Podcasts about immundefizienz

„Impfen nützt und Impfen schützt“, bringt es Prof. Dr. Ulrich Heininger, Leiter der Sektion Infektiologie und Vakzinologie am Universitäts-Kinderspital beider Basel, auf den Punkt. „Pragmatismus, Dringlichkeit und Bequemlichkeit“ seien bei Nachholimpfungen gefragt, wenn zum Beispiel Kinder aus einem Land mit anderem Impfschema in die Praxis kommen. Er empfiehlt, die Eltern bei der Priorisierung der Impfungen einzubeziehen. Es könnten sogar vier Impfungen gleichzeitig erfolgen und wenige Tage später weitere, je nachdem, was die Familie tolerieren möchte. Doch wie kommen die Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission eigentlich zustande? Dr. Axel Enninger erfährt von dem langjährigen STIKO-Mitglied aus erster Hand, wie hochkarätig und transparent die STIKO arbeitet. Dennoch bleiben Wünsche offen, vor allem bei der Umsetzung. Den Pädiatern, Hausärzten und Gynäkologen stellt Prof. Heininger dabei ein gutes Zeugnis aus und „windet ihnen ein Kränzchen“. Neben handfesten Praxistipps vermittelt er klare Botschaften wie diese: „Keine Angst vor Impfungen bei Immundefizienz!“ Patienten-Ratgeber: Unsere Patienten-Ratgeber finden Sie unter https://www.infectopharm.com/fuer-patienten/patienten-ratgeber/. Der Patientenratgeber Kopfläuse ist in vielen weiteren Sprachen verfügbar: Patientenratgeber Kopfläuse (Englisch) Patientenratgeber Kopfläuse (Türkisch) Patientenratgeber Kopfläuse (Arabisch) Patientenratgeber Kopfläuse (Französisch) Patientenratgeber Kopfläuse (Persisch) Patientenratgeber Kopfläuse (Russisch) Fachkreise können die Patienten-Ratgeber im handlichen Din A 6-Format hier kostenlos bestellen. Muster anfordern: Eine Musteranforderung des genannten Produktes ist für Ärzte jeweils in einem Zeitraum von 8 Wochen ab dem ersten Erscheinungstag der Podcastfolge möglich: https://www.infectopharm.com/ma/Dimet20/ Weitere Informationen zu Dimet 20 Packungsbeilage Dimet 20 mit dem Formular „Bescheinigung für die Wiederzulassung nach Kopflausbefall“ Pflichttext Dimet 20 Faltblatt für Fachkreise Dimet 20 Link zum Transkript: https://www.infectopharm.com/consilium/podcast/podcast-paediatrie/ Kontakte: Feedback zum Podcast? podcast@infectopharm.com Homepage zum Podcast: www.infectopharm.com/consilium/podcast/ Für Fachkreise: www.wissenwirkt.com und App „Wissen wirkt.“ für Android und iOS Homepage InfectoPharm: www.infectopharm.com Disclaimer: Der consilium – Pädiatrie-Podcast dient der neutralen medizinischen Information und Fortbildung für Ärzte. Für die Inhalte sind der Moderator und die Gäste verantwortlich, sie unterliegen dem wissenschaftlichen Wandel des Faches. