKZ angeschlossen und über 30 min auf 15-18 °C rektale Körpertemperatur abgekühlt. Nach 45 min DHCA wurden die Tiere innerhalb von 40 min an der EKZ auf 35,5 °C rektale Körpertemperatur wiedererwärmt. Tiere der Sham- Gruppen wurden analog anästhesiert, kanüliert, jedoch weder an die EKZ angeschlossen noch einem DHCA unterzogen. Die Tiere der Kontroll- Gruppen wurden weder anästhesiert noch katheterisiert. Alle Tiere wurden präoperativ an den Tagen -2 und -1, sowie postoperativ an den Tagen 1, 2, 3 und 14 neurologisch- motorisch getestet. Die Untersuchung der neurokognitiven Funktion mit dem modifizierten Zylinder- Hole- Board- Test (ZHBT) fand täglich vom vierten bis einschließlich 13. postoperativen Tag statt. Am 14. postoperativen Tag wurden die Ratten dann in tiefer Isoflurannarkose entblutet, die Gehirne in toto entnommen, tiefgefroren (-80 °C) und histologisch untersucht. Dazu wurde eine Hämatoxylin- Eosin- Färbung, sowie eine immunhistochemische Markierung Nukleärer Faktor kappa B (NFkB) positiver Neurone angefertigt, um anhand der Menge eosinophiler Zellen sowie NFkB- positiver Neurone und der Anzahl sowie Ausdehnung der Hirninfarkte das Ausmaß des histologischen Schadens zu ermitteln. Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zu den präoperativen Ausgangswerten und den Sham- Gruppen postoperativ neurologisch- motorische Beeinträchtigungen der Tiere der beiden DHCA- Gruppen. Zudem zeigen beide DHCA- Gruppen deutliche postoperative neurokognitive Defizite im Vergleich zu den Sham- Tieren und der Kontroll- Gruppe. Der histologische Schaden ist ebenfalls in den DHCA- Gruppen am deutlichsten ausgeprägt. Dabei gibt es jedoch keinen Unterschied zwischen den mit Moxifloxazin- oder Plazebo- behandelten Tieren. Die perioperative Applikation von Moxifloxazin zeigt demnach keine positive Wirkung auf das neurokognitive Ergebnis 14 Tage nach EKZ mit 45 min DHCA an der Ratte. Um die Frage zu beantworten, ob eine Verlängerung der Applikationsdauer oder ein anderer Applikationszeitpunkt das postoperative Ergebnis verändern könnte, bedarf es weiterführender Untersuchungen.

Ulrike Gaul ist eine international führende Entwicklungsbiologin, deren Arbeiten an der Fruchtfliege Drosophila maßgeblich zum Verständnis der Genregulation in Entwicklungsprozessen und zur Rolle von Gliazellen im Nervensystem beigetragen haben. Ihr Labor hat zahlreiche neue Gene entdeckt, die die Etablierung der Blut-Hirn-Schranke und die wirksame Beseitigung absterbender Neurone durch Glia steuern. In den letzten Jahren hat Gaul sich zunehmend der Frage zugewandt, wie die komplexen genetischen Netzwerke, die der embryonalen Musterbildung zugrunde liegen, entschlüsselt und quantitativ beschrieben werden können. Ihre Arbeiten zur Regulation der Gentranskription und -translation in der frühen Entwicklung, oft in Zusammenarbeit mit Physikern und Bioinformatikern, sind richtungsweisend für die Verknüpfung von organismischer Biologie und systembiologisch-quantitativer Analyse. Gaul wird das mit der Humboldt-Professur verbundene Preisgeld dazu nutzen, am Genzentrum der LMU einen neuen Forschungsschwerpunkt in Molekularer Systembiologie aufzubauen, der die vorhandenen Stärken des Genzentrums in eine vielversprechende neue Richtung erweitert. Die frisch gekürte Preisträgerin ist hocherfreut über die Auszeichnung: "In Verbindung mit dem sehr attraktiven Angebot der LMU wird mir die Humboldt-Professur Arbeitsbedingungen ermöglichen, wie sie auch in den USA nur selten anzutreffen sind."Aber es ist nicht nur die finanzielle Ausstattung, die sie zum Wechsel nach Deutschland bewegt: "Die LMU und der Standort München bieten ein hervorragendes Umfeld für meine Arbeit", so Gaul. "Sehr gefallen haben mir auch der zupackende und kollegiale Geist, der mir in München überall begegnet ist, der weltoffene, lebensfrohe Charakter der Stadt und die allgemeine Aufbruchsstimmung, die man in der deutschen Wissenschaft spürt."

Es ist klein, aber ausgesprochen schön. Und wie es Schönheiten so an sich haben, ist es voller Geheimnisse. So stellt es bei nur 10% der Größe unseres Gesamthirns stolze 50% aller Neurone. Und die beschäftigen sich nur mit Motorik.

Thu, 5 Mar 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10105/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10105/1/Buescher_Christine.pdf Büscher, Christine

Ob Lernen oder Plastizität, die Hebb´sche Synapse ist eines der wichtigsten Prinzipien zwischen unseren Ohren – sie kann erklären, wie unsere Neurone kooperieren, an deren Ende (auch) "wir" stehen. Ziemlich selbstgesteuert, übrigens.

Sie vertreiben schlechte Stimmung und Schmerz, bewegen träge Neurone zu erneuter Aktivität. Sie können auch schaden, machen besoffen oder kosten das Leben. All das aufgrund von ... nichts: Placebos und ihre schädlichen Kollegen.

Im Rahmen der immer älter werdenden Weltbevölkerung nimmt die medizinische, aber auch die sozioökonomische Bedeutung degenerativer Erkrankungen, zu denen auch der Morbus Alzheimer gezählt wird stetig zu. Die Tatsache dass das Amyloid-Precursor-Protein (APP) mit seinen proteolytischen Abbauprodukten wie dem Aβ in der Pathogenese dieser Erkrankung eine zentrale Rolle spielt ist unbestritten und wurde in zahlreichen Studien gezeigt. Jedoch ist die eigentliche physiologische Funktion dieses Proteins, welches in Neuronen hauptsächlich im Bereich der Synapsen lokalisiert ist, weiterhin noch äußerst unklar. Die zumindest teilweise Klärung dieser grundlegenden Frage ist die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit. Hierzu wurden elektrophysiologische Messungen an hippocampalen Neuronen autaptischer Primärzellkulturen durchgeführt. Es zeigt sich, dass hippocampale Neurone von Mäusen die kein APP produzieren (APP-knockout) nicht nur erhöhte Amplituden AP-evozierter EPSCs aufweisen, sondern auch dass die Leerung ihres präsynaptischen Vesikelpools durch repetitive Stimulation verringert ist. Durch Versuche, die den Readily Releaseable Vesikelpool durch osmotische Stimulation vollständig leeren, konnte weiterhin gezeigt werden, dass die absolute Transmittermenge dieses Pools bei den APP-knockout Zellen signifikant erhöht ist. Zusätzlich ergaben Auswertungen spontaner Aktivität dieser Zellen eine gleich bleibende Amplitude und eine signifikant erhöhte Frequenz der sog. miniature EPSCs. Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass der Verlust von APP in hippocampalen Neuronen, zu einer Vergrößerung des präsynaptische Vesikelpools, am ehesten durch eine erhöhte Anzahl funktioneller Synapsen führt. Dies bestätigen auch, über diese Arbeit hinausgehende morphometrische Daten, die einen Anstieg der Synapsendichte in kultivierten Neuronen der APP-knockout Maus zeigen. In Zusammenschau mit andereren Studien liegen die vorliegenden Ergebnisse den Schluss nahe, dass APP vermutlich über sein proteolytisches Spaltprodukt Aß die synaptische Übertragung moduliert.

