Podcasts about myokard

In Episode 10 unserer Wissensreise nehmen wir uns die Anatomie des Herzens vor. Wir machen eine imaginäre Reise durch die Strukturen des Herzens, also durch Vorhöfe und Kammern, lernen dabei Dinge wie Mitralklappe oder auch Aortenklappe kennen und schauen uns die Schichten des Herzens (Endokard, Myokard und Perikard) an. Letztlich lernen wir auch, wie das Herz versorgt wird, nämlich über die Koronarien. Das Begleitvideo findest du hier: https://www.youtube.com/channel/UCvJEv1PMae-i4ey_274tbwQ/about Hier kannst du mich und den Podcast unterstützen: https://steadyhq.com/wissensreise Viel Spaß beim Wiederholen!

mixed by @myokardmusic and @kidmay-music

Akute und chronische Myokardischämien ziehen einen irreversiblen Verlust an funktionellem Myokard nach sich und sind mit weitreichenden strukturellen Umbauprozessen am verbleibenden Myokard assoziiert. Häufig entwickelt sich eine progrediente Herzinsuffizienz. Aus Ermangelung an kurativen Behandlungsmöglichkeiten, der schlechten Prognose sowie der immensen sozioökonomischen Bedeutung leitet sich die dringliche Notwendigkeit für die Entwicklung neuer, alternativer Therapiestrategien ab. Vielversprechend erscheint das innovative therapeutische Konzept der zellbasierten myokardialen Regeneration, das zum Ziel hat, über eine Applikation von Stamm- und Progenitorzellen irreversibel verlorengegangene Herzmuskelzellen funktionell zu ersetzen bzw. die Formation neuer Gefäße im geschädigten Herzmuskel zu bewirken. In der vorliegenden Arbeit wurde das kardioregenerative Potenzial von ECFCs, einer neuartigen, bisher im myoregenerativen Kontext wenig charakterisierten endothelialen Progenitorzellpopulation, die aus dem peripheren Blut von KHK-Patienten isoliert wurde, in einem murinen Myokardinfarktmodell untersucht. Unmittelbar nach experimenteller, durch LAD-Ligation realisierter Infarktinduktion wurden 5x105 ECFCs in die Infarktrandzone verabreicht. Versuchstiere der Kontrollgruppe erhielten eine Injektion mit isotoner Kochsalzlösung. Im Vergleich zur Kontrollgruppe führte die intramyokardiale Transplantation von ECFCs zu einer signifikanten Verbesserung der hämodynamischen Funktionsparameter, insbesondere der linksventrikulären Auswurffraktion, sowie einer günstigen Beeinflussung des postischämischen kardialen Remodelings, die sich in geringeren Infarktgrößen bei den behandelten Tieren widerspiegelte. Eine direkte Beteiligung der Zellen an der Neoangiogenese oder eine myokardiale Differenzierung konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden. Dennoch zeigte sich im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe eine deutliche Verbesserung der Vaskularisationsdichte nach Zelltransplantation. In der durchflusszytometrischen Analyse der myoztendepletierten Zellfraktionen der Herzen der Versuchstiere 2 Tage nach Infarktinduktion und Zelltransplantation konnte eine im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe deutliche Steigerung der Zahl von CD45-/CD34-/Sca1+ kardial-residenten Stammzellen im Herzen nachgewiesen werden. Dieser indirekte und bislang in der Literatur nicht beschriebene Mechanismus könnte, neben anderen parakrinen Effekten, hauptverantwortlich für die beobachteten positiven Effekte auf Hämodynamik und Remodeling sein. In der Zusammenschau können die beobachteten Effekte am ehesten als Folge sekundär eingewanderter (pro-) angiogener Zellen sowie über positive parakrine Einflüsse auf kardial-residente Stammzellen und ortsständige Endothelzellen mit dem Resultat einer verbesserten postischämischen Neovaskularisation interpretiert werden. In der Subgruppenanalyse scheint die diabetische Stoffwechsellage der Spenderpatienten die zelltherapeutischen Effekte im Tiermodell nicht zu limitieren. Die gemachten Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass von der Transplantation von ECFCs nach Myokardischämie ein relevantes therapeutisches Potenzial ausgeht. Die in der vorliegenden Arbeit gemachten Beobachtungen bezüglich des Engraftments der transplantierten Zellen bestätigen die Befunde in der Literatur und verdeutlichen, dass zukünftig weitere Maßnahmen zur Steigerung des permanenten Engraftments ergriffen werden müssen, um die Effekte der Zelltherapie zu maximieren. Weitere Studien müssen detailliertere Einblicke in die genauen Mechanismen der Wirkungsweise von ECFCs bei der Therapie des akuten MIs und den Einfluss von kardiovaskulären Risikofaktoren auf die Funktionalität der zu transplantierenden Zellen erbringen.

Die Induktion eines vaskulären Wachstums und Remodelings stellt einen vielversprechenden neuen Therapieansatz für Patienten mit koronarer Herzerkrankung dar. Stickstoffmonoxid (NO) nimmt in der Regulation des Blutflusses, in der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase sowie als second messenger für die Induktion einer Arteriogenese und Angiogenese eine zentrale Rolle ein. Dank des Systems der druckregulierten Retroinfusion steht daneben ein komplikations- und nebenwirkungsarmes Verfahren zur Verfügung, das eine selektive, homogene und effektive Applikation von gefäßbildenden Faktoren im Myokard ermöglicht. In der vorliegenden Arbeit wurde die retrograde Infusion von eNOS S1177D komplementärer DNA (als konstitutiv aktive Mutante) in die anteriore Koronarvene zur Induktion einer therapeutischen Revaskularisation im chronisch ischämischen, hibernierenden Myokard untersucht. Mittels perkutaner Implantation eines präparierten Koronarstents wurde zunächst eine hochgradige Stenose im proximalen LAD-Segment der linken Koronararterie herbeigeführt. Nach sieben Tagen wurde angiographisch ein Restfluss dokumentiert, um eine langsame aber stetige Abnahme der myokardialen Durchblutung bis zur vollständigen Okklusion zu gewährleisten und die Induktion einer myokardialen Hibernation mit reduzierter kontraktiler Funktion ohne schwerwiegende Infarzierung des Gewebes sicherzustellen. Drei Wochen später wurde den Tieren eNOS S1177D cDNA, eNOS S1177D und L-NAME (unspezifischer NO-Inhibitor) oder eGFP cDNA als Scheintransfektion retrograd in die anteriore Koronarvene infundiert (n,=,6 pro Gruppe). Sowohl am Behandlungstag als auch am Tag,49 der Untersuchung (Versuchsende) wurden Parameter der globalen Herzfunktion bestimmt. Zur Analyse der regionalen myokardialen Perfusion dienten fluoreszierende Mikrosphären; die Bestimmung der regionalen Myokardfunktion als subsegmentale Segmentverkürzung gelang mit Hilfe der Sonomikrometrie. Für das Kollateralenwachstum wurden postmortale Angiographien ausgewertet. Darüber hinaus war zur Ermittlung der Expression von eNOS, des regionalen Blutflusses und der Kapillardichte die Entnahme von Gewebeproben aus dem linken Ventrikel erforderlich. In dieser Untersuchung demonstrieren wir, dass die retrograde Applikation von eNOS S1177D cDNA über die Überexpression von eNOS ein NO vermitteltes Gefäßwachstum induziert, welches mit einer gesteigerten myokardialen Perfusion einhergeht und schließlich zu einer verbesserten kontraktilen Funktion im Zielgebiet führt. Die zum Kontrollareal 2,3-fach gesteigerte Expression von eNOS geht dabei über eine gesteigerte Bildung von NO respektive cGMP (117,1,% der RCx-perfundierten Region) neben einer Proliferation von Kapillaren (Angiogenese) insbesondere mit der Bildung von kollateralisierenden Anastomosen (Arteriogenese) einher. Aus diesem vaskulären Wachstum und Remodeling resultiert im Vergleich zur Kontrollgruppe arealabhängig eine bis zu 2,2-fach gesteigerte myokardiale Perfusion, wodurch sich die regionale Herzfunktion (subsegmentale Segmentverkürzung) bei erhöhtem Sauerstoffbedarf von 7.% auf 41,% (Herzfrequenz von 120 Schägen pro Minute) respektive 33,% (Herzfrequenz von 140 Schlägen pro Minute) des normoxischen Myokards regeneriert.

