Podcasts about alterationen

Thu, 23 Apr 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10601/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/10601/1/Scheubner_Miriam.pdf Scheubner, Miriam ddc:610, ddc

Trotz erfolgreicher Resektion des Primärtumors sterben bis heute ca. 40% aller Brustkrebspatientinnen an den Folgen der Metastasierung. Inzwischen ist zunehmend anerkannt, dass wenige selektierte Tumorzellen für die Progression der Erkrankung und eine Therapie-Resistenz verantwortlich sind. Es ist deshalb fraglich, ob genomische Veränderungen, die zur Disseminierung führen, entdeckt werden können, wenn die Masse der Zellen eines heterogenen Primärtumors untersucht wird. Einzelne Tumorzellen disseminieren in ektope Organe, wie das Knochenmark, und gelten als die Vorläufer der metachronen Metastasen. Eine genetische Analyse dieser Zellen könnte zur Entdeckung neuer Zielstrukturen für adjuvante Therapien führen. Um genomweit und hochauflösend genomische Aberrationen identifizieren zu können, wurde im Rahmen der vorliegenden Dissertation ein Protokoll entwickelt, das Array-CGH-Analysen von einzelnen Zellen ermöglicht. Hierfür war es notwendig ein Verfahren zur Aufreinigung und Amplifikation von BAC-DNA zu entwickeln, die Bedingungen zur Array-Herstellung zu optimieren und ein Hybridisierungsprotokoll zu etablieren. Der daraufhin hergestellte, 3000 BAC-Klone umfassende 3K BAC-Array mit einer mittleren Auflösung von 1 Mb war bei der Analyse amplifizierter DNA aus Einzelzellen konventionellen BAC- und Oligonukleotid-Arrays überlegen. Bei Hybridisierungen von Einzelzell-DNA mit bekanntem Karyotyp wurde bei normalen Zellen ein balanciertes Profil, bei Einzelzell-DNA eines Patienten mit Trisomie 21 die zusätzliche Kopie des Chromosoms 21 und bei Einzelzell-DNA von T47D-Zellen der komplexe Karyotyp in Übereinstimmung mit der Literatur dargestellt. Zusätzlich wurden Kriterien zur Auswahl zuverlässig hybridisierender BAC-Klone identifiziert und ein Assay zur Vorhersage einer erfolgreichen Array-CGH Analyse von Einzelzell-Amplifikaten entwickelt. Bei der Untersuchung einzelner disseminierter Tumorzellen aus dem Knochenmark von Brustkrebspatientinnen wurden sowohl große Alterationen, die durch Metaphasen-CGH detektiert worden waren, als auch kleine zusätzliche Aberrationen zwischen 3,5 und 4,7 Mb Größe detektiert. Ausgewählte chromosomale Gewinne konnten durch eine qPCR unabhängig verifiziert werden. Der 3K BAC-Array erhöht die Auflösung der Metaphasen-CGH um den Faktor 10-30 und ist außerdem publizierten Verfahren zur Array-CGH mit Einzelzellen überlegen. Mit seiner Hilfe war eine hochauflösende Untersuchung gestreuter Methaphasen-CGH-negativer Tumorzellen möglich, was zur Identifizierung bislang unerkannter Veränderungen führte. Die Einzelzell-Array-CGH-Technologie ermöglicht nun die Charakterisierung mikrometastatischer Vorläuferzellen und damit neue Erkenntnisse über frühe Stadien der Krebserkrankung.

