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Atopische Erkrankungen und Asthma bronchiale beeinträchtigen einen Großteil der in den Industriestaaten lebenden Menschen und sind weltweit verbreitet. Es ist zunehmend Konsens, dass die Entstehung von Asthma bronchiale und atopischen Erkrankungen im Kontext einer Interaktion zwischen determinierter, aber modulationsfähiger genetischer Gegebenheit und Umweltbedingungen gesehen werden muss. Dabei wird immer häufiger die Beobachtung gemacht, dass bestimmte Zeitfenster in der immunologischen Reifung eines Individuums Einfluss auf die Entstehung der Erkrankungen haben können. Daher war die Untersuchung einer genetisch weitgehend homogenen, durch politische Umstände jedoch im Kleinkindalter deutlich differenten Umweltbedingungen ausgesetzten Population ein vielversprechender Ansatz zur Klärung der Einflüsse von Genveränderungen im Interleukin-4-Rezeptor-alpha-Gen und seiner unmittelbaren Liganden auf die Entstehung von Allergie-bedingten Erkrankungen. Hierfür wurde die DNS von 1120 Kindern der ISAAC-Studie aus Leipzig und München auf drei vorbeschriebene Single-Nukleotid-Polymorphismen genotypisiert, mit den Daten aus den Fragebogen korreliert und auf ihre Assoziation mit den Erkrankungen Asthma bronchiale, Heuschnupfen, atopische Dermatitis, positiver Haut-Prick-Test und IgE-Spiegel getestet. Keiner der untersuchten SNPs war in dieser Population mit Asthma, Heuschnupfen oder atopischer Dermatitis assoziiert. Der extrazelluläre SNP IL-4Ra_A148G zeigte eine tendenzielle Assoziation mit erhöhtem Gesamt-IgE der Studienkinder. Bei weitgehend gleichen Allelfrequenzen wurden keine deutlichen Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit gesehen, wenn nach den Herkunftsorten stratifiziert wurde. Bei der Haplotypanalyse innerhalb des IL-4Ra beeinflussten die kombinierten SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G die IgE-Spiegel der Population, jedoch nicht stabil in allen drei eingesetzten Verfahren der Berechnung. In der Haplotypanalyse mit vorbeschrieben SNPs des Liganden IL-13 konnte ein Risiko-Haplotyp für erhöhtes IgE, IL-4Ra+ IL-13_GAA, identifiziert werden, welcher die additiven und multiplikativen Erwartungen der Einzelassoziationen deutlich übersteigt. Dies macht eine weitere Analyse dieses Haplotyps in funktionellen Studien interessant. Die weiteren untersuchten Haplotypen mit den Genen von IL-4 und dem intrazellulären Signalübermittler STAT6 konnten keine signifikanten Ergebnisse erzielen, welche kritischen Betrachtungen hinsichtlich der klinischen Plausibilität und der Limitationen der Berechnungsmodi standhielten. Daher muss eine entscheidende Rolle der untersuchten SNPs im IL-4Ra-Protein auf die getesteten Phänotypen als unwahrscheinlich angesehen werden, wobei einzelne tendenzielle Effekte auf den Serum-IgE-Spiegel insbesondere in der Haplotypanalyse aufgrund der großen Studienpopulation herausgearbeitet werden konnten. Ein modulierender Einfluss der SNPs und der gebildeten Haplotypen in dieser Signalkaskade auf IgE-vermittelte Erkrankungen kann als wahrscheinlich angesehen werden, konnte jedoch in dieser Assoziationsstudie nicht zweifelsfrei verifiziert werden. Im Rahmen eines „Risikopanels“ für die Entwicklung eines hohen IgEs, beziehungsweise IgE-vermittelter Erkrankungen sind die SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G somit weiterhin interessante Kandidaten.