In den letzten Jahrhunderten wurde postuliert, dass der komplexen Verarbeitungsleistung des adulten Säugetiergehirns ein stabiles Netzwerkgefüge zugrunde liegen würde. Diese Hypothese wurde kontinuierlich durch die Erkenntnis ersetzt, dass adulte Säugetiergehirne permanent einer massiven strukturellen und synaptischen Plastizität unterliegen. Teil dieser Plastizität ist eine lebenslang in hohem Maße stattfindende Neubildung von Nervenzellen in zwei regional begrenzten Gehirnarealen, den primären neurogenen Zonen. Daneben existieren multipotente neuronale Vorläuferzellen in diversen Bereichen des adulten Säugetiergehirns deren Potential neue Neurone im naiven Gehirn zu bilden, vielfach diskutiert wird. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit (Publikation 1) wurde das neurogene Potential des piriformen Cortex (PC) adulter Ratten untersucht. Der PC ist der größte Anteil des olfaktorischen Cortex und entscheidend an der Verarbeitung verschiedener Riecheindrücke beteiligt. Es konnte eine Zellneubildung mit neuronalen Charakteristika im PC nachgewiesen werden, die im Vergleich zu den beiden primären neurogenen Zonen jedoch um ein Vielfaches geringer war. Weiterhin konnte die Existenz von neuronalen Vorläuferzellen abgesichert werden, aus denen sich die neugebildeten Neurone direkt bilden könnten. Weiterführende Untersuchungen ergaben, dass die neugebildeten Zellen jedoch nicht über einen langen Zeitraum erhalten bleiben. Im Vergleich zu freilebenden Tieren werden Laborratten unter deprivierten Bedingungen gehalten. Da in der Vergangenheit gezeigt wurde, dass eine Umwelt mit gesteigerten Sinneseindrücken die Überlebensrate von neugebildeten Neuronen in den primären neurogenen Zonen steigert, kann weiterhin vermutet werden, dass die Überlebensdauer der neugebildeten Zellen im PC unter natürlichen Umweltbedingungen ebenfalls gesteigert ist. Im zweiten Teil der Arbeit (Publikation 2) wurden spezifische pathophysiologische Mechanismen neurogeneseabhängiger plastischer Veränderungen im Hippocampus zweier Rattenmodelle mit Epileptogenese charakterisiert. Während ihrer Entwicklung bilden neuronale Vorläuferzellen im adulten Säugetierhippocampus transient kurze basale Dendriten aus. In epileptischen Tieren und in Epilepsiepatienten persistieren diese Dendriten und weisen weitere morphofunktionelle Eigenschaften auf, die als prokonvulsive plastische Netzwerkveränderungen interpretiert werden. Daher wurde die Generierung dieser sog. hilaren oder persistierenden basalen Dendriten direkt mit dem Auftreten von epileptischen Anfällen in Verbindung gebracht. Genauere Untersuchungen, die diese Vermutung stützen, fehlen jedoch. Die Daten der vorliegenden Arbeit belegen, dass persistierende basale Dendriten charakteristisch für ein chronisches epileptogenes, neuronales Netzwerk und nicht unmittelbar eine Folge von epileptischen Anfällen sind. Spontane wiederkehrende Anfälle resultieren jedoch in einer weiteren Steigerung der Anzahl dieser Dendriten. Basierend auf der Hypothese, dass die Persisitenz der Dendriten die Epilepsieprogression und den Erkrankungsgrad steigert, kann weiterhin gefolgert werden, dass auch in Phasen der Anfallsfreiheit diese Form aberranter neurogeneseabhängige Plastizität zu einer Progression der Epilepsie beiträgt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen demonstrieren einheitlich die weit reichende Bedeutung neurogeneseabhängiger plastischer Veränderungen limbischer Strukturen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Eine weiterführende Aufklärung des regenerativen Potentials der transienten Nervenzellneubildung im PC ist aus Sicht einer möglichen Therapie diverser neurologischer Erkrankungen von Relevanz. Das endogene Reservoir multipotenter Vorläuferzellen in dieser und weiterer Gehirnregionen könnte für den funktionellen Ersatz erkrankungsbedingt untergegangener Neurone verwendet werden. Neben diesem regenerativen Potential existieren Hinweise auf eine pathophysiologische Bedeutung der neurogeneseassoziierten Plastizität bei Epilepsien. Die weiterführende Charakterisierung und die Aufklärung der funktionellen Relevanz dieser permissiven Alterationen sind für die Entwicklung einer kausalen Therapie sowie einer Epilepsieprophylaxe von Bedeutung.

Hintergrund der vorliegenden Studie war, ein Behandlungskonzept für die unmittelbar nach einer Subarachnoidalblutung einsetzenden Pathomechanismen zu entwickeln. Dabei bilden das post-hämorrhagische Hirnödem neben der akut einsetzenden Erhöhung des intrakraniellen Drucks (ICP) und dem Abfall der zerebralen Perfusion (CBF) die wesentlichen kausalen Pathomechanismen für die hohe Frühmorbidität und –letalität der Patienten. Zu diesem Zweck wurde das therapeutische Konzept der Small Volume Resuscitation – einer neuen Primärtherapie des traumatisch-hämorrhagischen Schocks und des Schädel-Hirn-Traumas - evaluiert, bei der die intravenöse Bolusinjektion eines kleinen Volumens (250 ml) einer stark hyperosmolaren (7,5 %) Kochsalzlösung genutzt wird, um intraendotheliales und intraparenchymales Wasser zu mobilisieren und dadurch das intravaskuläre Volumen wiederherzustellen. Die erzielte Hämodilution zusammen mit dem hyperosmolaritätsbedingten Schrumpfen des endothelial-perivaskulären Volumens führt zu einer verbesserten Mikrozirkulation und einem Auswa-schen potentiell gefährlicher Metaboliten – es kommt zur Reduktion des perivaskulären Ödems mit Reperfusion der mikrozirkulatorischen Strombahn. Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, verschiedene klinisch gebräuchliche hyperton-hyperonkotische Lösungen hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirksamkeit nach experimenteller Subarachnoidalblutung der Ratte zu vergleichen. Diese Untersuchung sollte anhand von definierten Zielparametern, sowohl hinsichtlich kurzfristiger Wirkungen nach SAB (Verlauf von ICP und CBF während der ersten 90min nach SAB) als auch hinsichtlich längerfristiger Effekte (Neuro-score für 7 posthämorrhagische Tage und quantitative histologische Auswertung) durchgeführt werden. 60 männliche dextranresistente Wistarratten wurden in vier Gruppen à 15 Tiere randomi-siert um dann entweder mit 0,9% NaCl- Lösung (Kontrollgruppe), 7,5% NaCl- Lösung mit 6% Dextran 70 (Rescue FlowTM), 7,2% NaCl- Lösung mit 200.000 HAES (HyperHAES®) oder 20% Mannitol 30 min nach Induktion der SAB intravenös therapiert zu werden. Nach Beendigung der Messung der kontinuierlich aufgezeichneten Parameter wurden die Tiere 7 Tage lang nachbeo-bachtet und ihre neurologische Erholung dokumentiert; dann wurden die Gehirne entnommen und histologisch aufgearbeitet. Mit Hilfe dieses experimentellen Setups konnte nachgewiesen werden, dass der Hirndruck nach experimenteller SAB bei Ratten durch die Applikation der untersuchten hypertonen Lösungen (7,5% NaCl- Lösung mit 6% Dextran 70 [Rescue FlowTM], 7,2% NaCl- Lösung mit 200.000 - 75 - HAES [HyperHAES®] und 20% Mannitol in vergleichbarer Weise unmittelbar und anhaltend signifikant gegenüber der Kontrollgruppe gesenkt werden konnte. Die Kontrolllösung konnte den ICP nicht senken. Nur die Applikation von 7,5 % NaCl/ Dextran – Lösung konnte den zerebralen Blutfluss auf der von der Blutung betroffenen Seite für 20 min steigern. Die mit den verwendeten Tests beschriebene neurologische Erholung konnte durch Therapie mit den getesteten Lösungen nicht signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe verbessert werden; es ergaben sich auch zwischen den anderen Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Eine signifikante Steigerung der Leistungen während des Beobachtungszeitraums konnte allerdings innerhalb der 7,5 % NaCl/ Dextrantherapiegruppe gezeigt werden. Nur in der mit 7,5 % NaCl/ Dextran therapierten Gruppe zeigten sich zudem signifikante protektive Effekte im Motorkortex und Kaudoputamen im Hinblick auf die Zahl intakter Neurone. Allein die Therapie mit 7,5 % NaCl/ Dextranlösung konnte, wenn auch nur als statistischer Trend, die Frühletalität nach SAB senken. Bei keinem der Versu-che kam es nach Applikation der Therapielösungen zu einer erneuten SAB. Die vorhandene klinische Zulassung von 7,5% + 6% Dextran 70 (RescueFlow™) für die initiale Behandlung von hämorrhagischem Schock würde eine rasche Umsetzung der experimentellen Ergebnisse im Rahmen einer klinischen Studie bei Patienten mit schwerer SAB erleichtern.