Thu, 28 Jun 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14667/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/14667/1/Poettinger_Thomas.pdf Pöttinger, Thomas

Thu, 12 Nov 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10823/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10823/1/Schulz_Alexandra.pdf Schulz, Alexandra ddc:610, ddc:600, Medizinische F

I Tidsskriftets podkast for nr. 11/2009 kan du høre intervju med Sahrai Saeed om medfødt hjertefeil: manglende modning av venstre ventrikkels myokard. Reporter: Eline Feiring. Les artikkelen her: https://tidsskriftet.no/2009/05/oversiktsartikkel/manglende-modning-av-venstre-ventrikkels-myokard

Thu, 29 May 2008 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8589/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/8589/1/Matthiesen_Florian.pdf

Die Eignung des neuartigen intravaskulären Kontrastmittels MS-325 (Vasovist) zur Darstellung kurzzeitig ischämisch geschädigten Myokards mit der Magnetresonanztomographie (MRT) werden experimentell an der Ratte untersucht. Es sollte geprüft werden, ob bzw. inwieweit bei Verwendung von MS-325 kurze Ischämiezeiten im Bereich von 12 bis 30 Minuten (12, 18, 30 min) im Vergleich zum bisher in der klinischen Kardiologie genutzten extrazellulären gadoliniumhaltigen Kontrastmittel Magnevist(r) detektierbar sind, ab welcher Okklusionszeit ein Myokardinfarkt mit einem Kontrastmittel darstellbar ist und ob ein intravaskuläres Kontrastmittel wie MS-325 ischämisch geschädigtes jedoch nicht infarziertes Gewebe detektieren kann. Die Untersuchungen wurden an 40 weiblichen Ratten durchgeführt. Je drei Gruppen für MS 325 bzw. Gadolinium zu drei Ischämiezeiten: 12, 18 und 30 min. Es wurden T2- und T1-gewichtete Sequenzen innerhalb eines 120-Minuten Monitorings (nativ bzw. T2, 3, 15, 30, 45, 60, 90 und 120 min) erfasst und die MRT-Messungen histomorphometrisch (TTC-Gewebefärbung) überprüft. Dabei konnte bei insgesamt 16 Tieren ein Infarkt nachgewiesen werden. Dies betraf von den mit MS 325 behandelten Tieren 2 nach 18 min und 7 nach 30 min Ischämiedauer (n = 7 pro Versuchsgruppe). Von den Tieren, denen Magnevist(r) appliziert wurde, war nur die 30 min-Gruppe TTC-positiv. Die Untersuchungen ergaben, dass MS-325-Anreicherungen nach allen drei Okklusionszeiträumen zu erkennen waren. Es wurde sowohl infarziertes als auch nicht infarziertes, nur ischämisch geschädigtes Myokard dargestellt. Bei der 12-Minuten-Gruppe zeigten 3 Tiere eine erhöhte Signalintensität. In der Testgruppe MS 325; 30 min Okklusionszeit waren nur teilweise MRT-detektierbare Kontrastmittelanreicherungen nachweisbar. Nach 120 min des Monitorings konnten innerhalb dieser Gruppe bei 5 Tieren keine erhöhten T2-Signale im Ischämiegebiet erfasst werden. Hinsichtlich der Einschätzung der Infarktgröße (MRT versus TTC) zeigte sich bei der Bland-Altman-Analyse nach Kontrastmittelgabe für beide Kontrastmitteln zuerst eine Überschätzung der Infarktgröße. 60 bis 120 min nach Kontrastmittelgabe ist für MS 325 bereits eine leichte Unterschätzung der Infarktgröße festzustellen, für Gadolinium erst 120 min nach Kontrastmittelgabe. Die statistischen Auswertungen (4-Way-ANOVA, t-Tests) der Kontrastmittel-Spätan-reicherung (Kontrast Blut/Myokard, ischämisch geschädigtes Areal/Myokard, ischä-misch geschädigtes Areal/Blut) ergaben einen signifikanten Unterschied im Vergleich der beiden Kontrastmittel für den Kontrast Blut/Myokard. Die T1-gewichteten Sequenzen (4-Way-ANOVA, 3-Way-ANOVA, t-Tests) zeigten, dass Gewebekontraste auch bei kurzen Ischämiezeiten (12 bis 30 min) durch MS 325 im Vergleich zu Magnevist teilweise besser darstellbar waren. Dabei nahm die Kontrastdarstellung mit zunehmender Ischämiedauer zu.

Thu, 13 Dec 2007 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7885/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/7885/1/Arnoldi_Elisabeth.pdf Arnoldi, Elisabeth ddc:600, ddc:610, Medizinische Fakultät

Die Transplantatvaskulopathie stellt die häufigste Todesursache im langfristigen Verlauf bei Patienten nach Herztransplantation dar. Das morphologische Erscheinungsbild ist gekennzeichnet durch immunologisch bedingte Veränderungen von Arterien und Venen unterschiedlichen Kalibers und mündet zumeist in eine progrediente koronare Herzerkrankung. Durch die Denervierung des Herzens bei der Transplantation fehlen zumeist die klassischen Symptome einer myokardialen Ischämie, so dass ventrikuläre Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder der plötzliche Herztod oft die ersten und einzigen Manifestationen der Erkrankung sind. Im Rahmen der routinemäßigen Nachsorgeuntersuchungen nach Herztransplantation ist es daher von Bedeutung, den Beginn der Erkrankung möglichst frühzeitig zu erkennen – am besten eben noch bevor sich erste klinische Anzeichen manifestieren. Unsere Arbeitsgruppe evaluierte die Rolle der Echokardiographie unter medikamentöser Herzbelastung, besonders im Hinblick auf den zusätzlichen diagnostischen Wert durch die Applikation von Ultraschall¬kontrastmitteln. Bei 30 Patienten (durchschnittlich 7,5 Jahre nach Herztransplantation) wurden im Rahmen der Dobutamin-Stressechokardiographie durch die zusätzliche Applikation von Ultraschallkontrastmittel Daten zur myokardialen Perfusion erhoben. Dazu wurden die Echokardiographie in drei Stufen ausgewertet und mit einem kombiniert morphologisch-funktionellen Goldstandard bestehend aus Koronarangiographie, IVUS und Myokard-Perfusions-Szintigraphie verglichen um dem heterogenen Erscheinungsbild der Transplantatvaskulopathie gerecht zu werden. Die ersten zwei Stufen beinhalteten die konventionelle Analyse von Wandbewegung und Wanddickenveränderung sowie die visuelle Beurteilung der Kontrastmittelverteilung im Myokard. Darüber hinaus wurden erstmalig an einem Kollektiv herztransplantierter Patienten Anflutungsgeschwindigkeit des Kontrastmittels und absolutes Perfusionsniveau quantitativ für die einzelnen Myokardabschnitte erfasst. Kurz zum physikalischen Hintergrund: Ultraschallkontrastmittel bestehen aus kleinen Gasgefüllten Mikorbläschen mit einer Phospholipid-Monolayer welche intravenös appliziert werden und mit dem Blutsrom ins Herzen gelangen. Moderne Sonogeräte ermöglichen es, diese Bläschen in vivo in Schwingung zu bringen und sie so sichtbar zu machen. Nach der Abgabe eines hochenergetischen Schallimpulses durch den Schallkopf werden sämtliche Gasbläschen im Myokard zerstört und in den darauf folgenden Herzzyklen kann die Geschwindigkeit der Wiederanflutung sowie die absolute Gasbläschenmenge quantitativ gemessen werden. Da sich das KM homogen im Blut verteilt können somit Rückschlüsse auf Anflutungsgeschwindigkeit und Perfusionsniveau gezogen werden. Bereits durch die visuelle Auswertung der Myokardkontrastechokardiographie ergab sich ein Zugewinn an Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur herkömmlichen Dobutamin-Stressechokardiographie in der Diagnostik der hämodynamisch relevanten Transplantatvaskulopathie. Eine weitere Steigerung der Treffsicherheit wurde durch die zusätzlichen quantitativen Myokardanalysen erreicht. Für alle Auswertungen wurde das Myokard in den Standarschnittebenen untersucht und in insgesamt 18 Segmente unterteilt. Oben genannte Wiederanflutungskurven wurden für jedes Segment in Ruhe und bei Belastung gemessen und anschließend voneinander subtrahiert. Diese Delta Werte für den Anstieg der Kurve sowie das Absolute Perfusionsniveau ermöglichen quantitative Aussagen über eine etwaige Perfusionsverschlechterung von Stress im Vergleich zur Ruhe. In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass ein präselektioniertes Patientengut von der hohen Sensitivität und Spezifität der Methode profitiert und die Anzahl der routinemäßig durchgeführten Koronarangiographien vermindert werden könnte.

In dieser Arbeit wurde mit kardialer MRT Funktion, Perfusion und Vitalität bei 30 Patienten mit koronarer Herzkrankheit und chronischem Gefäßabbruch untersucht. Besonderes Augenmerk wurde auf die transmurale Infarktausdehnung (TID), die Ruheperfusion, die Perfusion unter Adenosin-induzierter Hyperämie sowie die systolische regionale Wandverdickung (RWT) in kollateralabhängigem und antegrad perfundiertem Myokard gelegt. Als neuer Parameter wurde die Verzögerung der Kontrastmittelankunft (Delay) in antegrad perfundiertem und kollateralisiertem Myokard untersucht. Zunächst wurden die Kollateralen koronarangiographisch nach ihrem Vorhandensein und ihrem Füllungsgrad eingeteilt. Hierzu wurde die etablierte koronarangiographische Klassifikation nach Rentrop verwendet. Es folgte die kardiale MRT, mit der myokardiale Funktion und Perfusion zunächst unter Adenosininduzierter Hyperämie und danach in Ruhe untersucht wurden. Zuletzt erfolgte die Untersuchung der Vitalität mittels der late enhancement Technik. Dabei wurde der Zusammenhang zwischen koronarangiographischem Kollateralisierungsgrad und kernspintomographisch bestimmter Perfusion und systolischer, regionaler Wandverdickung ebenso untersucht wie die myokardiale Funktion und Perfusion in Abhängigkeit von der transmuralen Infarktausdehnung (TID). Durch den Einsatz der first-pass Perfusion Technik und der Bestimmung der verzögerten Kontrastmittelanflutung (Delay) ist es möglich, kollateralisiertes Myokard zu identifizieren und von antegrad perfundiertem Myokard mit hoher Sensitivität und Spezifität abzugrenzen. Die Verzögerung der Kontrastmittelanflutung scheint dabei vom angiographisch erhobenen Füllungsgrad der Kollateralen beeinflusst zu sein, ist jedoch unabhängig vom Ausmaß der myokardialen Perfusion. Kollateralisiertes Myokard lässt sich folglich auch dann von antegrad perfundiertem Myokard unterscheiden, wenn die Perfusion sich in einem ähnlichen Bereich bewegt. Bei den Patienten mit einer transmuralen Infarktausdehnung 50% in kollateralisiertem Myokard blieben die Perfusionsparameter in Ruhe und unter Hyperämie sowie die regionale Wanddickenzunahme signifikant unter den Werten,die in antegrad perfundiertem Myokard gemessen wurden. Des Weiteren zeigte sich, dass Funktion und Perfusion in kollateralisiertem Myokard erhalten bleiben, wenn die transmurale Infarktausdehnung