In der Pathogenese atopischer Erkrankungen spielt IL-4 eine wichtige Rolle, da es den Switch zu IgE bewirkt. Außerdem führt IL-4 zur Ausreifung von naiven T-Zellen in TH2-Effektor-Zellen, welche die IL-4-Produktion ihrerseits aufrecht erhalten. Es konnte vermutet werden, dass diese Ausreifung durch sog. NKT-Zellen – die durch die gleichzeitige Expression eines T-Zell-Rezeptors mit einem NK-Zell-Marker sowie eine sehr hohe IL-4-Produktion charakterisiert sind - geschieht. Diese Zellen lassen sich durch die hochselektive Verwendung einer monoklonalen TZR-a-Kette (AV24) nachweisen. Fragestellung der vorliegenden Arbeit war, ob Atopiker gegenüber Nicht-Atopikern vermehrt NKT-Zellen aufweisen. Die Untersuchungen wurden in peripherem Blut freiwilliger, erwachsener Probanden durchgeführt. Atopiker wurden durch das gleichzeitige Vorhandensein klinischer Symptome, erhöhten Gesamt-IgEs und erhöhten spezifischen IgEs definiert. Bei den gesunden Probanden lagen weder klinische Symptome vor, noch waren Gesamt-IgE oder spezifisches IgE erhöht. Auf der zellulären Ebene wurden die Blutproben mittels Durchflusszytometrie analysiert. Innerhalb der CD4+, CD8bright, CD8dim sowie DN Lymphozyten wurde die Frequenz der Va24+CD161+ NKT- Zellen bestimmt. Auf der molekularen Ebene wurde der Anteil der AV24-AJ18-Transkripte an allen TZR-a-Ketten untersucht. Zur Überprüfung der Spezifität wurden 40 AV24-AJ18- Klone zusätzlich sequenziert. Um eventuelle Unterschiede innerhalb der CDR3- Region zwischen den beiden Probanden-Gruppen zu entdecken, wurde diese auf der Einzelnukleotidebene analysiert und hierfür eine neue Real-Time-PCR basierte Methode etabliert. Neben konventionellen Primer wurden zwei fluoreszenzmarkierte Sonden (FITC, LC-Red) verwendet, wobei es bei enger räumlicher Nähe zu einer Energieübertragung auf die fluoreszierende LC-Red Sonde kommt. Die Sondenlage wurde so gewählt, dass die detektierende Sonde die N-Region überragt und es inserierten N-Nukleotiden zu einer erniedrigten Schmelztemperatur kommt. Die genaue Sequenz eingefügter N-Nukleotide wurde durch Sequenzierung der Proben mit erniedrigter Schmelztemperatur überprüft. Inssgesamt wurden 29 erwachsene Probanden untersucht, 13 Atopiker und 16 gesunde Kontrollpersonen. Der Prozentsatz aller Va24+ Zellen betrug im Median 0,35% (Spannweite: 0,03-1,45%) ohne signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Zwischen der Anzahl aller Va24+ Zellen und CD8dim Va24+CD161+ Zellen bestand ein statistischer Zusammenhang (r=0,648; p

Das Krankheitsbild der chronisch rezidivierenden vulvovaginalen Candidose stellt sowohl diagnostisch als auch therapeutisch nach wie vor eine Herausforderung für den behandelnden Arzt dar. Wir untersuchten 104 Patientinnen, die klinisch Symptome wie Erythem, Pruritus, Brennen und weißlichen Fluor aufwiesen und mbei mindestens vier Episoden pro Jahr die Diagnose einer CRVVC gestellt wurde. Als Kontrollgruppe dienten 44 asymptomatische Patientinnen ohne anamnestische Pilzinfektion. Zum Nachweis von Candida und der Spezifizierung des Pilzes aus gewonnenem Vaginalsekret verwendeten wir sowohl die Methode der kulturellen Anzüchtung als die der PCR. Des Weiteren bestimmten wir mittels Elisa die Zytokine Interleukin-4, Interleukin-5, Interleukin-13 wie auch ProstaglandinE2, candidaspezifisches IgE und Gesamt-IgE aus dem Vaginalsekret. In der Gruppe der symptomatischen Patientinnen konnte bei nur 42,3% eine Pilzinfektion mittels PCR nachgewiesen werden, kulturell sogar nur bei 29,8% der Frauen, so dass bei 57,7% keine Pilzinfektion zum Zeitpunkt der Probenentnahme nachzuweisen war. Innerhalb der asymptomatischen und klinisch befundfreien Kontrollgruppe wurden 3 Patientinnen mit Hilfe der PCR positiv auf Candida getestet. Die Auswertung der Messergebnisse von IL-5, IL-13 und Gesamt-IgE zeigte im Vergleich der symptomatischen Patientinnen mit der Kontrollgruppe keine Zusammenhänge. Signifikante Unterschiede hingegen bestanden in der Konzentration von IL-4 (p

Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) ist ein seltener primärer Immundefekt, charakterisiert durch die klinische Trias: chronisches Ekzem mit einem Gesamt-IgE über 2000 IU/ml im Serum, rezidivierende Infektionen (insbesondere Abszesse, Infektionen des Respirationstraktes wie Pneumonien mit Pneumatozelenbildung und Candidainfektionen) und skelettbezogene Symptome (vergröberte Gesichtszüge, Milchzahnpersistenz, Skoliose, Spontanfrakturen und Überstreckbarkeit der Gelenke). Durch das Auftreten von skelettbezogenen Symptomen neben der klassischen immunologischen Trias (rezidivierende Abszesse, rezidivierende Pneumonien und erhöhtes Gesamt-IgE) wird das HIES nach Grimbacher et al. heute als Multisystemerkrankung bezeichnet (Grimbacher et al. 1999a). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind Ätiologie und Pathogenese noch unbekannt, so dass Definition und Diagnosestellung nur anhand klinischer Parameter zu stellen sind. Ziel einer Kooperation mit einer Arbeitsgruppe der National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, USA, war es einen molekulargenetischer Nachweis eines Gendefektes zu finden. In dieser Arbeit wurden 68 Patienten mit Anfangsverdacht auf ein HIES analysiert. Bei 13 Patienten konnte ein HIES diagnostiziert werden. Bei 12 dieser Patienten fand sich ausnahmslos ein chronisches Ekzem (bei 75% bereits vor der vierten Lebenswoche manifest), Staphylokokken-Abszesse der Haut (bei 83% auch Organabszesse), rezidivierende Infektionen des HNO-Bereiches, eine Candidose der Mundschleimhaut sowie der Finger- und Fußnägel, ein Gesamt-IgE über 2000 IU/ml und einer Vergröberung der Gesichtszüge (HIES-typische Fazies). Bei 11 von 12 Patienten traten rezidivierende Pneumonien auf, die in 25% mit einer Pneumatozelenbildung einhergingen. Bei der Hälfte der HIES-Patienten fand sich eine IgD-Erhöhung über 100 IU/ml. 50% der Patienten hatten Spontanfrakturen, 67% eine Überstreckbarkeit der Gelenke und 60% der über sechzehnjährigen eine Skoliose. Eine Milchzahnpersistenz, ein erstmals von Grimbacher et al. beschriebener Befund, konnte mit einem Auftreten bei 73% unserer über sechsjährigen Patienten bestätigt werden (Grimbacher et al. 1999a). Der Vergleich von anthropometrischen Daten des Gesichtes mit Standardwerten der Literatur (Farkas LG 1994) ergab signifikant erhöhte Mittelwerte für die Nasenflügelbreite (z-Score=4), den äußeren (z-Score=6) und inneren Augenabstand (z- Score=2) und Normwerte für den Kopfumfang. Ein Patient hatte eine Craniosynostose. Zusätzlich traten bei jeweils einem weiteren Patienten eine zweifache Non-Hodgkin- Lymphom-Erkrankung (T- und B-Zelltyp), ein juveniler arterieller Hypertonus, eine beidseitig operationsbedürftige Katarakt, eine Echinococcus alveolaris-Infektion der Leber und eine Hämophilie A auf. Familiarität könnte bei diesen 12 Patienten nicht beobachtet werden. Eine vergleichbare infektions-immunologische Symptomatik (Ekzem, rezidivierende Infektionen der Haut und des Respirationstraktes und erhöhtes IgE) wie Patienten mit klassischem HIES zeigten 5 Patienten aus 5 konsanguinen Familien türkischer Abstammung. Abgesehen von einer milden Überstreckbarkeit der Gelenke bei einer Patientin konnten keine weiteren zahn- und skelettbezogenen Symptome festgestellt werden. Zusätzlich fanden sich bei diesen Patienten eine extreme Eosinophilie (bis 16000 Eosinophile per µl; vgl. Abb. 14), ungewöhnlich starker Molluscum contagiosum Befall und cerebrale Gefäß- und Blutungsprobleme, die zu einer hohen Letalität führten. Retrospektiv konnte in 4 der Familien ein weiteres bereits verstorbenes Geschwisterkind