Zyklonukleotid-aktivierte Kationenkanäle (CNG-Kanäle) spielen eine Schlüsselrolle im Seh- und Riechprozess. Der olfaktorische CNG-Kanal besteht aus den Untereinheiten CNGA2, CNGA4 und CNGB1b. Sowohl CNGA4 als auch CNGB1b können in heterologen Expressionssystemen nur zusammen mit CNGA2 funktionelle Kanäle bilden. Sie werden auch als modulatorische Untereinheiten bezeichnet, da sie dem CNG-Kanal charakteristische Eigenschaften verleihen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle von CNGB1b im Riechprozess anhand einer CNGB1-defizienten Mauslinie (CNGB1KO-Maus) untersucht werden. CNGB1KO-Mäuse zeigten im Vergleich zu gleichaltrigen Wildtyp-Mäusen ein deutlich eingeschränktes Riechvermögen. Dieses äußerte sich in verringertem Körpergewicht, schlechterem Abschneiden in einem Riechtest und einem veränderten Elektroolfaktogramm (EOG). EOGs von CNGB1KO-Mäusen zeigten verglichen mit WT-Mäusen ein verzögertes Einsetzen, eine verkleinerte Amplitude und eine verlangsamte Rückbildung der Duftantwort. Als Ursache für die verzögert einsetzende Reizantwort konnte eine verringerte Sensitivität des CNG-Kanals gegenüber zyklischen Nukleotiden ausgemacht werden. Die verkleinerte Amplitude im EOG konnte durch eine verringerte Menge an Kanalprotein erklärt werden, was einen um Faktor zehn verminderten CNG-Strom zur Folge hatte. Das verlangsamte Abklingen der Duftantwort konnte auf ein Fehlen der Calcium-Calmodulin-abhängigen Inaktivierung des CNG-Stroms zurückgeführt werden. Eine Interaktion von CNGA2 und CNGA4 in CNGB1-defizienten Neuronen wurde durch Co-Immunpräzipitation nachgewiesen. Mittels immunhistochemischer Färbungen wurde gezeigt, dass CNGA2 und CNGA4 zwar assemblierten, nicht aber in die Zilienmembran der ORNs transportiert wurden. Vielmehr wurde der CNGA2/CNGA4-Kanal in subziliären Zellkompartimenten zurückgehalten. Der Versuch, die Translokation in das Zilium durch Hemmung des proteolytischen Abbaus der CNG-Untereinheiten zu ermöglichen, war nicht erfolgreich, was auf eine streng reglementierte Qualitätskontrolle in olfaktorischen Rezeptorneuronen schließen ließ. Morphologisch unterschied sich das olfaktorische System von CNGB1KO-Mäusen verglichen mit dem Wildtyp durch eine Reduktion der Schichtdicke des olfaktorischen Epithels sowie einen verkleinerten Bulbus olfactorius. Neurone des Bulbus olfactorius von CNGB1-defizienten Mäusen waren bezüglich ihrer Duftantwort nicht von Wildtyp-Neuronen zu unterscheiden. Für die Bedeutung der CNGB1b-Untereinheit kann festgehalten werden, dass sie dem olfaktorischen CNG-Kanal charakteristische Eigenschaften wie erhöhte Empfindlichkeit gegenüber zyklischen Nukleotiden, die Fähigkeit zur Calcium-Calmodulin-abhängigen Inaktivierung und kontrolliertes Single Channel Flickering verleiht. Zudem spielt die CNGB1b-Untereinheit zusammen mit CNGA4 eine essentielle Rolle für den Transport des CNG-Kanals in die Zilienmembran der ORNs. Darüber hinaus ist CNGB1b unentbehrlich für eine normale Entwicklung des olfaktorischen Systems.

Das Amyloid Precursor Protein (APP) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung. Seine physiologische Funktion in Neuronen, in denen es sich hauptsächlich in den Synapsen befindet, ist immer noch weitestgehend ungeklärt. Mit Hilfe autaptischer, hippocampaler Neurone von APP-Knockout-Mäusen, konnte gezeigt werden, dass Knockout-Neurone signifikant erhöhte Amplituden stimulierter AMPA- und NMDA-Rezeptor vermittelter exzitatorischer postsynaptischer Ströme (EPSC) aufweisen. Des Weiteren ergab die Analyse spontaner exzitatorischer postsynaptischer Ströme (mEPSC) eine erhöhte Frequenz in APP-Knockout-Neuronen, bei gleich bleibender Amplitude der spontanen synaptischen Ströme. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der Verlust des APP-Gens zu einer Erhöhung der Anzahl funktioneller Synapsen führt. Diese Hypothese konnte durch immunhistochemische Untersuchungen weiter bestätigt werden. Dabei zeigte sich, dass APP-Knockout-Neurone tatsächlich mehr Synapsen pro kultivierten Neuron ausbilden als Wildtyp-Neurone. Demzufolge beeinflusst der Verlust des APP-Gens die Synapsenausbildung und dementsprechend auch die synaptische Übertragung in kultivierten hippocampalen Neuronen. Zusätzlich wurden autaptische Neurone von Mäusen mit Mutationen im APP und/oder Präsenilin1 (PS1), welche bei der vererbbaren Form der Alzheimer-Erkrankung auftreten, untersucht. Dabei zeigte sich, dass Mäuse, die entweder humanes PS1 mit der A246E Mutation allein, oder humanes PS1 mit der L166P Mutation zusätzlich zur K670N/M671L Doppelmutation im humanen APP exprimieren, eine verringerte AMPA-und NMDA-EPSC Amplitude gegenüber den jeweiligen Kontrollen aufweisen. Ebenso war der Pool freisetzungsbereiter synaptischer Vesikel bei beiden transgenen Linien gegenüber den Kontrollen verringert. Die Analyse spontaner synaptischer Ströme ergab bei der Linie mit der PS1(A246E) Mutation eine signifikant verringerte Frequenz bei gleich bleibender Amplitude der spontanen Ereignisse. Die immunhistochemische Auswertung zeigte eine Reduktion der Synapsenanzahl pro 10 µm Dendritenlänge, was die elektrophysiologischen Untersuchungen bestätigte. Die Daten deuten somit an, dass Mutationen im PS1 die synaptische Übertragung durch eine Reduktion funktioneller Synapsen beeinträchtigen. Damit verhalten sich die Ergebnisse aus der Untersuchung von Neuronen mit der PS1-Mutation genau entgegengesetzt zu den Daten der APP-Knockout-Neurone, was die wichtige Rolle von Aβ bei der Modulation der Synapsendichte verdeutlicht. Weiterführende Versuche, die der Identifizierung der verantwortlichen Aβ-Spezies (Mono-, Oligomere, Fibrillen) dienten, zeigten keine akute Beeinflussung der synaptischen Übertragung. Somit scheint die an PS1mut- und APPPS1-Neuronen beobachtete reduzierte synaptische Übertragung und Synapsenanzahl nicht sofort, sondern erst nach einiger Zeit in Kultur aufzutreten. Die vorliegende Untersuchung stellt die klassische Ansicht, der zufolge Aβ nur eine pathologische Funktion besitzt, in Frage. Die angenommene physiologische Funktion von Aβ könnte Therapieansätze, die auf einer kompletten Blockade der Aβ-Bildung beruhen, entscheidend beeinflussen.