In der vorliegenden Arbeit wurden Strain und Strain Rate zum ersten Mal in der Veterinärmedizin bei einer großen Population von Hunden eingesetzt. Beide Methoden sind, wie das TVI, Techniken des Gewebedopplers. Dieser basiert auf dem gleichen Prinzip wie der Blutflussdoppler. Im Unterschied dazu werden jedoch keine Blutfluss- sondern Myokardsignale aufgezeichnet. Während das TVI nur die globale Myokardfunktion widerspiegelt, erlauben Strain und Strain Rate dagegen eine regionale Funktionsanalyse, da sie weniger durch die Globalbewegung des Herzmuskels beeinflusst werden. Ziel dieser Studie war die Erstellung von Referenzwerten für diese drei Methoden anhand einer Studienpopulation von 199 Hunden. Die Datenakquirierung erfolgte mit einem System Vivid 7 der Firma GE (Horten, Norwegen). Die offline-Analyse wurde mit der Q-Analyse-Software (Version BT04) der Firma GE (Horten, Norwegen) durchgeführt. Die Reproduzierbarkeit für Strain und TVI war für die meisten Parameter gut. Die beste Reproduzierbarkeit aller drei Methoden zeigte die Strain, die höchsten Variationskoeffizienten wurden für Strain-Rate-Parameter verzeichnet. Generell waren diastolische Parameter schlechter reproduzierbar als systolische Parameter. Der Vergleich einzelner Myokardsegmente einer Wand zeigte, dass das TVI einen apikobasalen Geschwindigkeitsgradienten aufweist. In Übereinstimmung mit neueren humanmedizinischen Studien sowie einer Studie bei Katzen waren beide Verformungsparameter ebenfalls nicht homogen im Myokard verteilt. Beim Vergleich der Einzelwände wies zumeist der rechte Ventrikel die höchsten Peaks bei allen Parametern auf. Es wurde nachgewiesen, dass der Gewebedoppler von physiologischen Faktoren wie Gewicht, Alter, Herzfrequenz und Rasse abhängig ist. Gerade die Rasse hatte auf nahezu alle Parameter einen signifikanten Einfluss. Dies macht eine Erstellung von Referenzwerten für einzelne Hunderassen unabdingbar. Ein Einfluss der anderen Faktoren war zwar oftmals vorhanden, signifikante Unterschiede wurden jedoch zumeist nur gegenüber den Gruppen mit den höchsten oder niedrigsten physiologischen Werten (wie z. B. Herzfrequenz oder Gewicht) nachgewiesen. Eine Einschränkung für den klinischen Einsatz ist, dass das Tracken mit der hier verwendeten Q-Analyse-Software zeitaufwändig ist. Neuere Software-Pakete wie die 2D-Strain-Analyse (Firma GE; Horten, Norwegen) beheben diese Problematik. Die vorliegende Studie belegt, dass TVI, Strain und Strain Rate beim nicht sedierten Hund als neue Methoden in der Echokardiographie einsetzbar sind. Diese Arbeit stellt eine Grundlage für weitere Studien auf dem Gebiet der Gewebedopplertechnik dar. Die hier erstellten Referenzwerte dienen als Grundlage für die Verwendung der Technik an kranken Tieren.

Ziel der Untersuchung war die Entwicklung eines In-vitro-Modells zur Evaluierung von Ablationskathetern für die Therapie von Herzrhythmusstörungen, die durch thermische Prozesse eine Modifikation des Myokards bewirken. Hierzu wurde erstmals die Technik der modernen Thermografie angewandt. Diese ermöglicht während der Ablation eine Online-Registrierung von Temperaturprozessen an jedem beliebigen Ort im Myokardquerschnitt mit einer Auflösung von 0,1mm und einer Messgenauigkeit von 0,1°C. Ebenfalls lassen sich die Temperaturprozesse zweidimensional in Falschfarbenbildern darstellen. Durch die kontaktfreie Technik der Thermografie konnte auf intramyokardiale Temperatursonden verzichtet werden, welche in ihrer Positionierung meist schwierig standardisierbar sind und selbst zu störenden Effekten und somit Messfehlern während der Stromabgabe führen können. Als optisches Medium zwischen Myokard und Thermografiekamera wurde Saphirglas mit einer Transmission von 92% verwendet. Das Modell konnte mit Hilfe eines Schwarzen Strahlers in seiner Messgenauigkeit und Aussagekraft validiert werden. Im zweiten Teil der Studie wurden drei verschiedene Ablationskatheter (4mm-, 8mm- und eine gekühlte 4mm-Elektrodenspitze) mit dem vorgestellten Versuchsmodell auf ihre thermischen Eigenschaften während der Ablation in n=105 Messreihen bei unterschiedlichen Ablationsleistungen untersucht. Neben den bereits in der Literatur beschriebenen Temperaturphänomenen war es mit dem vorgestellten Versuchsmodell erstmals möglich Prozesse nachzuweisen, welche bisher nur in mathematisch-numerischen Modellen postuliert werden konnten (Bsp. Temperaturverteilung im Perfusionsstrom an der Myokardoberfläche). Ebenfalls zeigte sich eine hohe Korrelation zwischen den Temperaturverteilungsmustern und den resultierenden Nekrosezonen im Myokard, was die rein thermische Alteration des Myokards während der Ablation erneut beweisen konnte. Prinzipiell kann mit dem vorgestellten In-vitro-Modell jedes Ablationssystem auf seine Eigenschaften untersucht werden, welches eine thermische Veränderung des Ablationssubstrats bewirkt. Durch eine geringe Kostenintensität und eine gute Reproduzierbarkeit könnte dieses Modell außerdem zu einer Einsparung von Tierversuchen führen.

Im Rahmen des Wissenszuwachses der molekularen Pathophysiologie des Myokardinfarktes konnte in der Vergangenheit gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen Thrombozytenadhäsion an freiliegendes Kollagen der Gefäßwand, Thrombozytenaktivierung mit daraus resultierender Thrombembolisierung und schließlich Ausdehnung des durch die Ischämie geschädigten Bereiches besteht. GPVI wird in der aktuellen Literatur als der wesentliche thrombozytäre Oberflächenrezeptor für Kollagen beschrieben: durch die initiale Adhäsion über GPVI kommt es zur Thrombozytenaktivierung und zur Thrombusbildung. Das Ziel dieser Studie war es zum einen, erstmals in einem murinen Ischämie-Reperfusions-Modell den Einfluss des GPVI auf das Infarktgeschehen am Myokard zu untersuchen. Weiterhin sollte der therapeutische Nutzen des soluble GPVI-Fc, einer löslichen klonierten Form des GPVI-Rezeptors, für die Therapie und Prophylaxe eines Myokardinfarktes im Tiermodell geprüft werden. Dazu wurde je einer Gruppe von 10 männlichen Mäusen des Stammes C57Bl/6J mit einen Körpergewicht von 20 bis 30 g eine Stunde prae-interventionell (intravenös) und 12 h (intraperitoneal) nach der künstlich hervorgerufenen Ischämie 100 µg soluble GPVI-Fc bzw. Kontroll-Fc appliziert. Sodann wurden die Tiere mit MMF und zur Erhaltung mit Isofluran anästhesiert. Nach intratrachealer Intubation und lateraler inter-kostaler Thorakotomie im 4. Interkostalraum erhielten beide Gruppen für 30 Minuten eine partielle Myokardischämie durch vollständige Ligatur der linken Koronararterie. Nach 24 Stunden anschließender Reperfusionsphase wurden die Tiere erneut anästhesiert, euthanasiert und die Herzen entnommen. Diese wurden mit 2,3,5-Triphenyltetrazolium-Chlorid (TTC) und Evansblue so gefärbt, dass Area at risk (AAR), Infarkt (I) und Area not at risk (AnAR) unterschieden werden können. Anschließend wurden die Herzen geschnitten und die ca. 1mm starken Schnitte photographiert, um die Infarktgröße planimetrisch zu bestimmen. Außerdem wurde die Herzfunktion beider Gruppen prae- und postoperativ echokardiographisch untersucht. Trotz gleichgroßer Area at risk beider Gruppen konnte in der Soluble-GPVI-Fc-Gruppe die planimetrisch ermittelte Infarktgröße I/AAR (16,17±11,31%) gegenüber der Fc-Kontrollgruppe (31,12 ±13 %) signifikant (Signifikanzniveau p=0,019) reduziert werden. Bei der Echokardiographie war allerdings kein signifikanter Unterschied in der Herzfunktion beider Gruppen festzustellen. Die in dieser Studie erreichte Reduktion der Infarktgröße durch die beschriebene Intervention zeigt erstmals die Möglichkeit eines therapeutischen Nutzens für soluble GPVI-Fc durch Blockade der initialen Thrombozytenadhäsion und Aktivierung der Thrombozyten für die Prävention und Behandlung des Myokardinfarktes auf.

Die koronare Herzkrankheit stellt die am häufigsten zum Tode führende Erkrankung in den Industrienationen dar und die daraus resultierende gesundheitsökonomische Belastung ist beträchtlich. Der Goldstandard der Koronarplaque-Diagnostik stellt bis heute die Stenosen-Beurteilung mittels der invasiven Herzkatheter-Untersuchung dar. Neueste Erkenntnisse unterstreichen, dass das Risiko für die Entstehung eines akuten koronaren Syndroms jedoch eher von der Koronarplaque-Zusammensetzung, als von dem Grad der koronaren Stenosierung abhängt. Vor allem nicht-kalzifizierte Plaques scheinen zur Ruptur und damit zur Auslösung eines akuten, thrombotischen Koronararterienverschlusses zu neigen. Auch auf Grund der Invasivität und der relativ hohen Kosten einer Herzkatheter-Untersuchung erscheint es sinnvoll, neue, risikoärmere Methoden der Koronarplaque-Darstellung zu entwickeln, um frühe Stadien der Erkrankung rechtzeitig zu detektieren und geeignete therapeutische Massnahmen einleiten zu können. Das Hauptziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob mittels minimal-invasiver Mehrzeilen-Detektor-CT-Angiographie (MDCTA) nicht-kalzifizierte Plaques erkannt und sowohl qualitativ als auch quantitativ bewertet werden können. Zusätzlich sollte diese Arbeit noch weitere Einsatzbereiche der MDCT-Technologie in der kardialen Diagnostik aufzeigen. Insbesondere sollte geprüft werden, inwieweit mittels der MDCT myokardiale Minderperfundierungen, die auf Infarzierungen des Herzmuskelgewebes hinweisen können, darstellbar sind. 179 Patienten wurden in die MDCT-Koronarplaque-Diagnostik eingeschlossen. Dazu wurde zunächst an Hand der nativen, nicht kontrastverstärkten MDCT-Datensätze ein Kalzium-Screening durchgeführt. Zusätzlich wurden die bei allen eingeschlossenen Patienten zusätzlich akquirierten kontrastverstärkten MDCT-Angiographie-Datensätze auf die Existenz nicht-kalzifizierter Koronarplaques hin untersucht und die dabei detektierten Plaque-Areale qualitativ und quantitativ ausgewertet. Die Ergebnisse dieser beiden Untersuchungsverfahren wurden miteinander und gleichzeitig mit den Befunden einer konventionell durchgeführten, invasiven Katheter-Koronarangiographie verglichen und korreliert. In die MDCT-Infarkt-Diagnostik wurden 106 Patienten eingeschlossen, von denen 27 einen Myokardinfarkt erlitten hatten. Dazu wurden die kontrastverstärkten Herz-MDCTA-Datensätze dieser Patienten auf Auffälligkeiten der kardialen Morphologie und der myokardialen Kontrastmittelverteilung hin untersucht. Die dort erkannten Kontrastmittelverteilungsdefekte wurden als Minderperfusion und damit als mögliche myokardiale Infarzierung interpretiert. Bei den richtig positiv erkannten Myokardinfarkten wurde der CT-Dichtewert im Unterschied zum gesunden Myokard, die Wanddicke und das Infarktvolumen ermittelt. Morphologische Auffälligkeiten wie myokardiale Aneurysmen, intracavitäre Thromben oder intramurale Verkalkungen wurden festgehalten. Die Ergebnisse der Koronarplaque-Diagnostik haben gezeigt, dass mit Hilfe der kontrastverstärkten MDCT-Angiographie nicht-kalzifizierte Gefäßwandveränderungen in vivo nachgewiesen und quantifiziert werden können. Die Volumina dieser nicht-verkalkten Gefässwand-Läsionen zeigten eine positive Korrelation zu den ermittelten Kalk-Scores sowie dem Schweregrad der koronaren Herzkrankheit laut Herzkatheterbefund. Es zeigten sich allerdings überproportional hohe Anteile von nicht-verkalkten Plaques in frühen Stadien der koronaren Atherosklerose. Des Weiteren konnte festgestellt werden, dass durch die Durchführung einer kontrastverstärkten MDCTA einige Patienten mit koronaren, atherosklerotischen Läsionen identifiziert werden konnten, die im CT-Kalzium-Screening und/oder bei der konventionellen Koronarangiographie keine Hinweise auf eine KHK-Erkrankung zeigten. Nach den Ergebnissen dieser Studie ist zu überlegen, ob Patienten mit einem charakteristischen und hohen KHK-Risikoprofil sich trotz negativer Kalzium-Screening-Untersuchung zusätzlich einer MDCT-Angiographie ihrer Koronararterien unterziehen sollten. Dazu sollte das konkrete Gesundheits-Risiko durch nicht-kalzifizierte Plaques in umfangreichen, prospektiven Studien nochmals systematisch bewertet werden. Eine MDCTA-Studie, in der z.B. die Auswirkung einer lipidsenkenden, medikamentösen Therapie auf die koronare Belastung mit nicht-kalzifizierten Plaques evaluiert wird, könnte hier weitere Erkenntnisse erbringen. Ferner sollten größer angelegte Untersuchungen die Reproduzierbarkeit der quantitativen Volumenbemessungen von nicht-kalzifizierten Plaques überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte eine Sensitivität von 85%, eine Spezifität von 91% und eine diagnostische Genauigkeit von 90% für die Erkennung myokardialer Infarzierungen mittels der MDCT ermittelt werden. Zu der Infarkt-Diagnostik mittels MDCT ist zu vermerken, dass kein Zweifel daran existiert, dass andere Techniken wie Myokardszintigraphie oder MRT weitreichende Informationen über kardiale Funktion, Perfusion und Vitalität liefern können, die von der routinemäßig eingesetzten, kontrastverstärkten MDCT-Herz-Untersuchung nicht ermittelt werden können. Trotzdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die MDCT Angiographie des Herzens neben der morphologischen Darstellung der Koronararterien zusätzlich wichtige und detaillierte Informationen über die kardiale Morphologie liefern kann und eine relativ sensitive Methode zur Erkennung von Myokardinfarzierungen darstellt. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern den möglichen klinischen Wert der kontrastverstärkten MDCT Untersuchung des Herzens in der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit, da sie eine angiographische Bildgebung der Koronararterien ermöglicht, detaillierte Informationen zu atherosklerotischen Gefässwandläsionen der koronaren Atherosklerose liefert und eine Beurteilung des Myokards hinsichtlich ischämischer Veränderungen mit minimalster Invasivität möglich macht. Die klinische Etablierung neuerer 16-Zeilen- und 64-Zeilen MDCT-Systeme mit ihrer verbesserten räumlichen und zeitlichen Auflösung wird das Potential der MDCT noch weiter erhöhen.