In den letzten Jahrhunderten wurde postuliert, dass der komplexen Verarbeitungsleistung des adulten Säugetiergehirns ein stabiles Netzwerkgefüge zugrunde liegen würde. Diese Hypothese wurde kontinuierlich durch die Erkenntnis ersetzt, dass adulte Säugetiergehirne permanent einer massiven strukturellen und synaptischen Plastizität unterliegen. Teil dieser Plastizität ist eine lebenslang in hohem Maße stattfindende Neubildung von Nervenzellen in zwei regional begrenzten Gehirnarealen, den primären neurogenen Zonen. Daneben existieren multipotente neuronale Vorläuferzellen in diversen Bereichen des adulten Säugetiergehirns deren Potential neue Neurone im naiven Gehirn zu bilden, vielfach diskutiert wird. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit (Publikation 1) wurde das neurogene Potential des piriformen Cortex (PC) adulter Ratten untersucht. Der PC ist der größte Anteil des olfaktorischen Cortex und entscheidend an der Verarbeitung verschiedener Riecheindrücke beteiligt. Es konnte eine Zellneubildung mit neuronalen Charakteristika im PC nachgewiesen werden, die im Vergleich zu den beiden primären neurogenen Zonen jedoch um ein Vielfaches geringer war. Weiterhin konnte die Existenz von neuronalen Vorläuferzellen abgesichert werden, aus denen sich die neugebildeten Neurone direkt bilden könnten. Weiterführende Untersuchungen ergaben, dass die neugebildeten Zellen jedoch nicht über einen langen Zeitraum erhalten bleiben. Im Vergleich zu freilebenden Tieren werden Laborratten unter deprivierten Bedingungen gehalten. Da in der Vergangenheit gezeigt wurde, dass eine Umwelt mit gesteigerten Sinneseindrücken die Überlebensrate von neugebildeten Neuronen in den primären neurogenen Zonen steigert, kann weiterhin vermutet werden, dass die Überlebensdauer der neugebildeten Zellen im PC unter natürlichen Umweltbedingungen ebenfalls gesteigert ist. Im zweiten Teil der Arbeit (Publikation 2) wurden spezifische pathophysiologische Mechanismen neurogeneseabhängiger plastischer Veränderungen im Hippocampus zweier Rattenmodelle mit Epileptogenese charakterisiert. Während ihrer Entwicklung bilden neuronale Vorläuferzellen im adulten Säugetierhippocampus transient kurze basale Dendriten aus. In epileptischen Tieren und in Epilepsiepatienten persistieren diese Dendriten und weisen weitere morphofunktionelle Eigenschaften auf, die als prokonvulsive plastische Netzwerkveränderungen interpretiert werden. Daher wurde die Generierung dieser sog. hilaren oder persistierenden basalen Dendriten direkt mit dem Auftreten von epileptischen Anfällen in Verbindung gebracht. Genauere Untersuchungen, die diese Vermutung stützen, fehlen jedoch. Die Daten der vorliegenden Arbeit belegen, dass persistierende basale Dendriten charakteristisch für ein chronisches epileptogenes, neuronales Netzwerk und nicht unmittelbar eine Folge von epileptischen Anfällen sind. Spontane wiederkehrende Anfälle resultieren jedoch in einer weiteren Steigerung der Anzahl dieser Dendriten. Basierend auf der Hypothese, dass die Persisitenz der Dendriten die Epilepsieprogression und den Erkrankungsgrad steigert, kann weiterhin gefolgert werden, dass auch in Phasen der Anfallsfreiheit diese Form aberranter neurogeneseabhängige Plastizität zu einer Progression der Epilepsie beiträgt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen demonstrieren einheitlich die weit reichende Bedeutung neurogeneseabhängiger plastischer Veränderungen limbischer Strukturen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Eine weiterführende Aufklärung des regenerativen Potentials der transienten Nervenzellneubildung im PC ist aus Sicht einer möglichen Therapie diverser neurologischer Erkrankungen von Relevanz. Das endogene Reservoir multipotenter Vorläuferzellen in dieser und weiterer Gehirnregionen könnte für den funktionellen Ersatz erkrankungsbedingt untergegangener Neurone verwendet werden. Neben diesem regenerativen Potential existieren Hinweise auf eine pathophysiologische Bedeutung der neurogeneseassoziierten Plastizität bei Epilepsien. Die weiterführende Charakterisierung und die Aufklärung der funktionellen Relevanz dieser permissiven Alterationen sind für die Entwicklung einer kausalen Therapie sowie einer Epilepsieprophylaxe von Bedeutung.

Der obere Aerodigestivtakt ist das primäre Kontaktorgan für viele inhalative Karzinogene. Dies spielt insbesondere bei der tabak-assoziierten Karzinogenese eine entscheidende Rolle. Polyzyklische Kohlenwasserstoffe und der Metabolit des Benzo[a]pyrens, das Benz[a]pyren-7,8-diol-epoxid (BPDE) sind hierbei von herausragender Bedeutung. Mutationen an der DNA sind dabei nicht gleichmäßig über die gesamte DNA verteilt, sondern auf speziellen Chromosomen bzw. Genen lokalisiert. Zur Erstellung eines individuellen Risikoprofils wurde in dieser Arbeit die alkalische Einzellzell-Mikrogelelektrophorese (Comet Assay), eine etablierte Methode zur Quantifizierung von DNA-Schäden, erstmals mit der Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) an Mucosazellen des oberen Aerodigestivtraktes kombiniert. Nach Inkubation mit BPDE konnte so eine Bestimmung der DNA-Schädigung an den Chromosomen 3,5,8 und dem Vergleichschromosom 1 durchgeführt werden. Dabei wurden frisch entnommene, makroskopisch gesunde Mukosaproben von Patienten mit Oropharynxkarzinom und tumorfreien Patienten verglichen. Es stellte sich heraus, dass Tumorpatienten eine höhere Schädigung der Chromosomen 5 und 8 im Vergleich zu Chromosom 1 aufwiesen. Bei tumorfreien Patienten konnten keine Unterschiede der einzelnen Chromosomen untereinander und im Vergleich zur Gesamt-DNA nachgewiesen werden. Neben einer quantitativen Bestimmung der DNA-Schädigung an Interphasezellen sollte in der vorliegenden Arbeit auch strukturelle DNA-Schädigungen an Metaphasechromosomen untersucht werden. Zur Einschätzung der Mutagensensitivität bei der Karzinogenese im Oropharynx wurden in multiplen Vorarbeiten Lymphozyten als Kontrollzellen herangezogen. Deshalb wurden auch in der vorliegenden Arbeit Metaphasechromosomen aus Lymphozyten präpariert und mit FISH untersucht. Zusätzlich wurde auch eine neue Methodik zur Präparation von Metaphasechromosomen aus Mukosazellen des oberen Aerodigestivtraktes etabliert. Es konnte jedoch an keinem der untersuchten Chromosomen ein statistisch signifikanter Unterschied in der Schädigung zwischen tumorfreien- und Tumorpatienten ausgemacht werden. Das in der vorliegenden Arbeit etablierte Modell zur Präparation von Chromosomen aus Mukosazellen bietet zur weiterführenden Erfassung des Risikoprofils für die Entstehung von Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes einen geeigneteten Ansatz. Unter Umständen lassen sich zusätzliche Gene lokalisieren, die für die Tumorentstehung im Kopf-Hals-Bereich von Bedeutung sind. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass einige dieser Veränderungen bereits in makroskopisch gesunder Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts auftreten. Weitere Untersuchungen müssen ergeben, ob spezifische Veränderungen am Genom nicht schon vor Entstehung des Tumors nachweisbar sind. Aus solchen Veränderungen ließe sich eine umfangreiche Frühdiagnostik zur Einschätzung der individuellen Mutagensensitivität entwickeln. Dies eröffnet die Möglichkeit für künftige präventive und therapeutische Strategien für die Karzinogenese des oberen Aerodigestivtraktes.

Zur Therapie der Stammveneninsuffizienz stehen seit wenigen Jahren minimal-invasive endoluminale thermische Behandlungsverfahren zur Verfügung, bei welchen die erkrankte Stammvene (V. saphena magna, V. saphena parva) durch Hitze alteriert und durch anschließende Fibrosierungsprozesse obliteriert und damit ausgeschaltet werden soll. Diese modernen thermischen Verfahren haben den Anspruch auf den „Goldstandard“ der chirurgischen Crossektomie mit Stripping der Stammvene zu verzichten. Bei diesen Methoden zur Therapie der Varikosis (Radiofrequenzobliteration - RFO, endovenöse Lasertherapie – ELT) wird die thermische Energie über spezielle endoluminale Radiofrequenzsonden (VNUS-Closure)durch Widerstandserwärmung bzw. durch monochromatisches Licht verschiedener Wellenlängen durch Absorption erzeugt. Die Folgen der thermischen Behandlung (Zellnekrose, Kollagenkontraktion, Wandverdickung, Reduktion des Lumens, Thrombusbildung, Obliteration) können klinisch bzw. duplexsonographisch