Zu Beginn dieser Arbeit wurde DJ-1 erstmals mit der PK in Zusammenhang gebracht. Die ersten Studien zeigten, dass L166P, eine Punktmutation im C-Terminus des DJ-1-Proteins, und eine Deletion von Exon 1-5 zu den Mutationen gehören, die zu den motorischen Fehlfunktionen, den Kardinalsymptomen, im Parkinsonpatienten führen. Diese Arbeit konnte dazu beitragen die Funktion von DJ-1 besser zu verstehen bzw. die Auswirkungen des Fehlens von DJ-1 aufzudecken. Es stellte sich heraus, dass die Expression von L166P im Vergleich zu [wt]DJ-1 sowohl in Eukaryoten als auch in Prokaryoten stark reduziert war. Die stark verminderte Proteinexpression kann entweder durch eine erhöhte Instabilität der RNA, durch eine Störung in der Proteinsynthese oder einen beschleunigten Abbau hervorgerufen werden. Durch semiquantitative RT-PCR- und quantitative RT-PCR-Experimente konnten Instabilitäten der RNA ausgeschlossen werden. Eine ineffektive Translation konnte durch „Pulse-Chase“-Experimente und CHX-Inhibitorstudien ebenso entkräftet werden. Allerdings scheint ein gesteigerter Abbau von [L166P]DJ-1 verantwortlich für dessen reduzierte Expression zu sein. Die Art des beschleunigten Abbaus konnte zwar nicht zweifelsfrei geklärt werden, aber es zeigte sich, dass ein Zusammenhang zwischen der Stabilität und der Struktur von DJ-1 besteht. Dabei spielt die C-terminale Domäne eine große Rolle, die nur im DJ-1-Protein als signifikante Helix-Knick-Helix Struktur vorhanden ist, nicht aber unter seinen Strukturhomologen. In einer Mutagenesestudie konnte gezeigt werden, dass im Helix-Knick-Helix Motiv nicht nur die PK-assoziierte Mutante L166P, sondern auch die Helix-brechende Mutante V169P in derselben Helix (G-Helix) und eine Deletion am Knick des Motivs (deltaN173/G174) eine Destabilisierung von DJ-1 bewirken konnte. Helix-brechende Mutationen in der H-Helix zeigten keine verminderte Proteinexpression im Vergleich zu [wt]DJ-1. Die G-Helix-brechenden Mutanten scheinen das Protein konformationell so zu verändern, dass keine Dimerisierung mehr möglich ist, was aus Co-IP Studien hervorging. Das Helix-Knick-Helix Motiv, welches einen Großteil der Dimerberührungsfläche ausmacht, scheint bei der Dimerisierung eine entscheidende Rolle einzunehmen. Weiterhin konnte ein direkter Zusammenhang der Stabilität und Integrität von DJ-1 und seiner Funktion herausgearbeitet werden. Dabei sind die G-Helix-brechenden Mutanten unter oxidativem Stress weniger zytoprotektiv und können in (anti)-apoptotischen Signalwegen eine Expression von apoptotischen Genen nicht verhindern. Diese Prozesse sind abhängig vom oxidativen Stress und von der Fähigkeit von redox-sensitivem DJ-1 als Intermediator in apoptotischen Signalwegen antioxidative Gene zu aktivieren. Diese Erkenntnis ist vor allen Dingen in reaktiven Astrozyten von Wichtigkeit, die Neurone, in Parkinsonpatienten besonders die dopaminergen Neurone, vor oxidativem Stress schützen können. In reaktiven Astrozyten ist DJ-1 in großen Mengen lokalisiert und scheint die Aktivierung von Verteidigungssystemen wie GSH zu beeinflussen. Somit ist DJ-1 ein wichtiger Marker für erhöhten oxidativen Stress, nicht nur in der PK, sondern auch bei Schlaganfallpatienten. Eine erhöhte Produktion von DJ-1 würde einen größeren Schutz vor neuronalem Sterben bewirken, so dass dies auch therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnte.

Ohne Vernetzung koennen auch die schlausten Neurone nicht viel bewegen. Die Schnittstellen in diesem Netzwerk heissen Synapsen und sie liegen unter der Lupe von Braincast 31. Zu sehen sind dabei auch koerpereigene Cannabinoide.

In der vorliegenden Dissertation untersuchten wir mit Hilfe des psychopathologischen Tiermodells der HAB- und LAB-Ratten, welche sich nicht nur bezüglich ihrer genetisch determinierten Emotionalität und ihrer Stressbewältigungsstrategien, sondern auch hinsichtlich der Reaktivität der HPA-Achse unterscheiden, Effekte des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Paroxetin und von rTMS auf Verhalten und die neuroendokrine Regulation. Mit Hilfe des kombinierten DEX/CRH-Tests gelang es uns nachzuweisen, dass sich ein hohes Maß an angeborenem Angstverhalten in einer profunden Fehlregulation des Stresshormonsystems widerspiegelt. HAB-Tiere zeigten nach Verabreichung von Dexamethason einen verminderten Suppressionseffekt und die periphere Injektion von CRH führte zu einem deutlichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von ACTH und Kortikosteron. Hierfür scheint intrahypothalamisch überexprimiertes und sezerniertes AVP verantwortlich zu sein, folglich führte auch die periphere Verabreichung eines V1-Rezeptorantagonisten zu einer Normalisierung des bei HAB-Tieren dysregulierten HPA-Systems im DEX/CRH-Test. Bindungskapazität und Bindungsaffinität von Glukokortikoid- und Mineralokortikoidrezeptoren unterschieden sich nicht zwischen den Zuchtlinien, so dass die durch Kortikosteron vermittelte Feedbackregulation des HPA-Systems auf der Ebene der intrazellulären Signalkaskade gestört zu sein scheint. Die mehrwöchige Behandlung mit dem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Paroxetin induzierte bei HAB-Tieren nicht nur eine durch die Verminderung der intrahypothalamischen AVP-Genexpression vermittelte Normalisierung des dysregulierten Hormonfreisetzungsprofiles im DEX/CRH-Test, sondern auch profunde Verhaltensänderungen im Forced Swim-Test, der als guter Prädiktor für die klinische Wirksamkeit einer antidepressiven Therapie angesehen wird. HAB-Tiere, welche eine passive Stressbewältigungsstrategie im Forced Swim-Test zeigen, struggelten nach Behandlung mit Paroxetin signifikant länger und verbrachten signifikant weniger Zeit mit Floating als unbehandelte HAB-Kontrolltiere. Sie waren in ihrem Verhalten von LAB-Tieren, auf die die Behandlung mit Paroxetin keinen Einfluss hatte, nicht mehr zu unterscheiden. Mit Hilfe von in vivo Mikrodialyse untersuchten wir den Einfluss von chronisch verabreichtem Paroxetin auf die stressinduzierte Freisetzung von Serotonin im dorsalen Hippocampus. Bei HAB-Tieren, welche eine angeborene verminderte Empfindlichkeit der raphé-hippocampalen Neurotransmission zeigen und den bei LAB-Tieren zu beobachtenden stressinduzierten Anstieg der Serotoninfreisetzung vermissen lassen, führte die Behandlung zu einer Normalisierung der serotonergen Neurotransmission. Dieser Effekt könnte mit der gezeigten Verminderung von SERT-Bindungsstellen im Hippocampus bei HAB- im Vergleich zu LAB-Tieren zusammenhängen, während die Expression von 5-HT1A-Rezeptoren in dieser Hirnregion unbeeinflusst blieb. Somit konnten wir erstmals zeigen, dass eine Normalisierung der Stresshormonregulation durch Paroxetin mit einem Anstieg der stressinduzierten Freisetzung von Serotonin im Hippocampus assoziiert ist. Dass rTMS der linken frontalen Hirnregionen antidepressive Effekte hat, konnte bereits in mehreren klinischen Untersuchungen an Patienten, die an Major Depression leiden, beobachtet werden. Unsere im psychopathologischen Modellorganismus der HAB/LAB-Tiere nach Langzeitbehandlung mit rTMS erzielten Ergebnisse gewähren neue Einblicke in die der antidepressiven Wirkung zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen. Wie auch die Behandlung mit Paroxetin, wandelte rTMS die angeborene passive Stressbewältigungsstrategie der HAB-Tiere in eine signifikant aktivere Stressbewältigungsstragie im Forced Swim-Test um und dämpfte die endokrine Stressantwort der HPA-Achse. Die frontalen Hirnregionen partizipieren durch efferente Projektionen zum perinukleären Bereich des PVN an der Regulation der neuroendokrinen Reaktion auf Stressstimuli und kann die Synthese und Freisetzung von CRH und somit die Antwort des HPA-Systems hemmen. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass rTMS auch während chronischem psychosozialem Stress eine dämpfende Wirkung auf die basale Aktivität der HPA-Achse hat. Allerdings ließ sich kein anregender Effekt auf die Neurogenese im Hippocampus nachweisen: rTMS erhöhte zwar leicht die Proliferationsrate hippocampaler Vorläuferzellen, verminderte jedoch die Überlebensrate BrDU-markierter Neurone. Daher scheinen andere Faktoren, neben den Glukokortikoiden, eine mindestens genauso große Rolle bei der Regulation der Anzahl und der Ausreifung der Vorläuferzellen im Hippocampus zu spielen. Wir folgern daraus, dass die Dämpfung des HPA-System wahrscheinlich ein wichtiger, der klinisch beobachteten antidepressiven Wirkung von rTMS zugrundeliegender Mechanismus ist, es mit unserem experimentellen Design jedoch nicht gelang, einen stimulierenden Effekt von rTMS auf die Neurogenese im adulten Hippocampus nachzuweisen.

