Podcasts about haplotypen

Zusammenfassung Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen mit weit reichenden psychischen und sozialen Auswirkungen auf die betroffenen Patienten und ihre Angehörigen. Die Lebenszeit-Prävalenz beträgt etwa 1%. Die Ergebnisse von Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen zeigen den starken Einfluss einer genetischen Komponente bei der Entstehung der Krankheit. Die bisherigen Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass es sich bei der Schizophrenie um eine genetisch komplexe Erkrankung handelt, deren Ätiologie sich durch das Zusammenwirken von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren auszeichnet. Bislang ist es noch nicht gelungen, alle an der Pathogenese beteiligten Faktoren, vor allem aber die Mechanismen ihres Zusammenspiels zu entschlüsseln. Aufgrund von morphologischen und molekularbiologischen Untersuchungen sowie genetischen Kopplungs- und Assoziationsstudien fand sich eine Reihe von Suszibilitätsgenen für Schizophrenie, darunter auch das Gen DTNBP1. Es ist auf dem Chromosom 6 in der Region 22.3 lokalisiert und kodiert für das Protein Dysbindin-1. Im Gehirn nimmt dieses Protein Einfluss auf das Zytoskelett und die synaptische Plastizität und ist an der Signaltransduktion von Neuronen über NMDA- und GABA-Rezeptoren und damit am Glutamat- und Dopaminstoffwechsel beteiligt (Benson et al. 2001; Harrison und Weinberger, 2005). Morphologische Untersuchungen zeigen, dass die Konzentration von Dysbindin-1 in wichtigen Bereichen des Gehirns bei schizophrenen Patienten vermindert ist (Talbot et al. 2004; Tang et al. 2009). Eine Reihe von Assoziationsstudien, teils auch familienbasiert, haben in unabhängigen Kollektiven mit verschiedenstem ethnischen Hintergrund signifikante Assoziationssignale an unterschiedlichen Varianten im DTNBP1-Gen gefunden (Straub et al. 2002b; van den Oord et al. 2003; Schwab et al. 2003; Morris et al. 2003; van den Bogaert et al. 2003;, Tang et al. 2003; Kirov et al. 2004; Williams et al. 2004; Numakawa et al. 2004; Funke et al. 2004; de Luca et al. 2005; Duan et al. 2007; Riley et al. 2009 und Voisey et al. 2010). Dabei handelte es sich teilweise um Einzelbasen-Polymorphismen oder Haplotypen im DTNBP1-Gen, die sich als signifikant mit Schizophrenie assoziiert gezeigt haben. Folgestudien konnten diese Ergebnisse oftmals aber nicht bestätigen (Turunen et al. 2006, Datta et al. 2007, Joo et al. 2007, Holliday et al. 2006, Peters et al. 2008, Sanders et al. 2008; Strohmaier et al. 2010). In der vorliegenden Arbeit wurden die sechs Einzelbasenpolymorphismen, rs3213207, rs2619538, rs1011313, rs1047631, rs2056943 und rs2619522 untersucht. Bei ihnen hatten sich in Studien zuvor teilweise deutliche Assoziationsbefunde gezeigt. Die Marker wurden hier erneut an einem unabhängigen kaukasischen Kollektiv von 503 Patienten und 1290 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Zustätzlich wurde die Patientengruppe in vier verschiedene Kategorien unterteilt, je nachdem ob Angehörige mit psychischen Störungen, mit Schizophrenie oder Angehörige 1.Grades mit Schizophrenie in der Familienanamnese vorlagen, sowie als vierte Gruppe das Patientenkollektiv insgesamt. Dabei zeigten sich in den unterschiedlichen Patientengruppen signifikante Assoziationshinweise und Trends zur Assoziation bei den Markern rs3213207 und rs2619538, der Marker rs1011313 zeigte lediglich Trends zur Assoziation mit Schizophrenie. Die höchste Signifikanz erreichte mit einem p-Wert von 0,034 der Marker rs3213207 in der Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen. Hier trat der heterozygote Genotyp A/G signifikant häufiger bei Patienten auf als die homozygoten Genotypen A/A und G/G. Ebenfalls Signifikanzniveau erreichte der Marker rs2619538. Dabei zeigte sich in der Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen ersten Grades ein signifikant niedrigerer Anteil homozygoter Träger des selteneren Allels Adenin bei einem p-Wert von 0,044. Die Marker rs1047631, rs2056943 und rs2619522 zeigten in dieser Arbeit keine Hinweise auf Assoziation mit Schizophrenie. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit und der anderer Forschungsgruppen besteht weiterhin Grund zur Annahme, dass es sich bei DTNBP1 um ein Suszeptibilitäts-Gen für Schizophrenie handelt. Zwar konnten auch in dieser Arbeit die positiven Assoziationsergebnisse von Vorläuferstudien nicht in vollem Umfang repliziert werden, jedoch stützen die Ergebnisse die Annahme, dass Variationen im DTNBP1-Gen an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt sind. Dabei weisen die Ergebnisse in dieser Arbeit durchaus darauf hin, dass es einen Zusammenhang gibt zwischen positiver Familienanamnese in Bezug auf Schizophrenie und genetischen Variationen im DTNBP1-Gen. Gründe für die Inkonsistenz in den Ergebnissen der bisherigen Untersuchungen könnten die abweichenden Stichprobengrößen sowie die unterschiedliche ethnische Herkunft der untersuchten Kollektive sein. Auch die Einschlusskriterien für die Patienten- und Kontrollgruppen wichen voneinander ab. Vermutlich aber ist eine der Hauptursachen auch die genetische und phänotypische Heterogenität der Erkrankung an Schizophrenie. Weitere Studien mit höheren Fallzahlen werden nötig sein, um die genetischen Risikomarker auf dem DTNBP1-Gen und ihr mögliches Zusammenspiel mit Markern auf anderen Genen genauer zu detektieren.