Ventrikuläre Tachyarrhythmien sind die Hauptursachen für den plötzlichen Herztod, der eine bedeutende Todesursache in der westlichen Welt darstellt. Dabei sind, neben strukturellen Veränderungen im Myokard wie Narben, Hypertrophie oder Ventrikeldilatation, elektrophysiologische Veränderungen der Repolarisationsphase ursächlich. Für die Repolarisation essentielle Kanäle sind die delayed rectifier Kaliumkanäle IKr und IKs; Mutationen in diesen Kanälen sind ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom, das mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen assoziiert ist. Pharmakologische Wirkungen und Nebenwirkungen auf die repolarisierenden Kaliumkanäle können ebenfalls Herzrhythmusstörungen auslösen; man spricht dabei vom erworbenen oder Medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom. Auch bei Herzinsuffizienz zum Beispiel aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie wird oft eine QT-Zeit Verlängerung und Rhythmusstörungen beobachtet. Dabei ist die Herunterregulation von Kaliumkanälen wie Ito ein oft beobachtetes Phänomen; in tierexperimentellen Untersuchungen wird teilweise auch eine Reduktion von IKr und IKs beschrieben. Für viele Ionenkanäle sind Unterschiede in der transmuralen Verteilung bekannt, so dass die Messung der delayed rectifier Kaliumkanäle in vorliegender Untersuchung getrennt nach subepikardialen, mittleren und subendokardialen Arealen des linksventrikulären Myokards durchgeführt wurde. Ein weiterer Aspekt der Arbeit ist der Vergleich der Repolarisation in verschiedenen Spezies, was bei der Interpretation von tierexperimentell gewonnenen Ergebnissen von großer Bedeutung ist. Dazu wurden IKr und IKs in verschiedenen Tiermodellen (Meerschweinchen, Schwein und Hund) unter Berücksichtigung der transmuralen Verteilung gemessen und mit den aus humanem Myokard gewonnenen Ergebnissen verglichen. Die porenbildenden alpha-Untereinheiten von IKr und IKs, KCNH2 und KCNQ1, wurden im heterologen Zellsystem exprimiert und deren Sensitivität auf IKr bzw. IKs spezifische Kanalblocker überprüft. Methodisch wurde für oben genannte Fragestellungen die patch clamp Technik in Ganzzellkonfiguration verwendet; zur Aufzeichnung von Aktionspotentialen und zum Nachweis von IKs in humanem Myokard wurde die perforated patch Methode verwendet, um eine Veränderung des intrazellulären Milieus mit Dialyse von Botenstoffen zu vermeiden. Auf molekularbiologischer Ebene wurde die mRNA-Menge der IKr und IKs alpha-Untereinheiten KCNH2 und KCNQ1, sowie deren (potentielle) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 mit Hilfe der quantitativen real-time PCR bestimmt. Dabei konnten folgende Ergebnisse erzielt werden: IKr ließ sich im Menschen in allen Zellen in relevanter Größe nachweisen; der Strom ließ sich sowohl durch den spezifischen IKr-Blocker Dofetilide, aber auch durch Pharmaka aus nicht-kardiologischen Anwendungsgebieten wie das Neuroleptikum Haloperidol inhibieren. Dabei wies der Kanal eine Abhängigkeit von der extrazellulären Kaliumkonzentration auf, die sich umgekehrt zum elektrochemischen Gradienten verhielt: höhere extrazelluläre Kaliumkonzentrationen bewirkten eine Steigerung von IKr. IKs (definiert als HMR 1556 sensitiver Strom) ließ sich in humanem Myokard nur unter speziell optimierten Bedingungen (perforated patch Technik, adrenerge Stimulation mit Isoproterenol) nachweisen. Er hatte dann eine sehr kleine Stromdichte, die eine weitere elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung nicht erlaubte. In Meerschwein, Schwein und Hund war IKr und IKs nachweisbar; dabei hatte das Meerschweinchen die höchsten Stromdichten von delayed rectifier Kaliumkanälen, das Schwein kleinere, aber robuste IKr und IKs-Ströme. Beim Hund fanden sich deutlich geringere Stromdichten für IKr und IKs; IKs war nicht in allen Zellen nachweisbar. IKr wies in allen Spezies epikardial eine kleinere Stromdichte auf als in mittleren und endokardialen Arealen. Dieser transmurale Gradient mit geringerer Stromdichte in epikardialen Arealen war nur in nicht-insuffizienten humanen Herzen nachweisbar; bei Herzinsuffizienz kam es zur Angleichung der Stromdichten in allen drei untersuchten Schichten. KCNH2 und KCNQ1 generierten im heterologen Zellsystem IKr bzw. IKs ähnliche Ströme, die jeweils typische Sensitivität für IKr bzw. IKs Blocker aufwiesen. Für KCNH2 und KCNQ1 mRNA waren keine transmuralen Gradienten und keine Regulation bei Herzinsuffizienz nachweisbar; KCNE1 und KCNE2 zeigten bei Herzinsuffizienz höhere Expressionslevel. Somit ließ sich das Vorhandensein und die Bedeutung von IKr und IKs in humanem Myokard belegen, wobei IKs nur in sehr geringer – in Ruhe gerade noch nachweisbarer – Stromdichte vorkommt. Dennoch lässt sich seine Bedeutung am Vorhandensein von Mutationen in KCNQ1, die lebensbedrohliche Rhythmusstörungen verursachen können, ablesen. Auch für KCNH2, das für die alpha-Untereinheit von IKr kodiert, sowie für die (potentiellen) beta-Untereinheiten KCNE1 und KCNE2 sind Mutationen beschrieben, die ursächlich für das angeborene Long QT-Syndrom sind. Damit scheinen IKr und IKs für die Repolarisation des humanen Aktionspotentials essentiell zu sein, wobei IKr aufgrund der relativ großen Stromdichte die wesentliche Rolle bei der Repolarisation des Aktionspotenials in humanem Myokard zukommt. IKs hat große Bedeutung als „Repolarisationsreserve“ zur Stabilisierung der Repolarisation unter Bedingungen erhöhter Katecholaminspiegel, bei tachykarden Herzfrequenzen und bei verzögerter Repolarisation wie durch Hypokaliämie, IKr-Blocker oder IKr-Mutationen und Polymorphismen. Mutationen in Proteinuntereinheiten von IKs können zur Störung dieser Repolarisationsreserve führen und somit Rhythmusstörungen auslösen, die charakteristischerweise in Situationen erhöhter sympathischer Aktivierung auftreten. Die Ausstattung der unterschiedlichen Spezies mit repolarisierenden Kaliumströmen wies erhebliche Unterscheide auf, was bei der Interpretation tierexperimentell gewonnener Daten zu berücksichtigen ist. Insbesondere korreliert eine Abnahme der Ruheherzfrequenz der Spezies mit einer deutlichen Reduktion der repolarisierenden Ströme entsprechend dem Konzept der speziesabhängigen Variabilität der repolarisierenden bei Konstanz der depolarisierenden Ströme (INa und ICa). Transmurale Unterschiede in der Expression von Ionenkanälen scheinen notwendig für den Ablauf der Erregungsbildung und Erregungsrückbildung zu sein. Die epikardial geringeren Stromdichten für IKr waren in allen untersuchten Spezies nachweisbar. Die Beobachtung einer geringeren Stromdichte der repolarisierenden Kaliumströme epikardial bedeutet, dass andere Ionenkanäle als IKr und IKs für die dort kürzere Aktionspotentialdauer verantwortlich sein müsssen. Eine Reduktion der Stromdichte bei Herzinsuffizienz, wie sie beispielsweise für Ito beschrieben ist, konnte für IKr nicht nachgewiesen werden. Jedoch fand sich eine Nivellierung des physiologischerweise Vorhandenen transmuralen Gradienten, was grundsätzlich zu einer Störung des physiologischen Erregungsablaufes mit Begünstigung von Rhythmusstörungen in insuffizienten Herzen beitragen könnte. Aus dem dualen Repolarisationsmechanismus im menschlichen Ventikelmyokard werden klinische Konstellationen mit Rhythmusstörungen verständlich, insbesondere in Hinblick auf die Variabilität der Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten mit blockierender Wirkung auf IKr. Dabei stellt IKs in unterschiedlichem Maße eine Kompensation im Sinne einer Repolarisationsreserve bereit.

Erstmalige Klonierung der beta3-Untereinheit des spannungsaktivierten Kalziumkanals und einer trunzierten Spleißvariante in menschlichem Herzmuskelgewebe. Bei ischämischer Kardiomyopathie verändertes Genexpressions-Verhältniss der Isoformen zueinander. In Northern-Blot-Untersuchungen Nachweis einer relevanten Expression kodierender Transkripte der beta3-Untereinheit in normalem und terminal insuffizientem humanem Myokard.

Im Rahmen dieser Studie soll die Auswirkung eines retardierenden Koronarverschlusses auf das Myokard im Miniaturschweinemodell untersucht werden. Hierfür wird zunächst bei 13 Tieren ein Ameroidkonstriktor auf den R. circumflexus sin. gesetzt. Nach 21 Tagen erfolgt eine Nachuntersuchung der Herzfunktion durch mehrere Verfahren. Mit der Koronarangiographie wird der Zustand der konstringierten Koronararterie sowie die Kollateralenausbil-dung überprüft. Anhand einer Echokardiographie sollen Wandbewegungsstörungen und Perfusionsdefekte in dem betroffenen Myokardgebiet nachgewiesen werden. Mit der NOGA-Untersuchung lassen sich mechanische (Kontraktilität) und elektrische (Reizleitung) Veränderungen im Myokard nachweisen. Zusätzlich wird zu zwei verschiedenen Zeitpunkten während der Operation eine myokardiale Blutflussmessung mit fluoreszierenden Mikrosphären durch-geführt, um auch Perfusionsdefekte auf minimaler Ebene zu erfassen. Sämtliche Untersuchungen werden drei Wochen später wiederholt, damit eventuelle Veränderungen über diesen Zeitraum erkennbar werden. Eine histopathologische Untersuchung soll das Auftreten von Strukturschäden durch die Unterversorgung im Myokard überprüfen. Eine Schädigung des Myokards ist anhand sämtlicher Untersuchungsergebnisse definitiv bei allen Tieren vorhanden, wenn auch meist nur in geringem Ausmaß, wie bei den histologischen Befunden deutlich wird. Die Kontraktilität sowie die elektrische Aktivität im NOGA sind im betreffenden Bereich erniedrigt. Auch die Flussrate bei der Mikrosphärenmessung ist erniedrigt und bei der Echokardiographie lassen sich in bestimmten Bereichen Wandbewe-gungs- und Perfusionsstörungen nachweisen. Es lässt sich anhand der Befunde nicht eindeutig nachweisen ob ein Hibernating oder ein Stunning des Myokards vorhanden ist. Trotzdem ist, vermutlich aufgrund der guten Kollatera-lenausbildung bei den meisten Tieren, die Versorgung des betroffenen Gebietes ausreichend und somit die nachweisbare Schädigung eher gering. Obwohl alle Konstriktoren bis auf eine Ausnahme am Tag 21 verschlossen sind, lässt keine der Untersuchungen oder histologischen Proben auf schwerwiegende oder dauerhafte myokardiale Defekte schließen. Tiere bei denen zwei Konstriktoren implantiert wurden, das ischämische Gebiet also theoretisch vergrößert sein sollte, versterben bis auf eine Ausnahme alle zu Beginn des ersten Untersuchungstermins. Anhand der an diesen Tieren durchgeführten Untersuchungen ist allerdings trotzdem kaum ein morphologischer Unterschied zu den restlichen Tieren mit nur einem Konstriktor erkennbar. Lediglich die Kollateralenausbildung fällt bei den Tieren mit 2 Konstriktoren wesentlich schwächer aus. Die präsentierten Ergebnisse werden dahingehend interpretiert, dass das Miniaturschwein aufgrund seiner relativ starken und schnellen Kollateralenbildung gut in der Lage ist, sich selbst mit körpereigenen Mechanismen zu regenerieren. Es lassen sich zwar eindeutig Schä-den im Myokard nachweisen, diese sind aber eher gering. Die Ursache hierfür liegt vermutlich in der speziellen Züchtung auf Robustheit. Entsprechend der vorliegenden Untersuchungsergebnisse lässt sich sagen, dass das Miniaturschwein nicht die optimale Modellwahl für eine nachfolgende Therapiestudie wäre.