Zielsetzung der vorliegenden Literaturstudie ist es, einen Überblick sowohl über die mikroskopische als auch die molekulare Struktur der Blut-Hirn- und der Blut-Liquor-Schranke zu geben. Um den Stofftransport aus dem Blut in das Gehirn sowohl zu kontrollieren, als auch zu regulieren, benötigt der Wirbeltierorganismus speziell aufgebaute Barrieren. Dies sind, im Bereich des Gehirnes, zum einem die Blut-Hirn-Schranke, zum anderen die Blut-Liquor-Schranke. Nachdem der Sitz und sogar die Existenz einer Blut-Hirn-Schranke lange Zeit sehr kontrovers diskutiert wurden, konnten die ersten transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchen Ende der 60iger Jahre zeigen, dass ihr wesentliches morphologisches Korrelat die Kapillarendothelien des Gehirns sind. Eine wesentliche Rolle kommt hier den Tight junctions zu, deren hohe Dichte diesem Endothel die Funktion einer physikalischen Barriere verleiht. Diese physikalische Barriere ist aber nur der Grundstock für die sehr komplexen, dynamischen Systeme, um die es sich bei der BHS und BLS handelt, an denen eine Vielzahl von Zellen (Astrozyten, Perizyten, perivaskuläre Zellen, Neurone) und Mechanismen (Effluxtransport) beteiligt sind. Um die pharmakologischen Vorgänge von Arzneimitteln und toxischen Stoffen besser Verstehen und um pathologische Wirkungsweisen besser nachvollziehen zu können, bedarf es struktureller wissenschaftlicher Untersuchungen, sowohl im mikroskopischen als auch im molekularbiologischen Bereich der BHS. Wobei sowohl in vivo, in vitro, als auch in silico Methoden eingesetzt werden müssen, da jedes System Stärken und Schwächen aufweist, die nur in ihrem Zusammenspiel relativiert werden können. Dies ist erforderlich, um den Herausforderungen, die sich heute und in Zukunft der Medizin stellen werden, wie zum Beispiel HIV-Behandlung, Tumortherapie und Alterskrankheiten entgegenzutreten.

The aim of this project was to describe the localization and the histological characteristics of a generally unknown group of neurons in the brainstem of the macaque and find homologous cell groups in man. These cells are scattered in several clusters and are known to project to the cerebellar flocculus. Büttner-Ennever und Büttner called them “cell groups of the paramedian tract” (PMT cell groups). The physiological roll of these cells could lie in the stabilization of gaze holding. 1) In this thesis the cell groups are named consecutively PMT-1 to PMT-6 from caudal to rostral. In an attempt to highlight these neurons, we tested them with a battery of “markers”. The following staining procedures were used as “markers”: • enzymatic detection of acetylcholine-esterase(AchE) • enzymatic detection of cytochrome-c-oxidase (COE) • cytochrome-c-oxidase immunocytochemistry (CO) • calretinin immunocytochemistry (CR) • calbindin immunocytochemistry (CB) • parvalbumin immunocytochemistry (PAV) • serotonin immunocytochemistry (5-HT) The results showed that the enzymatic detection of AchE and COE highlighted the PMT cell groups and their neuropile most clearly in macaque. AchE and COE were used as markers for the putative homologous cells in man. However the PMT-6 cell group was not identifiable in man with AchE or COE. The intensive neuropile staining was an important feature to identify the PMT cell groups. On the other hand the cytochrome-c-oxidase immunocytochemistry (CO) illustrated the cytoarchitecture better. 2) After the injection of 3H-leucine into premotor regions for horizontal or vertical eye movements in macaque monkeys, Büttner-Ennever et al. (1989) described labeled terminals were found in PMT cell regions. In order to check the validity of our histological markers, we compared the results with the tract tracing results in the PMT-cell regions. Thus the PMT neurons could be defined by their inputs from premotor regions. There were also found to be the region with intensive neuropil staining with AchE and COE. We were able to distinguish the PMT neurons that mainly received horizontal premotor inputs and others that mainly received vertical ones. 3) The PMT neurons are localized near the midline of the brainstem close to the raphe neurons, which are serotoninergic. This is one reason why there are sometimes mistaken for raphe neurons (McCrea et al., 1987a,b). By means of the immunocytochemical markers 5-HT (macaque) and PH8 (man) we could outline the serotoninergic “raphe neurons” and could distinguish them from the PMT neurons. In the same way we could differentiate the motoneurons from the PMT neurons in the abducens nucleus by highlighting the motoneurons with the immunocytochemical marker ChAT. 4) A clear difference in cell morphology between PMT cells and raphe cells was also found. In both macaque and man the nucleus of PMT cellsomata were larger and more clearly visible than in raphe neurons. Insofar as the PMT cells in macaque could be clearly localized and also the homologue groups in man could be found, the aim of this thesis was achieved. Additionally we could show that the cell groups PMT-1, PMT-2, PMT-3, PMT-4a, PMT-5a and PMT-5c are associated mainly with vertical premotor inputs. The groups PMT-4b and PMT-5b were mainly associated with horizontal premotor inputs. The groups PMT-4b, PMT-5b and PMT-5c were described here for the first time and must be verified in future studies.