Der starke Einfluss genetischer Faktoren auf die Ätiologie der Schizophrenie gilt heute als unbestritten. In der vorliegenden Arbeit wurden an einer Fall- Kontroll- Stichprobe im Zuge eines Hochdurchsatzgenotypisierungsprojektes 11 Polymorphismen im Serotonin- 2A- Rezeptorgen (HTR2A) auf einen Zusammenhang mit der Erkrankung untersucht. Dieser Rezeptor, der in verschiedenen, auch für die Schizophrenie relevanten Regionen des humanen Gehirns in hoher Dichte exprimiert wird, dient als Zielrezeptor für atypische Antipsychotika. Des Weiteren üben Serotonin und seine Rezeptoren einen bedeutenden Einfluss auf kognitive Prozesse aus, die bei schizophrenen Patienten defizitär ausgeprägt sind. Somit scheint HTR2A ein vielversprechendes Kandidatengen für die Erkrankung darzustellen. Bisher wurden zahlreiche Studien mit variablen Stichprobengrößen und verschiedener Ethnizität zu Polymorphismen in dem hier beschriebenen Gen publiziert. Die dabei erzielten Ergebnisse sind nicht konsistent, eine Replikation positiver Befunde ist bisher nur sehr selten gelungen, so dass eine Assoziation des HTR2A- Gens mit der Erkrankung als nicht gesichert gilt. Auch die vorliegende Arbeit zeigte keinen positiven Zusammenhang des HTR2AGens mit der Schizophrenie. Weder bei der Untersuchung von Allel- und Genotypfrequenzen noch bei der Analyse der Häufigkeiten von Haplotypen konnte in der hier untersuchten deutschen Population aus 1325 gesunden Kontrollpersonen und 513 schizophrenen Patienten eine signifikante Assoziation (p

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung, von der weltweit etwa 1% der Bevölkerung betroffen ist. Die multifaktorielle Ätiopathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend ungeklärt, wobei eine genetisch bedingte Vulnerabilität im Mittelpunkt steht. Dabei wird von einem polygenen Erbgang ausgegangen, wobei die risikomodulierenden Genvarianten bei verschiedenen Personen möglicherweise in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen und für die Erkrankung prädisponieren. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci wurden bislang mehrere Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zu Entstehung und Ausprägung der Schizophrenie identifiziert. Dennoch sind die Anzahl der prädisponierenden Genloci, das von jedem Genort übertragene anteilige Risiko sowie epistatische Effekte derzeit unbekannt. Ein Grund für die inkonsistente Ergebnislage wird in der ätiologischen Heterogenität der klinisch-psychiatrischen Diagnose Schizophrenie gesehen. Das Konzept der Endophänotpyen bzw. intermediärer Phänotypen bietet eine Möglichkeit ätiologisch homogenere Subgruppen zu bilden. Endophänotypen sind zeitstabile, quantitativ messbare neurobiologische Korrelate. Es wird angenommen, dass ihre Ätiologie homogener und ihre genetische Determination weniger komplex ist als diejenige klinischer Krankheitsphänotypen. RGS4 ist ein Kandidatengen für Schizophrenie, das auf Chromosom 1 lokalisiert ist, in einer Region, die mit Schizophrenie gekoppelt zu sein scheint. Die Relation von RGS4 zur Pathogenese der Schizophrenie erscheint plausibel, da RGS4-Proteine die zeitliche Koordination und die Dauer der Signaltransduktion