evaluiert werden. Obwohl diese Verfahren zur klinischen Anwendung zugelassen sind, stehen systematische experimentelle Untersuchungen der thermischen Läsionen nach Radiofrequenz- und Lasertherapie zur Optimierung der Dosimetrie bzw. Evaluation perivaskulärer thermischer Alterationen bisher kaum zur Verfügung. Deshalb wurde hierzu von unserer Arbeitsgruppe ein standardisiertes ex-vivo Modell etabliert, wobei Rindervenen mit den klinisch üblichen Applikationssystemen behandelt und dann vergleichend standardisiert makroskopisch, histologisch und optisch-bildgebend evaluiert wurden. Als ex-vivo Modell dienten Fußamputate von frisch geschlachteten Mastbullen (18-24 Monate, 550-650 Kg, linke hintere Extremität) deren subkutane Venensegmente (V. digitalis dorsalis communis III und V. saphena lateralis) mit einer Gesamtlänge von 23-25cm und einem Durchmesser von 3,5-5,5mm mit den klinisch eingesetzten endoluminalen Therapiesonden kanülierbar sind. Die erste Versuchsreihe diente einer standardisierten makroskopischen perivaskulären und endoluminalen Beurteilung nach Anwendung beider Verfahren unter Einhaltung der vom Gerätehersteller vorgegebenen klinischen Behandlungsparameter. In einer zweiten Versuchsreihe wurden definierte Venensegmente histologisch sowie prä- und postinterventionell mit einem neuen hochauflösenden, bildgebenden optischen Verfahren (Endoluminale Optische Kohärenztomographie – eOCT) untersucht. Die makroskopische Auswertung von jeweils fünf mit RFO und ELT behandelten Rindervenen zeigte nach RFO konstant eine homogene zirkuläre Induration der Venenwand ohne transmurale Defekte, während nach ELT entsprechend der getakteten Illumination und nicht zentrierten Laserfaser stark variierende fokal betonte thermische Läsionen mit Gewebsablation, Karbonisierung bis hin zur periadventitiellen Einblutung und Perforation beobachtet wurden. Im Rahmen der zweiten Versuchsreihe wurden 50mm lange Venensegmente mit RFO und ELT behandelt und neben der makroskopischen Evaluation einer histologischen Untersuchung (HE, 40fach) zugeführt. Für jede Behandlungmethode wurden 20 axiale Schnittbilder vergleichend beurteilt. Dabei zeigte sich in der RFO Gruppe konstant eine komplette Destruktion der Intima mit einer zirkulären gleichmäßigen Alteration der Media unter Ausbildung von spangenartigen Gewebedefekten. Nach ELT wurden je nach Schnittlokalisation Gewebsalterationen mit sehr unterschiedlichem Ausmaß gesehen. Diese reichten von diskreten Gewebeablationen bis hin zu kompletten Wandperforationen. Diese qualitativen Veränderungen konnten in den OCT-Schnittbildern regelhaft reproduziert werden. Der Vergleich korrenspondierender prä- und postinterventioneller OCT Schnittbilder dokumentierte nach beiden Verfahren eine quantifizierbare, statistisch signifikante, thermisch bedingte Kollagenkontraktion bzw. Verdickung der Media. Dieser Effekt war nach RFO deutlicher ausgeprägt als nach ELT. Das hier vorgestellte ex-vivo Modell ist damit geeignet unter Standardbedingungen mit etablierten makroskopischen, histologischen und opitsch-bildgebenden Kriterien endovenöse thermische Behandlungsformen wissenschaftlich reproduzierbar zu evaluieren. Die ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Optimierung der ELT zur Sicherstellung einer gleichmäßigeren zirkulären Energieverteilung und Vermeidung transmuraler Gewebedefekte sinnvoll erscheint.

Fri, 15 Jul 2005 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4087/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/4087/1/Janik_Dirk.pdf Janik, Dirk Michael