Die funktionellen Konsequenzen einer synaptischen Reorganisation nach der Durchtrennung eines Astes des N. VIII (Ramus anterior – Ra) des Frosches wurden in-vivo mit natürlichen Reizen anhand von Antworten der Abduzensnerven untersucht. Durch die Läsion des Ra–Nervenastes wurden die afferenten Signale aus dem Utrikel, dem horizontalen und dem anterioren vertikalen Bogengang inaktiviert, während die Nervenfasern aus dem posterioren vertikalen Bogengang und aus der Lagena, dem vertikalen Otolithenorgan des Frosches, intakt blieben. Akut nach dieser Läsion trat im kontraläsionalen Abduzensnerven bei horizontaler Linearbeschleunigung keine Antwort mehr und bei horizontaler Rotationsbeschleunigung nur noch eine inhibitorische Antwortkomponente auf. Zwei Monate nach der Läsion traten wieder deutlich modulierte Antworten sowohl bei Linear- als auch bei Rotationsbeschleunigungen auf. Diese Erholung beruhte bei einem Teil der Tiere (10 von 20) auf einer Regeneration des Ra–Nervenastes mit einer funktionellen Reinnervierung des utrikulären Sinnesepithels. Bei einem anderen Teil der Tiere (10 von 20) stammten die Signale für die erholten Antworten aus dem Utrikel bzw. aus dem horizontalen Bogengang der intakten Seite. Diese afferenten Signale gelangten nach einer ersten Umschaltung in den vestibulären Kernen über kommissurale Fasern zu vestibulären Kernneuronen auf der ipsiläsionalen Seite. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen von elektrophysiologischen Studien am der gleichen Tierart nach der gleichen Läsion war die kommissurale Erregung bei chronischen Ra–Tieren auf der ipsiläsionalen Seite so effizient gesteigert, dass vestibuläre Projektionsneurone aktiviert wurden. Diese Steigerung beruhte auf einer Expansion von Signalen von kommissuralen und intakten afferenten Fasern auf jene vestibuläre Neurone, die durch die Nervenläsion ihre afferente Erregung verloren hatten. Die räumliche Orientierung von Beschleunigungen, die maximale Antworten im Abduzensnerven auslösten, waren im Vergleich zu Kontrolltieren auf der kontraläsionalen aber nicht auf der ipsiläsionalen Seite verändert. Die Orientierung des Antwortvektors des kontraläsionalen Abduzensnerven für lineare Beschleunigungen war durch eine vertikale Beschleunigungskomponente charakterisiert, die im ipsiläsionalen Abduzensnerven ebenso fehlte wie bei Kontrolltieren. Signale aus den vertikalen Bogengängen lösten bei Rotationsbeschleunigungen Antworten im kontraläsionalen Abduzensnerven aus, die bei Kontrolltieren nicht zum Reflex beitrugen. Die Änderung in der Orientierung des Antwortvektors auf der kontraläsionalen Seite waren bei Tieren ohne eine funktionelle Reinnervierung der utrikulären Makula am stärksten ausgeprägt. Bei Tieren mit einer funktionellen Reinnervierung waren diese Änderungen weniger stark vorhanden. Der ipsiläsionale Abduzensnerv hingegen wich bei beiden Gruppen in seinem Antwortverhalten kaum von dem Antwortverhalten in Kontrolltieren ab. Dementsprechend sind die Antworten der beiden Abduzensnerven nicht mehr spiegelsymmetrisch organisiert und kompensatorische Augenbewegungen erfolgen nicht mehr streng konjugiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen unterstützen die Hypothese, wonach es nach einer peripheren Nervenläsion zu einer Ausbreitung von Signalen von intakt gebliebenen Fasern kommt. Diese Reaktion ist abhängig von der Aktivität afferenter Eingänge und im Falle einer Reinnervierung reversibel. Da eher das Überleben von einzelnen Nervenzellen als die funktionelle Erholung von Netzwerkeigenschaften im Vordergrund dieser Reaktion stehen, ist das Auftreten von z. T. unerwünschten Konsequenzen nicht überraschend. Analog zum Auftreten von Phantomempfindungen oder gar Phantomschmerzen nach der Amputation einer Extremität oder von Tinnitus nach einer lokalen cochleären Läsion, treten im Rahmen einer vestibulären Kompensation Reflexe auf, die eine inadäquate 3D–Abstimmung aufweisen. Damit zeigen die hier dargestellten Ergebnisse erstmals, dass auch im Rahmen einer vestibulären Kompensation aktivitätsabhängige synaptische Reaktionen mit teils unerwünschten Konsequenzen ablaufen. Die hier beim Frosch beschriebene postläsionale Reorganisation ist dementsprechend weder spezies- noch modalitätsspezifisch, sondern ein generelles biologisches Reaktionsprinzip.

Mon, 21 Feb 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3196/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3196/1/Grau_Benjamin.pdf Grau, Benjamin ddc:570, ddc:500, Fakultät für Biologie

Die vorliegende Arbeit hat die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen bei der globalen zerebralen Ischämie zum Thema. Weiße Blutkörperchen besitzen ein enormes pathophysiologisches Potenzial, das bei Überaktivierung oder Fehlregulation für viele Symptome von Patienten mit entzündlichen Erkrankungen und für den Untergang von Gewebe verantwortlich ist. Leukozyten sind Mediatorzellen des sekundären Gewebeschadens bei der Ischämie und nachfolgenden Reperfusion, wie für viele Organe gezeigt wurde. Auch bei der globalen zerebralen Ischämie wird eine pathogenetische Rolle von Leukozyten – bislang kontrovers – diskutiert. Zahlreiche Befunde sind aus klinischen und experimentellen Studien hervorgegangen, die sowohl für als auch gegen eine Beteiligung von aktivierten Leukozyten am ischämischen Hirnschaden sprechen. Die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen und von Veränderungen der zerebralen Mikrozirkulation sind in diesem Zusammenhang nach wie vor nicht geklärt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, das Verhalten von Leukozyten und die zerebrale Mikrozirkulation bei der globalen zerebralen Ischämie zu untersuchen, einschließlich der morphologischen und funktionellen Auswirkungen von pathologischen Veränderungen. Für diese Untersuchungen wurde erstmals ein chronisches Modell der globalen zerebralen Ischämie mit Mongolischen Wüstenrennmäusen etabliert, das die Quantifizierung von Parametern der Mikrozirkulation, insbesondere von Leukozyten-Endothelinteraktionen, ermöglichte, sowie von funktionellen Defiziten und von Nervenzelluntergängen. Die Präparation eines geschlossenen Schädelfensters mit Erhalt einer intakten Dura mater und die einfache, wenig traumatische, extrakranielle, reversible Unterbindung beider Halsschlagadern zur Induktion der Ischämie erlaubte das Überleben der Versuchstiere. Somit konnte die intravitale Fluoreszenzmikroskopie zur Analyse der zerebralen Mikrozirkulation mit der Erhebung morphologischer Parameter anhand histologischer Untersuchungen und von funktionellen Defiziten bei denselben Versuchstieren unter chronischen Bedingungen kombiniert werden. Die beidseitige, 15-minütige Karotisokklusion führte zur ausgeprägten Ischämie des Großhirns gefolgt von einer, auch in anderen Untersuchungen beschriebenen, typischen postischämischen Hyper- und verzögerten Hypoperfusion des Gehirns. Diese Änderungen der Hirndurchblutung konnten in enger Korrelation mit Laser-Doppler Fluxmetrie und Bestimmung der arteriovenösen Transitzeit bestätigt werden. Die einfache Berechnung der arteriovenösen Transitzeit wurde als Verfahren validiert die regionale Durchblutung wiederholt und ohne Traumatisierung durch Intravitalmikroskopie zu bestimmen. Die globale zerebrale Ischämie führt zu einer eher kurzen Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen mit stetem Anstieg der Zahl rollender und adhärenter Leukozyten in postkapillären Venolen in der frühen Reperfusionsphase bis 3 Stunden nach dem Insult. Sechs Stunden nach Reperfusionsbeginn nahm die Leukozytenaktivierung wieder ab, nach 7 Stunden war sie auf das Niveau von Kontrolltieren abgefallen. Die Aktivierung war unabhängig vom Status der mikrovaskulären Perfusion; sie konnte in den histologischen Schnitten mit Leukozyten-spezifischer Färbung auch in den tiefen, parenchymatösen Strukturen nachgewiesen werden. Unter Kontrollbedingungen fanden in den Hirngefäßen keine Interaktionen von Leukozyten mit dem Endothel statt, eine weitere Beobachtung, die wie der Erhalt der Blut-Hirnschrankenintegrität für die Qualität des Modells spricht. Ein andauernder Verschluss von Kapillaren durch Leukozyten – Plugging – konnte nicht beobachtet werden. Ebenso wenig wurde eine Veränderung der Zahl perfundierter Kapillaren in der postischämischen Phase gefunden, die Kapillardichte blieb nach dem ischämischen Insult unverändert. Eine globale Ischämie des Gehirns führt zu neurologischen Defiziten, Änderungen des Verhaltens und zu einer Abnahme des Körpergewichts. Vier Tage nach Insult wurde ein erheblicher Untergang von selektiv vulnerablen Nervenzellen im Kortex, Hippocampus und Striatum festgestellt, wobei das Ausmaß des Zellverlusts im Kortex mit dem Auftreten der funktionellen Ausfälle korreliert war. Ein statistischer Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung und des neurologischen Defizits oder dem Verlust an Körpergewicht konnte nicht festgestellt werden. Ebensowenig konnte bestätigt werden, dass vermehrtes Vorkommen von Rollern und Stickern den ischämischen Gewebeschaden vergrößert. Im Gegenteil – wider alle Erwartungen – war das Ausmaß der Leukozytenaktivierung direkt proportional zur Anzahl überlebender Neurone in vulnerablen Hirnarealen. Dieser Zusammenhang war als Trend in fast allen Hirnarealen erkennbar und erreichte in einigen sogar signifikantes Niveau. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die globale zerebrale Ischämie Leukozyten-Endothelinteraktionen aktiviert – allerdings nur vorrübergehend. Eine Beteiligung der Leukozytenaktivierung an der postischämischen Minderperfusion des Gehirns war nicht nachweisbar. Die Ausgangshypothese, dass aktivierte Leukozyten den ischämischen Hirnschaden verstärken, konnte nicht bestätigt werden. Das Vorliegen eines statistischen Zusammenhangs zwischen dem Ausmaß der Leukozytenaktivierung und der Zahl von überlebenden Nervenzellen könnte neue Hypothesen generieren; z. B. könnten aktivierte Leukozyten neuroprotektive Eigenschaften haben und/oder regenerative Prozesse im postischämischen Gehirn unterstützen. Zusammengefasst kommt es in diesem experimentellen Modell einer globalen zerebralen Ischämie beim Gerbil zu einer transitorischen Aktivierung von Leukozyten-Endothelinteraktionen, jedoch ohne dass dadurch der sekundäre Hirnschaden verstärkt würde. Diese Beobachtung ist neu – sie kann hierzu vorliegende widersprüchliche Befunde über die Bedeutung von Leukozyten-Endothelinteraktionen bei der globalen Ischämie besser verständlich machen.