spezifischer Neurotransmittersysteme regulieren, die in der Pathophysiologie und der Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielen. Die Expression von RGS4 ist im Neokortex hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant reduziert. In mehreren Assoziationsstudien (familienbasierte- und Fall-Kontroll-Designs) wurde ein signifikanter Zusammenhang unterschiedlicher RGS4-Polymorphismen und der Schizophrenie berichtet, wobei die Ergebnislage in Bezug auf die krankheitsassoziierten Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), Allele und Haplotypen inkonsistent ist. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang von sechs Basenaustauschpolymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an 504 Schizophreniepatienten sowie 1315 deutschstämmigen Kontrollprobanden untersucht. In einer Subgruppe von 102 Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden wurde auch der Zusammenhang der sechs RGS4-Polymorphismen und neuropsychologischen Endophänotypen untersucht. Hierzu wurden die Patienten und Kontrollprobanden mit einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Die sechs SNPs (rs951436, rs951439, rs2661319, rs2842030, rs10759 und rs2063142) wurden mittels iPLEX genotypisiert und die Massen anschließend im MALDI-TOF Massenspektrometer analysiert. Signifikante Assoziationen der untersuchten RGS4-Polymorphismen konnten in dieser Arbeit sowohl mit dem Phänotypen Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis gefunden werden. Drei der untersuchten RGS4-Polymorphismen (rs951436, rs951439, rs2063142) waren mit Schizophrenie assoziiert, ein weiterer (rs10759) zeigte eine Tendenz zur Assoziation. In der Endophänotypen-Studie wurde eine signifikante Assoziation zwischen dem Marker rs2661319 und dem Faktor verbales Gedächtnis gefunden. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob die Untertests bzw. Indizes, die den Faktor verbales Gedächtnis bilden, ebenfalls mit den analysierten RGS4-Polymorphismen assoziiert sind. Vier RGS4-Marker (951436, rs2661319, rs2842030, rs10759) zeigten eine Assoziation mit unterschiedlichen Indizes des Faktors verbales Gedächtnis, ein Marker (rs2063142) war tendenziell mit einem Index assoziiert. Die durchgeführte Haplotypenanalyse konnte diese Befunde bestätigen. Interessanterweise war das jeweilige C-Allel der Marker rs951436 und rs951439 sowohl mit Schizophrenie als auch mit einer schlechteren Leistung in einem Index assoziiert. Die Resultate der vorliegenden Untersuchung deuten auf einen Zusammenhang des RGS4-Gens sowohl mit Schizophrenie als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis hin. Aufgrund der insgesamt jedoch inkonsistenten Ergebnislage im Hinblick auf krankheitsassoziierte SNPs, Allele und Haplotypen des RGS4-Gens sind weitere Studien nötig, um die mit Schizophrenie assoziierten RGS4-Polymorphismen zu identifizieren. Erst wenn die Identifikation der Genvarianten gelungen ist, die mit dem Risiko an Schizophrenie zu erkranken assoziiert sind, können in einem nächsten Schritt die bislang unbekannten molekularen Signalwege untersucht werden, durch deren Kenntnis eine kausale Therapie der Erkrankung ermöglicht würde.