Die meisten genetischen Abweichungen, die bei humanen akuten Leukämien gefunden werden können, lassen sich in zwei Klassen einteilen: Klasse I Mutationen, wie z.B. aktivierende Mutationen in Rezeptortyrosinkinasen (z.B. FLT3 oder c-KIT), die einen Proliferations- und/oder Überlebensvorteil für hämatopoetische Vorläuferzellen bieten und Klasse II Mutationen (wie z.B. AML1-ETO oder PML/RARα), die hämatopoetische Transkriptionsfaktoren betreffen und primär die Reifung der Zellen und die Apoptose unterbinden. Im Zusammenspiel entstehen hämatopoetische Vorläuferzellen, deren Proliferation und Differenzierung empfindlich gestört ist (Gilliland, 2002), was die Ursache für Leukämien sein kann. In dieser Arbeit wurden zwei genetische Alterationen untersucht, die den zwei verschiedenen Klassen entstammen: eine Längenmutation der Rezeptortyrosinkinase FLT3 und das Fusionsgen aus AML1 und ETO, AML1-ETO. Es wurde die Frage gestellt, ob diese Mutationen, die auch gemeinsam in humanen AML Patienten gefunden werden (Care et al., 2003), im Zusammenspiel Leukämie auslösen können. Ein murines Knochenmarktransplantationsmodell wurde etabliert, bei dem Knochenmarkzellen, die entweder AML1-ETO, FLT3-LM, beide Mutationen zusammen, oder GFP alleine exprimierten, in Mäuse injiziert wurden. Die Kontrollmäuse entwickelten keine Erkrankung, wohingegen die Mäuse, die AML1-ETO und FLT3-LM zusammen exprimierten, an aggressiver Leukämie erkrankten. Interessanterweise gab es unterschiedliche Phänotypen: es entstanden sowohl myeloische als auch lymphatische (B- und T-Zell) Leukämien. Alle Leukämien wurden durch FACS und Zytologie, teilweise auch durch Histopathologie bestätigt. Es kann durch die vorliegenden Daten bestätigt werden, dass weder AML1-ETO noch FLT3-LM alleine in der Lage sind Leukämie auszulösen. FLT3-LM stellt aber einen sehr potenten Kooperationspartner dar, um gemeinsam mit AML1-ETO eine Leukämie zu induzieren. Diese Arbeit kann zum Verständnis der Pathophysiologie von akuten Leukämien beitragen, was die Grundvorausetzung zur Entwicklung von Heilmethoden ist. Der nächste Schritt sollte sein, verschiedene Substanzen, wie zum Beispiel Tyrosinkinaseinhibitoren zu testen, um bei entsprechender Wirkung die Prognose für Patienten mit AML1-ETO positiven Leukämien zu verbessern.

Nierenerkrankungen stellen aufgrund ihres häufig chronischen Verlaufs einen langen Leidensweg für den Patienten und einen nicht zu vernachlässigenden Kostenpunkt für das Gesundheitswesen dar. Die Erforschung der Faktoren, die in der Progression von Nierenerkrankungen eine Rolle spielen, ist daher nicht nur von wissenschaftlichem, sondern auch von volkswirtschaftlichem Interesse. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erstellung eines Tiermodells, in dem die Veränderungen im Zuge der progressiven Glomerulosklerose auf Proteom- und Transkriptomsebene optimal charakterisiert werden können. Dafür wurde die Überexpression von bovinem Wachstumshormon, die reproduzierbar zu einer gut charakterisierten Kaskade von Nierenveränderung führt, in transgenen Mäusen gewählt. Zur Elimination der eventuell störenden genetischen Variabilität wurde das Modell auf dem Inzuchtstamm FVB erstellt, der keine spontanen Nephropathien aufweist. Als Promoter wurde der ubiquitär aktive cβa Promoter gewählt, wodurch zirkulierende GH-Konzentrationen in der Größenordnung von 2-4 µg/ml erreicht wurden. Um die Eignung der neuen transgenen Mauslinie für weitere Analysen zu evaluieren, wurden die auftretenden klinischen, klinisch-chemischen, makroskopisch-pathologischen und histologischen Veränderungen eingehend charakterisiert. Die GH-Überexpression führte zu einem deutlich rascheren Gewichtsanstieg unter Aufhebung des Geschlechtsdimorphismus und zu einer stark verringerten Lebenserwartung. Histologisch zeigten sich in der Niere das erwartete Spektrum renaler Alterationen, das weitgehend den in anderen GH transgenen Mauslinien beobachteten Alterationen gleicht. Anhand der histologischen Befunde und der klinisch chemischen Anzeichen einer Nierenfunktionseinschränkung, kann die progressive Nephrosklerose am ehesten als Todesursache angesehen werden. Zusammenfassend wurde mit der cβa-bGH transgenen Mauslinie zum ersten Mal ein Modell für chronisch progredientes Nierenversagen auf dem Inzuchtstamm FVB etabliert. Aufgrund der genetischen Uniformität und der in dieser Arbeit beschriebenen klinischen und histologischen Veränderungen erscheint dieses neue Modell hervorragend geeignet, um Pathomechanismen des chronischen Nierenversagens mit holistischen Untersuchungsansätzen (Transcriptomics, Proteomics) auf molekularer Ebene zu charakterisieren.