Fri, 11 Feb 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3553/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/3553/1/Tascher_Stefanie.pdf Tascher, Stefanie

Die Generierung genetisch modifizierter Organspendertiere stellt eine Möglichkeit dar, die Überlebenszeit eines porcinen Xenotransplantats in einem humanen Empfänger zu verlängern. So könnte durch Transgenexpression von TGF-b1 oder TRAIL auf dem Xenotransplantat möglicherweise die zelluläre Abstoßungsreaktion inhibiert werden. Grundlagen zur Untersuchung dieser Strategien in-vivo wurden durch die hier analysierten Tiermodelle in Maus und Schwein geschaffen. In Mäusen wurde ein Modell eines Mifepristone-induzierbaren Genregulatorsystems etabliert, das die gewebespezifische und zeitlich kontrollierte Expression von konstitutiv aktivem TGF-b1 ermöglichen sollte. In diesem System sollte der chimäre Transaktivator GLVPc nur im Herzen exprimiert werden, und dieser sollte in doppelt-transgenen (dtg) Mäusen erst nach Verabreichung des Induktors Mifepristone eine auf das Herz beschränkte, zeitlich kontrollierbare Expression von konstitutiv aktivem TGF-b1 induzieren. Eine herzspezifische Expression sollte durch den murinen alpha myosin heavy chain (aMyHC)-Promotor erreicht werden. Schon die Analyse der einfach-transgenen Mauslinien ergab jedoch eine ubiquitäre Expression von mRNA des Transaktivators bzw. des konstitutiv aktiven TGF-b1 in allen untersuchten Organen. Außerdem wurde im Herzen von dtg Mäusen eine von der Mifepristone-Gabe unabhängige hohe Transgenexpression von TGF-b1 nachgewiesen und eine Expressionssteigerung von TGF-b1 nach Mifepristone-Gabe war nicht reproduzierbar. Auffällig war überdies die hohe Letalität dtg Mäuse innerhalb der ersten vier Lebenswochen. Somit wurde durch das verwendete Genregulationssystem keine auf das Herz beschränkte, zeitlich kontrollierbare Transgenexpression von TGF-b1 erreicht. Da jedoch konstitutiv aktives TGF-b1 im Myokard dtg Mäuse synthetisiert wurde, könnten diese Herzen dennoch für Transplantationsversuche verwendet werden. Dadurch wäre zumindest die Untersuchung der Wirkung von TGF-b1 auf das Transplantatüberleben möglich. Sollten transgene Schweine für die Expression von konstitutiv aktivem TGF-b1 erstellt werden, so wäre allerdings ein anderes bzw. modifiziertes Genregulationssystem zu verwenden, welches eine sichere zeitliche und gewebespezifische Kontrolle der TGF-b1-Expression gewährleistet. Des Weiteren dürfte der bei den Mäusen verwendete aMyHC-Promotor für eine hohe Transgenexpression im Schweineherzen nicht geeignet sein. Das untersuchte porcine Tiermodell umfasste verschiedene transgene Schweinelinien, die ein Expressionskonstrukt für humanen TRAIL unter der Kontrolle des murinen H-2Kb-Promotors integriert haben. Transgenexpression wurde in zahlreichen Organen mit höchsten Expressionsniveaus in Milz und Lunge detektiert, was auf eine gewebespezifische Expression des Transgens durch den murinen Promotor hinwies. Des Weiteren wurde humanes TRAIL-Protein nur in der Zellmembranfraktion von Gewebelysaten detektiert und sollte daher für eine Interaktion mit Rezeptoren zugänglich sein. Überdies war eine Regulation der humanen TRAIL-Expression durch den murinen Promotor in aktivierten transgenen Lymphozyten zu beobachten, welche erhöhte Expressionsniveaus gegenüber nicht stimulierten Lymphozyten aufwiesen. Daher kann vermutet werden, dass die humane TRAIL-Expression bei Auftreten von Entzündungsreaktionen erhöht sein dürfte. Die biologische Wirksamkeit des Transgens wurde durch einen TRAIL-spezifischen Apoptose-induzierenden Effekt von transgenen Lymphoblasten auf Jurkat-Zellen gezeigt. All dies sind Voraussetzungen für einen möglichen protektiven Effekt von humanem TRAIL zur Verhinderung einer Zell-vermittelten Xenotransplantatabstoßung. Die Selektion von bisher nicht oder wenig untersuchten Linien erfolgte durch Analyse der Transgenexpression auf peripheren Blutlymphozyten. Dies stellte einen Kompromiss dar, um kosten- und zeitsparend gut exprimierende transgene Schweine für die Zucht von homozygoten und/oder multitransgenen Tieren zu selektionieren. Nicht nur das Expressionsmuster von humanem TRAIL und die Regulation durch den H-2Kb-Promotor in transgenen Schweinen, sondern auch die Analyse der Sequenz und der Expression des endogenen porcinen TRAIL sind in Bezug auf ihren möglichen Einfluss auf des Überleben des Xenotransplantats von Interesse. Die Aminosäuresequenz von porcinem TRAIL hat 86 % Ähnlichkeit mit der von humanem TRAIL. Eine mögliche Interaktion von porcinem TRAIL mit humanen Rezeptoren ist anzunehmen. Außerdem wurde eine gewebespezifische und entwicklungsabhängige Expression von porcinem TRAIL in zahlreichen Organen nachgewiesen. Dies dürfte mit den verschiedenen Funktionen von porcinem TRAIL in Zusammenhang stehen.