Atopische Erkrankungen und Asthma bronchiale beeinträchtigen einen Großteil der in den Industriestaaten lebenden Menschen und sind weltweit verbreitet. Es ist zunehmend Konsens, dass die Entstehung von Asthma bronchiale und atopischen Erkrankungen im Kontext einer Interaktion zwischen determinierter, aber modulationsfähiger genetischer Gegebenheit und Umweltbedingungen gesehen werden muss. Dabei wird immer häufiger die Beobachtung gemacht, dass bestimmte Zeitfenster in der immunologischen Reifung eines Individuums Einfluss auf die Entstehung der Erkrankungen haben können. Daher war die Untersuchung einer genetisch weitgehend homogenen, durch politische Umstände jedoch im Kleinkindalter deutlich differenten Umweltbedingungen ausgesetzten Population ein vielversprechender Ansatz zur Klärung der Einflüsse von Genveränderungen im Interleukin-4-Rezeptor-alpha-Gen und seiner unmittelbaren Liganden auf die Entstehung von Allergie-bedingten Erkrankungen. Hierfür wurde die DNS von 1120 Kindern der ISAAC-Studie aus Leipzig und München auf drei vorbeschriebene Single-Nukleotid-Polymorphismen genotypisiert, mit den Daten aus den Fragebogen korreliert und auf ihre Assoziation mit den Erkrankungen Asthma bronchiale, Heuschnupfen, atopische Dermatitis, positiver Haut-Prick-Test und IgE-Spiegel getestet. Keiner der untersuchten SNPs war in dieser Population mit Asthma, Heuschnupfen oder atopischer Dermatitis assoziiert. Der extrazelluläre SNP IL-4Ra_A148G zeigte eine tendenzielle Assoziation mit erhöhtem Gesamt-IgE der Studienkinder. Bei weitgehend gleichen Allelfrequenzen wurden keine deutlichen Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit gesehen, wenn nach den Herkunftsorten stratifiziert wurde. Bei der Haplotypanalyse innerhalb des IL-4Ra beeinflussten die kombinierten SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G die IgE-Spiegel der Population, jedoch nicht stabil in allen drei eingesetzten Verfahren der Berechnung. In der Haplotypanalyse mit vorbeschrieben SNPs des Liganden IL-13 konnte ein Risiko-Haplotyp für erhöhtes IgE, IL-4Ra+ IL-13_GAA, identifiziert werden, welcher die additiven und multiplikativen Erwartungen der Einzelassoziationen deutlich übersteigt. Dies macht eine weitere Analyse dieses Haplotyps in funktionellen Studien interessant. Die weiteren untersuchten Haplotypen mit den Genen von IL-4 und dem intrazellulären Signalübermittler STAT6 konnten keine signifikanten Ergebnisse erzielen, welche kritischen Betrachtungen hinsichtlich der klinischen Plausibilität und der Limitationen der Berechnungsmodi standhielten. Daher muss eine entscheidende Rolle der untersuchten SNPs im IL-4Ra-Protein auf die getesteten Phänotypen als unwahrscheinlich angesehen werden, wobei einzelne tendenzielle Effekte auf den Serum-IgE-Spiegel insbesondere in der Haplotypanalyse aufgrund der großen Studienpopulation herausgearbeitet werden konnten. Ein modulierender Einfluss der SNPs und der gebildeten Haplotypen in dieser Signalkaskade auf IgE-vermittelte Erkrankungen kann als wahrscheinlich angesehen werden, konnte jedoch in dieser Assoziationsstudie nicht zweifelsfrei verifiziert werden. Im Rahmen eines „Risikopanels“ für die Entwicklung eines hohen IgEs, beziehungsweise IgE-vermittelter Erkrankungen sind die SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G somit weiterhin interessante Kandidaten.

Das Ziel dieser Arbeit war die Kartierung eines QTL mit Effekt auf paternalen Kalbeverlauf und paternale Totgeburt auf Bos Taurus Autosom 9 (BTA09) in einer fortgeschrittenen Fleckvieh x Red-Holstein Rückkreuzungspopulation mit positioneller und funktioneller Kandidatengenanalyse. Dazu wurden Untersuchungen mit verschiedenen Kartierungsdesigns in Granddaughter und Daughter Designs durchgeführt. Intervallkartierung und Linkage / Linkage-Disequilibrium-Kartierung wurden verwendet um den QTL feinkartieren zu können. Die LDL-Kartierung wurde in Ansätzen mit MCMC-geschätzten (durchschnittlichen) und wahrscheinlichsten Haplotypen durchgeführt. Mit der Intervallkartierung konnten zwei signifikante QTL für paternalen Kalbeverlauf und paternale Totgeburt auf BTA09 lokalisiert werden: ein QTL im proximalen Bereich und ein QTL im distalen Bereich des Chromosoms. Die Ergebnisse der LDL-Kartierung weisen auf nur einen signifikanten QTL im distalen Bereich von BTA09 hin. Als mögliches funktionelles und positionelles Kandidatengen für den distalen QTL mit Effekt auf paternalen Kalbeverlauf und Totgeburt konnte IGF2R als Rezeptor des insuline-like growth factor 2 evaluiert werden. Einflüsse von IGF2R auf das fetale und embryonale Wachstum wurden beschrieben. Die Intervallkartierung auf BTA29 - das IGF2-Hormon codierende Chromosom - ließ auf keinen QTL mit Effekt auf Kalbeverlauf oder Totgeburt schließen. Auf BTA09 wurde neben den QTL für paternalen Kalbeverlauf und paternale Totgeburt mit Intervallkartierung und Approximativem Interval-Mapping zwei QTL mit Effekt auf Proteinprozent kartiert. Diese QTL sind ebenfalls im proximalen und distalen Bereich des Chromosoms lokalisiert. Die LDL-Kartierung konnte nur einen QTL mit Effekt auf Proteinprozent im distalen Bereich bestätigen. Ein mögliches funktionelles und positionelles Kandidatengen im distalen Bereich des Chromosoms stellt der Östrogenrezeptor ESR1 (ERα) dar. ESR1 nimmt nachweislich großen Einfluss in der Entwicklung des alveolären Gewebes in der bovinen Milchdrüse.