Aktivierende Mutationen in der juxtamembranösen Region (FLT3-Längenmutationen, FLT3-LM; FLT3- Interne Tandemduplikation, FLT3-ITD) und der Tyrosinkinase-Domäne (FLT3-TKD, FLT3-D835) von FLT3 stellen die häufigsten genetischen Alterationen in der AML dar und definieren eine klinisch-prognostische-Subgruppe in der AML. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei neue Mutationen in FLT3 identifiziert und charakterisiert. Die erste Mutation (FLT3-840GS) wurde in zwei Patientenproben nachgewiesen. Moleculargenetisch stellte diese eine Längenmutation in Exon 20 dar, und war durch eine 6 bp-grosse Insertion bzw. Glycin+Serin Insertion in der Aktivierungsschleife der katalytischen Domäne zwischen den Kodons 840 und 841 nahe der Aktivierungsschleife verursacht. Die zweite Mutation, eine aktivierende Punktmutation in der JM-Region von FLT3 (FLT3-V592A) wurde in den AML-Zelllinien MonoMac 6 und MonoMac 1 identifiziert. Die funktionelle Analyse ergab, dass diese Mutanten eine konstitutive Tyrosinphosphorylierung aufweisen und zu einem IL-3 unabhängigem Wachstum in Ba/F3 Zellen führen, welches durch einen spezifischen Proteintyrosinekinase (PTK) Inhibitor gehemmt werden konnte. Diese Ergebnisse zeigen, dass neben den bisher beschriebenen noch weitere aktivierende Mutationen in der JM- und der katalytischen Domäne in FLT3 Gen existieren. Die weiteren Untersuchungen zeigten, dass verschiedene FLT3-TKD (D835) Mutationen eine deutlich unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber selektiven FLT3 PTK Inhibitoren aufwiesen. Weiter wurde gezeigt, dass durch kontinuierliche Exposition von FLT3-ITD transformierten Leukämiezellen mit dem FLT3 PTK Inhibitor SU5614 in vitro resistente Mutanten generiert werden können. Die molekulare und funktionelle Charakterisierung dieser SU5614-resistenten Zelllinien (Ba/F3 FLT3-ITDR1-4) ergab, dass spezifische Mutationen in der TKD-Domäne ursächlich für die Inhibitorresistenz verantwortlich waren. Die FLT3-ITD-R1-4 Zellen wiesen somit Doppelmutationen im FLT3-Gen (LM + TKD) auf und waren durch eine 7-26-fach höhere IC50 gegenüber dem Inhibitor gekennzeichnet. Solche Doppelmutanten von FLT3 wurden mittels in- vitro- Mutagenese generiert und rekapitulieren in Ba/F3 Zellen den SU5614-resistenten Phänotyp. Diese Ergebnisse zeigen, dass prä-existierende oder erworbene FLT3-TKD Mutationen Resistenzen gegenüber FLT3-PTK Inhibitoren in vitro induzieren können. Diese Befunde stellen die molekulare Basis für zelluläre Resistenzen gegenüber FLT3-PTK Inhibitoren bei Patienten mit AML dar.

In der vorliegenden Studie wurden in einem Zeitraum von 1985 bis 1995, 3487 Kinder mit Schädel-Hirn-Trauma retrospektiv untersucht. Analysiert wurden die Unfallursachen, Unfallhäufigkeit und Unfallort, der klinische und neurologische Befund und die im Rahmen der posttraumatischen Klärung durchgeführte EEG-Kontrollen. In Abhängigkeit vom Alter waren die Gipfel der Unfallhäufigkeiten um das zweite, achte und zwölfte Lebensjahr. In allen Altersstufen waren Jungen etwa doppelt so häufig von Schädel-Hirn-Traumata betroffen als Mädchen. Am häufigsten war das Schädel-Hirn-Trauma in allen Altersstufen Folge eines Sturzes und dies meistens von höheren Möbelstücken. Im Kleinkindesalter waren Spielunfälle doppelt so häufig wie Verkehrsunfälle. Unter den untersuchten Schädel-Hirn-Traumata überwogen mit 85% Schädelprellungen und commotiones. 10% der untersuchten Kinder nach Schädel-Hirn-Trauma hatten eine Schädelfraktur. Die Häufigkeit von Schädelfrakturen war im Säuglingsalter am höchsten und ging mit zunehmendem Alter zurück. Hirnblutungen fanden sich in der Studie bei 8% der Kinder mit einem Gipfel im 1. Lebensjahr. Mit zunehmendem Alter waren die Hirnblutungen rückläufig. Die EEG-Kontrollen wurden am dritten, siebten und einundzwanzigsten Tag durchgeführt. Hier standen die Schwere und die Art der EEG - Veränderungen in keinem klaren Zusammenhang zum Ableitungszeitpunkt. Alterationen der Grundrhythmus waren die häufigsten Veränderungen.