Inhibition spielt auf allen Ebenen der Hörbahn eine entscheidende Rolle, um komplexe Schallstimuli präzise zu verarbeiten. Die meisten Neurone im auditorischen Kortex, der höchsten Verarbeitungsebene im Hörsystem, zeigen sowohl Exzitation wie auch Inhibition in Antwort auf die Präsentation eines Stimulus. Eine Möglichkeit, Inhibitionsmechanismen zu untersuchen, bietet das 2-Ton-Paradigma. Bei der Präsentation von zwei Stimuli im Abstand von mehreren Millisekunden, von denen der erste Stimulus (Maskierer) in Frequenz und Intensität variiert, können die Auswirkungen auf die neuronale Verarbeitung des zweiten Reizes (Probe-Stimulus, konstant in Frequenz und Intensität) untersucht werden. Vorangegangene Studien zeigen, dass der Maskierer auch bei Frequenz-Intensitätskombinationen, welche außerhalb des exzitatorischen rezeptiven Feldes liegen, zu deutlicher Maskierung des Probe-Stimulus führt. Interessanterweise decken sich diese Bereiche mit Verbreiterungen der exzitatorischen Abstimmkurven, die während der Applikation des GABAA-Antagonisten Bicucullin (BIC) bestimmt wurden. Dies führte zu der Vermutung, dass die inhibitorischen Seitenbänder, die im Rahmen der 2-Ton-Reizung erfasst werden, durch GABAerge Prozesse im Kortex zustande kommen. Diese Vermutung wurde in der vorliegenden Arbeit mit Hilfe neurophysiologischer Ableitungen an leicht betäubten Mongolischen Wüstenrennmäusen (Meriones unguiculatus) im primären auditorischen Kortex untersucht und 2-Ton-Maskierbereiche vor und während der Applikation des GABAA-Antagonisten BIC gemessen.

Die Aufgabe der vorliegenden Arbeit bestand in der Etablierung einer dissoziierten Kultur mesencephaler Vorläuferzellen der Ratte und deren nicht-virale Modifikation mittels kationischer Lipide. In Vorversuchen wurden Faktoren zur Optimierung nicht-viraler Transfektionsverfahren ermittelt. Zur Untersuchung des Einflusses der Zellproliferation auf die Transfektionseffizienz, wurden LAN-5 Neuroblastomzellen in zwei Ansätzen mit unterschiedlichem mitotischen Index mittels Effectene (Qiagen, Hilden) transfiziert. Es konnte gezeigt werden, dass proliferierende LAN-5 Zellen fast 15-fach höhere Transfektionsraten bei der Transfektion mit Effectene erzielen. In dem selben Versuchsansatz wurde die Transfektionsrate des klonierten RSV-GFP, basierend auf dem pRep7-Konstrukt, mit der des bereits bekannten CMV-GFP Plasmids verglichen. Im Gegensatz zu den Erwartungen wurden mit dem pRep7-Konstrukt deutlich niedrigere Effizienzen beobachtet. Das VM-Gewebe wurde in dissoziierten in vitro Kulturen gemäß den Protokollen von Studer und Kollegen (1998) kultiviert. Durch Gabe von bFGF wurden die neuronalen Vorläuferzellen zunächst expandiert, und erst durch Entzug von bFGF und Zugabe von fetalem Kälber Serum setzte die Differenzierung ein. Dies konnte mit immunhistochemischen Markern nachgewiesen werden. Da die Protokolle zur Transfektion von organotypischen VM-Kulturen mit Effectene zu toxisch für dissoziierte Vorläuferzellen waren, musste die eingesetzte Menge an Effectene (Qiagen, Hilden) um das 10-fache reduziert werden. Im Vergleich zu Effectene, erzielten die getesteten Versuchslipide (Qiagen, Hilden) bis zu 31-mal höhere Transfektionseffizienzen. Die immunhistochemische Charakterisierung der transfizierten Zellen belegte die Transfektion TH-positiver Neurone. Durch die vorgelegte Arbeit konnten Methoden zur genetischen Modifikation primären mesencephalen Gewebes etabliert werden, die auf chemisch genau definierten Lipid-Komponenten beruhen und die nicht mit den Risiken viraler Vektorsysteme behaftet sind. Durch den effizienten Einsatz Lipid-vermittelten Gentransfers entstehen damit neue Perspektiven für einen möglichen Einsatz nicht-viraler Transfektionsverfahren in ex vivo Gentherapie-Ansätzen.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Rolle des Kleinhirns bei der Verarbeitung vestibul ärer Signale besser zu verstehen. Entsprechend wurden in dem Experiment, auf welchem diese Arbeit aufbaut, Einzelzellableitungen rein vestibulärer Neurone im rostralen Nucleus fastigii von Affen (Macaca mulatta) durchgeführt. Die Affen wurden in einer Schaukelvorrichtung bei verschiedenen Frequenzen (0.06 - 1.4 Hz) und Orientierungen in vertikalen Ebenen einer sinusförmig vestibulären, passiven Stimulation unterzogen. Innerhalb einer Messung wurde hierbei die Stimulusfrequenz konstant gehalten, während die Stimulusorientierung langsam um 180 Grad gedreht wurde. In einem ersten Schritt wurden die 195 Messungen aus 28 Neuronen systemtheoretisch vorverarbeitet. Hierzu wurde hergeleitet, wie das Antwortsignal einer Messung bei dem gegebenen Stimulus unter der Annahme linearer spatio-temporaler Konvergenz, d.h. Konvergenz peripherer vestibulärer Afferenzen mit unterschiedlichen räumlichen und zeitlichen Eigenschaften, aussehen sollte. Mit der so erhaltenen Gleichung wurden die gemessenen neuronalen Entladungsraten gefittet. Es konnte dabei gezeigt werden, dass sich ein Großteil der Messungen gut fitten lässt. Die Neurone verhalten sich somit bei konstanter Stimulusfrequenz im allgemeinen wie lineare STC-Neurone. In Übereinstimmung mit Siebold et al. (1999) konnten dabei einige komplexe Eigenschaften der Neurone beobachtet werden. In vielen Messungen gibt es keine Stimulusorientierung, bei welcher der Gain verschwindet. Die Phasendifferenz zwischen Entladungsrate und Stimulus ändert sich hierbei langsam aber stetig mit der Stimulusorientierung. Bei einigen Neuronen konnte auch eine starke Abhängigkeit der Vorzugsorientierung von der Stimulusfrequenz beobachtet werden. Des weiteren ist die Phase in Richtung der Vorzugsorientierung oft stark frequenzabhängig. Darüber hinaus konnte mit dieser Fitprozedur zum ersten Mal gezeigt werden, dass der FN vermutlich einen Eingang aus dem Sakkulus erhält. Da der Sakkulus jedoch bei den verwendeten kleinen Stimulusamplituden nur wenig stimuliert wird, sollte dieses Ergebnis in zukünftigen Experimenten bei größeren Stimulusamplituden überprüft werden. Im Folgenden wurden 10 Messungen bei den Frequenzen 0.06 Hz und 0.1 Hz mit einem schlechten Signal-Rausch Verhältnis (geringer dynamischer Input, wenig Stimulusperioden) herausgenommen, so dass sich die Gesamtzahl der Messungen auf 185 reduzierte. Im nächsten Verarbeitungsschritt konnte gezeigt werden, dass sich die neuronalen Entladungsraten von 22 der 28 Neurone durch eine lineare Summation der Signale aus den Bogengängen und Otolithen fitten lassen. Die Qualität der Fits war bei den meisten Neuronen nur dann gut, wenn von einem Bogengangs- und zwei Otolitheneingängen, einem regulären und einem irregulären, ausgegangen wurde. Die Verwendung von nur einem Otolitheneingang führte im allgemeinen zu schlechten Fitergebnissen. Hierbei war es egal, welcher Art der Otolitheneingang - regulär, irregulär oder eine Mischung beider Typen - war. Die so berechneten Vorzugsorientierungen der Eingänge zeigten im allgemeinen entweder in etwa in die gleiche (Kanal- und reguläre Otolithenafferenz) oder entgegengesetzte (irregul äre Otolithenafferenz) Richtung. Hierdurch wurde eine mögliche Erklärung für das Zustandekommen der obigen, bis dahin unverstandenen komplexen Eigenschaften gewonnen. Unter der Annahme einer einfach gestalteten, zentralen, linearen Nachverarbeitung konnten noch vier weitere Neurone gefittet werden. Im Folgenden konnte eine relativ einfache systemtheoretische Beschreibung der Neurone durch zwei senkrecht aufeinanderstehende Transferfunktionen mit je fünf Parametern gefunden werden. 25 der 28 Neurone des FN können hierdurch im gesamten Frequenz- und Orientierungsbereich als lineare STC-Neurone beschrieben werden. Im letzten Teil der Arbeit konnte in einer Computersimulation gezeigt werden, dass bereits eine lineare Summation der Signale aus den Bogengängen und Otolithen genügt, um ein simuliertes zweidimensionales Pendel aufrecht zu halten, d.h. seine subjektive Vertikale zu bestimmen. Das sich im Gravitationsfeld befindliche Pendel besitzt in seinem Kopf (oberes Ende) simulierte Bogengänge und Otolithen. Diese geben ihre Signale direkt an simulierte Muskeln an seinem unteren Ende weiter. Diese einfache Rückkopplung genügt bereits, um dem simulierten Pendel im Gravitationsfeld die aufrechte Haltung zu ermöglichen und Störungen in Form von äußeren Kräften entgegenzuwirken.