mit HIES diagnostiziert werden. Aufgrund von Konsanguinität und familiärem Auftreten der Symptome in einer Generation wird bei diesen Familien ein autosomalrezessiver Erbgang vermutet. Dieses Krankheitsbild ist bisher nicht in der Literatur erwähnt und soll als autosomal rezessive Variante der HIES beschrieben werden. Mit diesen Familien wird aktuell eine Genom-weite Kopplungsanalyse durchgeführt. Sieben weitere Patienten zeigten durch eine geringere Ausprägung der Symptome eine milde Unterform des klassischen HIES. Differentialdiagnostisch ist eine andere Grunderkrankung wie z.B. eine schwere atopische Dermatitis nicht völlig auszuschließen. Aufgrund der klinischen Einschätzung wurden die 68 Patienten mit Anfangsverdacht auf ein HIES in vier Diagnosegruppen eingeteilt: „klinisch-gesichert HIES“, „HIESVariante“, „Verdacht auf HIES“, „kein HIES“. Wesentliche differentialdiagnostische Kriterien waren hierbei: Ekzemmanifestation vor der 6. Lebenswoche, infiltrierende Abszesse (Organabszesse), Nagelcandidose, Spontanfrakturen, Überstreckbarkeit der Gelenke und, als besonders spezifisches Merkmal, die Milchzahnpersistenz. Ein wichtiges weiteres Charakteristikum ist die HIES-typische Fazies, die nur bei den von uns persönlich gesehenen Patienten ausgewertet werden konnte. Der Vergleich der Mittelwerte für das Gesamt-IgE (95%-Konfidenzintervall) ergab keinen signifikanten Unterschied der verschiedenen Diagnosegruppen untereinander, so dass die Höhe des Gesamt-IgE zwar für HIES meist über 2000 IU/ml liegt, aber nicht als spezifisch für diese Erkrankung anzusehen ist. Diese klinischen Diagnosegruppen wurden mit dem Ergebnis eines Algorithmus, der zur Veranschaulichung des Entscheidungsprozesses bezüglich des HIES entwickelt wurde und in sechs Stufen Symptome bzw. Symptomenkomplexe des HIES auf ihr Vorhandensein getestet, verglichen. Ein vom NIH entwickeltes Scoresystem wurde auf seine Aussagefähigkeit zur Diagnosestellung überprüft (vgl. Tab. 3). Es ergab sich daraus, dass bei einem Scorewert von über 40 Punkten mit großer Wahrscheinlichkeit ein HIES vorliegt und bei einem Wert unter 20 Punkten die Diagnose verworfen werden konnte. Das NIH-Scoresystem und der Algorithmus ließen somit eine Aufspaltung zwischen den Patienten mit klinisch-gesichertem HIES und keinem HIES zu. Aus unserer klinischen Studie konnten somit konkrete Entscheidungshilfen zur Diagnosestellung gegeben werden, die es ermöglichen, das HIES früher zu erkennen, um so Lebensqualität und Prognose dieser chronischen Krankheit durch frühzeitige intensive antimykotische-antibiotische Therapie und Abszessspaltung weiter zu verbessern und assoziierte Merkmale (Milchzahnpersistenz, pathologische Frakturen, Skoliose und Lymphome) in die Therapie bzw. Prophylaxe einzubeziehen. Es wird vermutet, dass das klassische HIES einem monogenen, autosomal-dominanten Erbgang mit variabler Expressivität folgt. Mittels Linkage-Studie konnte ein signifikanter LOD score in der Region 4q21 bestimmt werden (Grimbacher et al. 1999b). Die Suche nach dem Gendefekt für das HIES ist bisher noch nicht abgeschlossen. Kopplungsanalysen von familiärem HIES am NIH und unsere klinische Studie legen nahe, dass es nicht nur unterschiedliche Phänotypen des HIES gibt, sondern auch unterschiedliche Gendefekte anzunehmen sind (Grimbacher 1999b). Sollte für das HIES ein Gendefekt nachgewiesen werden, so bestünde die Hoffnung, über die daraus resultierende biologische Störung (z.B. Proteindefekt) entscheidende Erkenntnisse zur Ätiologie und Pathogenese des HIES zu erlangen. Davon hängt schließlich die Möglichkeit einer kausalen Therapie, eventuell einer somatischen Gentherapie, ab, aber ebenso die genetische Beratung betroffener Familien und vielleicht auch Erkenntnisse für Erkrankungen des atopischen Formenkreises.