Durch den Einsatz neuer MR-Bildgebungsverfahren und durch die Realisierung von störungsfreien elektrophysiologischen Ableitungen in der MRT konnten neue Methoden und Ergebnisse im Bereich der schnellen MR-Bildgebung erarbeitet werden. Die Ergebnisse waren vor allem die Entwicklung von Methoden der digitalen Signalverarbeitung zur Entstörung von EEG-Ableitungen in der MRT, die praktische Umsetzung dieser Methoden in einer klinischen Studie zur nicht invasiven Lokalisation epileptischer Herde durch EEG-geführte funktionelle MR-Bildgebung, weiter der experimentelle Nachweis der Stimulation peripherer Nerven bei schnellen MR-Bildgebungsverfahren mittels EMG-Ableitung in der MRT und schließlich die Programmierung eines umfassenden Modells zur Abschätzung einer Stimulation peripherer Nerven und des Myokards während schneller MR-Bildgebung. Bei medikamentös nicht einstellbarer fokaler Epilepsie verbleibt als einzige Therapieform eine Resektion des anfallauslösenden Cortexareals. Eine exakte Lokalisation des zu resezierenden Areals ist von entscheidender Bedeutung für den therapeutischen Erfolg. Das EEG ist der Goldstandard zur Diagnose von Epilepsien. Eine genaue dreidimensionale Lokalisation des Ursprungs epilepsietypischer Ereignisse ist mit nicht invasiven EEG-Ableitungen jedoch unmöglich. Mit der funktionellen Magnetresonanztomographie hingegen lassen sich aktive Cortexareale unübertroffen genau lokalisieren. Ziel der Arbeit war es, ein EEG in diagnostischer Qualität in der MRT abzuleiten, epilepsietypische Ereignisse im EEG zu detektieren, nach diesen Ereignissen die funktionelle MRT zu starten und somit Cortexareale mit epilepsietypischer Aktivität dreidimensional zu lokalisieren. Das EEG ist für elektromagnetische Störungen extrem anfällig. In der Umgebung der MRT mit Hochmagnetfeldern, Radiofrequenzen und niederfrequenten Magnetfeldern war ein EEG bisher nicht auswertbar. In dieser Arbeit wurden verschiedene Störeinflüsse der MRT auf das EEG untersucht. EKG-synchrone minimale Bewegungen des Kopfes der Patienten im Hochmagnetfeld induzieren Signale im EEG, die eine Erkennung epilepsietypischer Ereignisse im EEG verhindern. Algorithmen wurden entwickelt, die Störungen im EEG durch eine Korrelation zum EKG ermitteln und dann vom EEG subtrahieren. Mit diesen Algorithmen ließ sich ein EEG in diagnostischer Qualität im Hochmagnetfeld des MR-Tomographen realisieren. Während der Bildgebung ist das EEG durch elektromagnetische Induktion und durch Vibrationen bei den Schaltvorgängen der magnetischen Gradientenfelder gestört. Es konnte gezeigt werden, dass die im EEG induzierten Störfrequenzen aus diskreten harmonischen Frequenzen bestehen, die den Programmstrukturen der Bildgebungssequenzen entsprechen. Ein digitales Signalverarbeitungsverfahren wurde entwickelt, das die Fourier-Transformationen von gestörtem und ungestörtem EEG vergleicht, Störfrequenzen automatisch erkennt und schließlich aus dem EEG entfernt. Eine kontinuierliche Korrelation funktioneller MR-Daten mit der elektrischen Aktivität des Cortex wurde mit diesem Verfahren erstmals möglich. In einer Studie mit Patienten, die an fokaler Epilepsie leiden, wurde das EEG in der MRT abgeleitet und die entwickelten Algorithmen zur Entstörung des EEG wurden angewendet. Dabei wurde die funktionelle Bildgebung unmittelbar nach dem Auftreten epilepsietypischer interiktaler Spikes im EEG gestartet. Mehrere Datensätze wurden nach einem interiktalen Spike erfasst. Durch eine Korrelation der MR-Daten mit dem entstörten EEG konnten eindeutige MR-Datensätze einer statistischen funktionellen Auswertung zur Verfügung gestellt werden. Bei Patienten, die eine angemessene Zahl interiktaler Spikes während der Untersuchungszeit aufwiesen, ließ sich das interiktal aktive Cortexareal in hoher dreidimensionaler Auflösung darstellen. Die Signalintensitätsänderungen in den MR-Datensätzen durch den BOLD-Kontrast nach interiktalen Spikes betrug durchschnittlich 15 % und übertraf damit alle Signalintensitätsänderungen, die mit anderen funktionellen MR-Studien bei gleicher Feldstärke bisher erreicht werden konnten. Dem Einsatz neuer schneller MR-Bildgebungsverfahren mit deren erweiterten diagnostischen Möglichkeiten stehen Stimulationen peripherer Nerven, ausgelöst durch schnelles Schalten magnetischer Gradientenfelder, entgegen. Schaltet man magnetische Gradientenfelder von großer Amplitude in sehr kurzer Zeit, werden dadurch Ströme im Körper des Patienten induziert, die wiederum periphere Nerven stimulieren können. Die Regulierungsbehörden mehrerer Länder, wie auch das Bundesamt für Strahlenschutz, reagierten auf diese Umstände und empfahlen Grenzwerte für geschaltete magnetische Gradientenfelder in der MRT. Schädigende Wirkungen der Stimulation peripherer Nerven waren nicht bekannt, es wurde jedoch eine mögliche Erregung des Myokard befürchtet. In einer Projektarbeit für das Bundesamt für Strahlenschutz wurden mehrere Studien durchgeführt, um die Problematik der Stimulation peripherer Nerven durch schnell geschaltete magnetische Gradientenfelder in der MRT näher zu untersuchen. Die physiologischen Vorgänge bei der Stimulation peripherer Nerven durch geschaltete magnetische Felder wurden erläutert. Die Schwelle zur Erregung peripherer Nerven durch geschaltete magnetische Felder ist für motorische Nerven am geringsten. Wird ein motorischer Nerv erregt, führt dies zu einer Kontraktion des entsprechenden Muskels. In früheren Studien wurden Stimulationsschwellen durch das Befragen der Probanden bestimmt. Dabei wurde eine weite Streuung der Stimulationsschwellen unter den Probanden beobachtet und das subjektive Empfinden der Probanden als Ursache der weiten Streuung der Stimulationsschwellen konnte nicht ausgeschlossen werden. Mittels Elektromyographie (EMG) in der MRT konnte die Stimulation peripherer Nerven erstmals messtechnisch nachgewiesen werden. Durch einen Vergleich der Stimulationsschwellen, bestimmt durch die Aussagen der Probanden, mit den Stimulationsschwellen, die durch EMG-Ableitung bestimmt wurden, ließ sich zeigen, dass die Aussagen der Probanden gut mit dem EMG übereinstimmen und dass die Streuung der Stimulationsschwellen auf unterschiedlichen konstitutionellen Parametern der Probanden beruhen muss. Die Erregung peripherer Nerven mit elektrischen Strömen wurde in zahlreichen anderen Studien bereits ausführlich untersucht und ein breites Wissen ist in internationalen Veröffentlichungen zugänglich. Das Grundgesetz der Elektrostimulation, das Weiss-Gesetz, beschreibt die Stimulationswirkung eines Strompulses mit den neurophysiologischen Konstanten Rheobase und Chronaxie. Stimulationsexperimente wurden im Magnetresonanztomographen durchgeführt, mit denen sich die Werte von Chronaxie und Rheobase der einzelnen Probanden bestimmen ließen. Die Werte stimmen mit den Werten aus Studien der Elektrostimulation überein. Ein anderes Modell aus der Elektrostimulation, das SENN-Modell, beschreibt die Stimulation von oszillierenden Strömen in Abhängigkeit von deren Frequenz. In Stimulationsexperimenten konnte gezeigt werden, dass sich auch dieses Gesetz zur Beurteilung der Stimulationswirkung oszillierender magnetischer Felder in der MRT eignet. Ergebnisse aus der Elektrostimulation lassen sich also auf die Beschreibung der Stimulation peripherer Nerven durch magnetische Felder in der MRT übertragen. Die Literatur der Elektrostimulation bietet jedoch kein umfassendes Modell an, das die Stimulation einer beliebigen Schaltung von magnetischen Feldern beschreiben kann. Auf den Kenntnissen der Elektrostimulation aufbauend wurde ein umfassendes Modell programmiert, das einer Verallgemeinerung des Weiss-Gesetzes von konstanten zu zeitlich veränderlichen Strömen entspricht und das die Stimulation einer beliebigen Gradientenschaltung vorhersagen soll. Dem Modell liegt zugrunde, dass Ströme, die durch geschaltete Magnetfelder induziert werden, eine Ladung auf der Nervenmembran aufbauen. Überschreitet diese Ladung einen bestimmten Wert, wird die Erregung des Nerven ausgelöst. Das Modell wurde in entsprechenden Algorithmen umgesetzt, die aus der Gradientenschaltung ein Stimulationspotential berechnen. In mehreren Stimulationsexperimenten, in denen verschiedene Parameter der Gradientenschaltungen variiert wurden, wurde das Modell getestet. Die Simulationen des Modells konnten stets die Ergebnisse der Experimente reproduzieren. Da in das Modell die neurophysiologischen Parameter Chronaxie und Rheobase eingehen, konnte das Modell darüber hinaus auch das Stimulationsverhalten individueller Probanden vorhersagen. Eine optimale Ausnutzung der technischen Möglichkeiten zur schnellen MR-Bildgebung bei uneingeschränktem Komfort für den Patienten wird durch den Einsatz dieses sogenannten GSF-Modells möglich. Die Parameter Chronaxie und Rheobase sind auch für das Myokard bekannt. Durch einen Austausch der Parameter für periphere Nerven mit den Parametern des Myokards im GSF-Modell konnten Stimulationsschwellen des Herzens reproduziert werden, wie sie von einer anderen Forschungsgruppe an Hunden experimentell bestimmt wurden. Mit dem GSF-Modell für das Herz ließ sich zeigen, dass selbst mit den zur Zeit leistungsfähigsten Gradientensystemen keine Gefahr der Erregung des Myokards besteht. Aus der Kombination von zwei etablierten diagnostischen Verfahren, der schnellen MR-Bildgebung und der Aufzeichung elektrophysiologischer Signale, und durch die Lösung der in der Kombination auftretenden methodischen Schwierigkeiten, ließen sich in den vorgestellten Studien aktuelle wissenschaftliche Ergebnisse im Bereich der Magnetresonanztomographie erarbeiten, die von klinischer und sicherheitstechnischer Relevanz sind.

Fri, 23 Jul 2004 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2476/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2476/1/Roessler_Kai.pdf Rössler, Kai ddc:590, ddc:500, Tierärztl

Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu zeigen, ob Fibrinogen im reperfundierten Herzen die Interaktion von Thrombozyten und polymorphkernigen Granulozyten (PMN), sowie die Ausbildung von Thrombozyten-PMN Koaggregaten vestärkt. Zudem war von Interesse, ob diese Koaggregate zum Reperfusionsschaden beitragen und inwieweit der GPIIb/IIIa Rezeptor Antagonist Abciximab (c7E3Fab) die PMN-Thrombozyten Interaktion inhibiert und dadurch den myokardialen Reperfusionsschaden vermindert. Die Expression von MAC-1 auf PMN und GPIIb/IIIa auf Thrombozyten wurde mit Hilfe monoklonaler Antikörper gegen CD11b und CD41 im FACS gemessen. Die Versuche erfolgten vor und nach der Koronarpassage durch ein postischämisches isoliertes Meerschweinchenherz, sowie mit und ohne c7E3Fab/LPM19c Inkubation. PMN/Thrombozytenkoaggregate wurden im koronaren Effluat mittels Flusszytometrie und im koronaren Gefäßsystem durch Videofluoreszenzmikroskopie quantitativ und qualitativ untersucht. Die Erholung der externen Herzarbeit wurde an Herzen ohne Zellinfusion, mit Infusion von Thrombozyten und PMN, sowie mit zusätzlicher c7E3Fab beziehungsweise LPM19c Inkubation bestimmt. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Reperfusion von ischämischem Myokard die fibrinogenabhängige Interaktion von PMN und Thrombozyten verstärkt. Über die Fibrinogenrezeptoren GPIIb/IIIa auf Thrombozyten und MAC-1 auf PMN kommt es zur Ausbildung von Koaggregaten. Die Analysen der epikardialen Mikrozirkulation mit Hilfe der Doppelfluoreszenzmikroskopie zeigten, dass sowohl homogene Thrombozytenaggregate, als auch heterogene PMN–Thrombozyten Koaggregate im Kapillarsystem reteniert werden. Der durch die PMN–Thrombozyten Interaktion verursachte funktionelle Schaden, konnte in Anwesenheit der Fibrinogenrezeptor Antikörper c7E3Fab (GPIIb/IIIa, Thrombozyten) und LPM19c (MAC-1, PMN) verhindert werden. Die dargestellten Untersuchungen bestätigten die Beteiligung von Thrombozyten am Reperfusionsschaden. Im Mittelpunkt stand dabei die Bindung von GPIIb/IIIa auf Thrombozyten über Fibrinogen als Brückenmolekül an MAC-1 auf PMN. Allerdings wurde die Bildung von Koaggregaten auch in Abwesenheit von Fibrinogen beobachtet, was auf mögliche alternative Interaktionsmechanismen schließen lässt. Weiterhin wurde beobachtet, dass c7E3Fab zwar nicht direkt mit dem für die MAC-1 Detektion verwendeten Antikörper konkurriert, aber die Hochregulation von MAC-1 nach Koronarpassage und die Bindung von Fibrinogen an PMN abschwächt. Eine Erklärung für den Abfall der MAC-1 Detektion nach c7E3Fab Inkubation könnte sein, dass es durch die Blockade der fibrinogenabhängigen Interaktion der beiden Zellkompartimente zu einer verringerten Aktivierung der Leukozyten durch Thrombozyten kommt und damit weniger MAC-1 exprimiert wird. c7E3Fab verhindert die Thrombozytenaggregation, inhibiert die fibrinogenabhängige Interaktion von Thrombozyten und Leukozyten und trägt so möglicherweise zu einer verringerten Aktivierung von MAC-1 auf PMN bei.