In vitro-Experimente wurden am isolierten Hirnstamm von Fröschen durchgeführt. Die einzelnen Nervenäste der Bogengänge und der Lagena wurden auf jeder Seite des Gehirns getrennt elektrisch stimuliert. Afferente und kommissurale Antworten wurden intrazellulär in vestibulären Neuronen zweiter Ordnung (2°VN) gemessen. Das Projektionsmuster eines Teils dieser 2°VN wurde durch antidrome Stimulation der okulomotorischen Kerne und des zervikalen Rückenmarks bestimmt. Bei der Hälfte aller identifizierten 2°VN konnte ein monosynaptisches EPSP nach Stimulation des ipsilateralen Lagena-Nerven registriert werden. Etwa ein Viertel dieser Neurone erhielt einen monosynaptischen Eingang ausschließlich von der Lagena, die anderen drei Viertel der Neurone erhielten zusätzlich noch ein monosynaptisches EPSP von einem oder mehreren ipsilateralen Bogengängen. In den Neuronen mit einem konvergenten monosynaptischen Eingang von der Lagena und einem der drei Bogengänge stammte der Bogengangs-Eingang entweder vom anterioren vertikalen oder vom posterioren vertikalen Bogengang, aber nie vom horizontalen Bogengang. Kommissurale Eingänge nach Stimulation des kontralateralen Lagena-Nerven waren erregender Natur und wurden in vertikalen Bogengangs-Neuronen und in Lagena-Neuronen, nicht aber in horizontalen Bogengangs-Neuronen angetroffen. Diese bemerkenswerte Spezifität der monosynaptischen Konvergenz für Lagena- und vertikale Bogengangsinformationen stimmt mit der Koaktivierung der entsprechenden vestibulären Sinnesorgane bei natürlichen Bewegungen überein. Die andere Hälfte der registrierten 2°VN erhielt ein monosynaptisches EPSP ausschließlich nach Stimulation der ipsilateralen Bogengangs-Nerven. Die Mehrheit (91%) dieser 2°Bogengangs-Neurone erhielt einen monosynaptischen Eingang von nur einem der drei ipsilateralen Bogengänge, der Rest entweder von zwei (8%) oder von allen drei Bogengängen (1%). Die meisten 2°Bogengangs-Neurone (79%) mit einem monosynaptischen Eingang von nur einem Bogengang erhielten eine kommissurale Hemmung vom kontralateralen Bogengang der gleichen Drehebene (koplanar) und eine kommissurale Erregung von einem oder zwei der anderen beiden kontralateralen nicht-koplanaren Bogengänge. Die koplanaren hemmenden Signale wiesen disynaptische (78%) oder trisynaptische Latenzen auf. Im ersten Fall wurde die Hemmung direkt, also ohne weitere Verschaltung von einem 2°Bogengangs- Neuron im gegenüberliegenden vestibulären Kern vermittelt. Im zweiten Fall war ein zusätzliches Interneuron dazwischen geschaltet. Erregende kommissurale Eingänge nach Stimulation des gesamten VIII. Hirnnerven sind auf erregende Signale der kontralateralen nicht-koplanaren Bogengänge und einer daraus resultierenden Maskierung der kommissuralen bogengangs-spezifischen Hemmung zurückzuführen. Somit sind auch beim Frosch die funktionellen Strukturen vorhanden, die als neuronale Grundlage für eine „push-pull- Organisation“ bei Kopfbewegungen bei der Katze dienen. Axone von 2°Bogengangs-Neuronen projizierten absteigend zum Rückenmark, aufsteigend zu den okulomotorischen Kernen oder über Axonkollaterale ab- und aufsteigend. Axone von 2°Lagena-Neuronen projizierten ausnahmslos zum Rückenmark, nicht aber zu den okulomotorischen Kernen. Diese elektophysiologischen Untersuchungsergebnisse sind kompatibel mit in vivo-Studien, die zeigen dass Informationen über vertikale Linearbeschleunigung bei Vertebraten praktisch keine Bedeutung für den makulo-okulären Reflex haben.

It is becoming increasingly clear that nerve cells in the mammalian central nervous system (CNS) have a very complex electroresponsiveness. They exhibit not only time- and voltage-dependent Na+ and K+ conductances, analogous to those in the squid giant axon1, but also a variety of other conductances that have a significant role in the control of cell excitability. Of the outward currents, there are, in addition to the delayed rectifier, the Ca2+-activated K+ current2,3 which underlies the long-lasting spike afterhyperpolarization, and the M current4, a non-inactivating K+ current evoked by membrane depolarization and blocked by muscarinic, cholinergic agonists. We demonstrate here the existence in a mammalian central neurone (hip-pocampal CA3 pyramidal cells) of yet another outward current, which is transient and may be carried by K+ ions. Further, the experiments show that this current is substantially reduced by the convulsant 4-aminopyridine (4-AP)5, resulting in a marked increase in cell excitability.

Mon, 1 Jan 1979 12:00:00 +0100 http://epub.ub.uni-muenchen.de/3186/ http://epub.ub.uni-muenchen.de/3186/1/3186.pdf Schuller, Gerd Schuller, Gerd (1979): Vokalisation verändert das Antwortmuster akustischer Neurone im Colliculus Inferior der Großen Hufeisennase. In: Verhandlungen der Deutschen Zoologischen Gesellschaft, Vol. 231