Es gilt heute als gesichert, dass eine starke genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie vorliegt. In der vorliegenden Arbeit wurden in einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie drei genetische Polymorphismen in Genen des Interleukin-1-Genkomplexes auf eine mögliche Assoziation mit Schizophrenie untersucht: die Gene, die für die proinflammatorischen Interleukine Interleukin-1 alpha und Interleukin-1 beta kodieren, sowie das Gen, welches für den antiinflammatorischen Interleukin-1-Rezeptorantagonist kodiert. Dieser ist der natürlich vorkommende, endogene Gegenspieler von Interleukin-1. Seine biologische Funktion scheint in der Kontrolle des Ausmaßes der proinflammatorischen Interleukine zu liegen. Die in der vorliegenden Arbeit untersuchten Gene liegen innerhalb einer Genregion auf Chromosom 2p12-q22.1, die in einer groß angelegten Meta-Analyse als einziger Genabschnitt eine genomweite signifikante Kopplung erreichte (Lewis et al. 2003). Daher sind die Gene des Interleukin-1-Genkomplexes positionelle Kandidatengene in der Pathogenese der Schizophrenie. Außerdem sind die Interleukine deswegen sehr interessante Proteine für die Schizophrenie, da sie den Metabolismus von Neurotransmittern und die Hirnentwicklung beeinflussen sowie Informationen zwischen Zellen des peripheren Immunsystems und des zentralen Nervensystems vermitteln können. Im Blut, in der Zerebrospinalflüssigkeit sowie im präfrontalen Cortex schizophrener Patienten konnten veränderte Konzentrationen von IL-1 und IL-1RA im Vergleich zu Kontrollen beobachtet werden. Dies weist auf eine Dysregulation der Interleukine in der Schizophrenie hin. Da Anomalien bei der Hirnentwicklung, den Neurotransmittersystemen und dem Immunsystem als mögliche Pathomechanismen der Schizophrenie betrachtet werden, ist es durchaus vorstellbar, dass eine genetisch bedingte Störung in dem sensitiven Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Interleukinen in der Schizophrenie zumindest teilweise krankheitsauslösend oder -beeinflussend sein kann. Für diese Fragestellung wurden Allel- und Genotypfrequenzen eines C-889T-Basenaustauschpolymorphismus im Promotor des Interleukin-1 alpha-Gens, eines C-511T-Basenaustauschpolymorphismus im Promotor des Interleukin-1 beta-Gens sowie eines variable number of tandem repeats (VNTR) -Polymorphismus im zweiten Intron des Interleukin-1-Rezeptorantagonist-Gens untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnte keine Assoziation zwischen den untersuchten Polymorphismen der Gene des Interleukin-1 alpha und beta mit der Diagnose Schizophrenie festgestellt werden. Bei dem untersuchten Polymorphismus des IL-1RN konnte ein Trend in Richtung einer selteneren Häufigkeit des Allels 2 bei Schizophrenen nachgewiesen werden. Die Analyse von Haplotypen des IL-1-Genkomplexes auf Assoziation mit Schizophrenie ergab keinen Zusammenhang. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass das seltenere Vorkommen des Allels 2 des IL-1RA bei den Schizophrenen einen Einfluss auf das Entstehungsrisiko der Schizophrenie haben könnte, indem es zu einer Verschiebung der sensitiven Balance des Interleukin-1-Genkomplexes zwischen pro- und antiinflammatorischen Interleukinen zugunsten der proinflammatorischen Interleukine führt. Dieser Befund bekräftigt die Hypothese, dass eine überschießende Aktivierung des Immunsystems in der Pathogenese der Schizophrenie eine Rolle spielen könnte. Außerdem weist er darauf hin, dass die Dysregulation der Interleukine bei den Schizophrenen zumindest teilweise genetisch bedingt sein könnte. Die Ergebnisse sprechen somit für eine mögliche schützende Rolle des Allels 2 des Interleukin-1-Rezeptorantgonisten vor der Entstehung der Schizophrenie. Dieser Befund wurde durch neuste Studien von Zanardini et al. (2003) und Bocchio-Chiavetto et al. (2002), in denen die Träger des IL-1RN Allel 2 signifikant seltener bei den Schizophrenen vertreten waren, unterstützt.