Das Langzeitüberleben für Patienten nach Herztransplantation wird wesentlich durch die sogenannte Transplantatvaskulopathie (TVP) limitiert. Die Pathogenese dieser oftmals rapide fortschreitenden Gefäßerkrankung ist multifaktoriell, neben klassischen Risikofaktoren der koronaren Herzerkrankung (KHE) sind insbesondere immunologische Faktoren ausschlaggebend. Die Diagnostik der TVP gestaltet sich insofern schwierig, als die Patienten wegen der Denervierung des Herzens im Rahmen des chirurgischen Eingriffes meist keine typischen pektanginösen Beschwerden als Vorboten kardialer Ereignisse verspüren. Erstmanifestationen der Erkrankung sind oft fatal und zeigen sich als kardiale Dekompensation, Myokardinfarkt oder gar als plötzlicher Herztod. Da mit der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, der koronaren Bypass-OP oder der Retransplantation therapeutische Optionen vorhanden sind, ist die Diagnostik der TVP genauso unverzichtbarer Bestandteil in der Nachsorge herztransplantierter Patienten wie die Risikoabschätzung für betroffene Patienten, kardiale Ereignisse zu entwickeln. Als unverzichtbarer diagnostischer Standard wird in vielen Zentren die jährlich oder halbjährlich durchgeführte selektive Koronarangiographie angesehen. In den letzten Jahren wurden jedoch mehr und mehr nicht-invasive Methoden wie Dobutaminstreßechokardiographie, Myokard-Perfusions-Szintigraphie (MPS) oder First-Pass Radionuklidventrikulographie (FP-RNV) in den TVP-Screeningalgorythmus integriert. Studien, die bisher den Stellenwert der MPS in der Nachsorge herztransplantierter Patienten untersucht haben, taten dies, indem sie die MPS mit der Koronarangiographie verglichen, was als zumindest problematisch anzusehen ist, wenn man bedenkt, daß dieses invasive Verfahren selbst Limitationen insbesondere in der Diagnostik komplexer mikroangiopathischer und intramuraler Gefäßveränderungen, die das Krankheitsbild der TVP hervorrufen kann, aufweist. Unbefriedigende Ergebnisse für die diagnostische Treffischerheit der MPS waren die Folge, weitere Gründe für das schlechte Abschneiden der MPS in der TVP-Diagnostik waren in den variablen Studienprotokollen dieser Arbeiten zu finden. Die Art der Myokardbelastung, ein entscheidender methodischer Faktor um eine hämodynamisch relevante Koronarstenose mit der MPS identifizieren zu können, oder die Wahl des Radiopharmakons sind als suboptimal einzustufen, neuere technische Möglichkeiten wie die patientenspezifische Schwächungskorrektur wurden nicht zur Beurteilung der Myokardszintigramme herangezogen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Myokard-Perfusions-SPECT und First-Pass Radionuklidventrikulographie einerseits mit den Ergebnissen der Koronarangiographie zu vergleichen, andererseits deren Potenz in der Prädiktion kardialer Ereignisse während eines typischen Nachsorgeintervalls von 12 Monaten zu testen. Dafür stand ein Patientenkollektiv zur Verfügung, das sich aus 77 Patienten (60 Männer und 17 Frauen), zum Zeitpunkt der Untersuchung im Mittel 53 ± 11,4 Jahre alt, zusammensetzte. Der Untersuchungszeitpunkt betrug durchschnittlich 7,4 ± 3,5 Jahre nach HTX, im Beobachtungszeitraum von 34 Monaten traten insgesamt 16 kardiale Ereignisse, definiert als Tod kardialer Ursache, Myokardinfarkt, kardiale Dekompensation und Intervention, bei 10 Patienten auf. Die Myokard-Perfusions-Szintigraphie mit Dobutamin als Belastungsagens zeigte bei rein visueller Auswertung im Hinblick auf das Eintreten eines kardialen Ereignisses eine Sensitivität von 90% und einen negativ prädiktiven Wert von 98%. Unter Zuhilfenahme semiquantitativ-visueller Parameter konnte bei gleicher Sensitivität die Spezifität von 72% auf 84% gesteigert werden. Hier erwies sich der sogenannte Summed Stress Score (SSS), welcher die Schwere und das Ausmaß von Perfusionsdefekten der einzelnen Myokardsegmente unter Belastung repräsentiert, in der ROC-Analyse als besonders nützlich. Als geeigneter Schwellenwert zur Selektion von Patienten, die gefährdet waren, in den folgenden 12 Monaten ein kardiales Ereignis zu entwickeln, konnte mittels ROC-Analyse ein SSS ≥ 4 ermittelt werden. Dieser Wert liegt in der gleichen Größenordnung wie der von Hachamovitch et al. an einem großen Kollektiv von KHE-Patienten bestimmten SSS ≥ 5. Eine Korrelation von patientenspezifischen Parametern wie Alter der Patienten und Zeitpunkt nach Herztransplantation wurde nicht gefunden, wohl aber signifikant höhere SSS-Werte bei weiblichen im Vergleich zu männlichen Patienten (p=0,03). Weitere untersuchte Parameter wie Summed Rest Score oder Summed Difference Score erbrachten keinen diagnostischen Zugewinn. Sowohl die qualitative als auch die semiquantitativ-visuelle Auswertemethode zeigten eine geringe Interobserver-Variabilität mit Kappawerten von 0,66 respektive 0,74, so daß man von gut reproduzierbaren Ergebnissen auch verschiedener Befunder ausgehen kann. Der Vergleich der Myokard-Perfusions-Szintigraphie mit den Ergebnissen der Koronarangiographie in der Detektion von epikardialen Gefäßstenosen erbrachte für Koronarstenosen ≥ 50% eine Sensitivität von 82% und eine Spezifität von 87%, für Koronarstenosen ≥ 75% eine Sensitivität von 100% bei einer Spezifität von 78%. Neben der Myokardperfusion ließ sich auch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), in der vorliegenden Arbeit bestimmt durch die First-Pass Radionuklidventrikulographie, für wichtige prognostische Aussagen hinsichtlich des Auftretens kardialer Ereignisse heranziehen. Die Ergebnisse von 60 First-Pass Radionuklidventrikulographien – eine Untersuchung pro Patient – wurden mit den Ergebnissen der Koronarangiographie verglichen und mit den kardialen Ereignissen (bei den 60 Patienten, die diese Untersuchung erhielten, waren es nur vier) korreliert. Dabei zeigte sich sowohl die Belastungs- als auch die Ruhe-Untersuchung bei einem Schwellenwert für die LVEF von 55% mit jeweils 100% sehr sensitiv, eine höhere Spezifität erreichte mit 93% jedoch die Belastungsuntersuchung gegenüber der Ruhestudie mit 82%. Die geringe Zahl an kardialen Ereignissen kann jedoch lediglich Trends und keine statistisch validen Aussagen liefern. Auch im Vergleich der First-Pass Radionuklidventrikulographie mit der Koronarangiographie konnten sowohl für Koronarstenosen ≥ 50% als auch ≥ 75% Maximalwerte für Belastungs- und Ruhe-LVEF von 100% für die Sensitivität des Verfahrens gefunden werden. Die Spezifitäten ergaben bei Belastung Werte von 63% und 56% in Ruhe sowie von 88% und 78% bei Belastung. Aufgrund der besseren Spezifität sollte daher der Bestimmung der LVEF unter Belastungsbedingungen der Vorzug gegeben werden. Im Rahmen dieser Studie wurde auch die Koronarangiographie auf ihr Potential bezüglich der Prädiktion kardialer Ereignisse geprüft und erzielte bei einem Schwellenwert für Koronarstenosen ≥ 50% mit MPS und FP-RNV vergleichbare Werte, 90% für die Sensitivität, 98% für die Spezifität sowie 98% für den negativ prädiktiven Wert. Sowohl Myokard-Perfusions-Szintigraphie als auch First-Pass Radionuklidventrikulographie erwiesen sich in der vorliegenden Arbeit als geeignete Screeningverfahren, um kardiale Komplikationen im Rahmen der TVP durch präventiv-therapeutische Eingriffe zu vermeiden. Semiquantitativ-visuelle Auswertemethoden zeigen sich gegenüber der qualitativen Diagnostik bei gleicher Sensitivität spezifischer, optional könnten semiquantitative, computergestützte Auswertealgorhythmen in Zukunft für eine weitere Verbesserung der Ergebnisse hilfreich sein. Dobutamin als Agens für die Myokard-belastung scheint bei herztransplantierten Patienten der ergometrischen oder anderen medikamentösen Belastungsformen überlegen zu sein und zeigte eine geringe Komplikationsrate. Für die Zukunft müssen Nachsorgeschemata herztransplantierter Patienten gefunden werden, die zum einen ein hohes Maß an prognostischer Sicherheit liefern, zum anderen aber auch – ohne Einbuße an Qualität – als kostengünstig und wenig invasiv anzusehen sind. Die Koronarangiographie und damit auch der intravaskuläre Ultraschall zeigen sich hier aufgrund ihrer Invasivität und ihres begrenzt möglichen Einsatzes bei den oftmals niereninsuffizienten herztransplantierten Patienten nachteilig gegenüber nicht-invasiven Verfahren wie Myokard-Perfusions-Szintigraphie, First-Pass Radionuklidventrikulographie oder Dobutamin-Stressechokardiographie. Ob moderne Untersuchungsverfahren wie die EKG-getriggerte Myokard-SPECT, welche sowohl Aussagen über die Myokardperfusion als auch zu LVEF und Wandbewegung des linken Ventrikels liefern kann, oder die funktionelle Kernspintomographie einen Beitrag leisten können, wird sich in den nächsten Jehren erweisen. Welches Nachsorgekonzept an den einzelnen Transplantationszentren letztlich angewandt wird, ist von der jeweiligen Verfügbarkeit der Methoden abhängig. Die prognostische Wertigkeit gerade auch der nicht-invasiven Verfahren sollte jedoch in künftige Überlegungen einfließen, um den herztransplantierten Patienten ein sicheres Nachsorgekonzept bei möglichst hoher Lebensqualität bieten zu können.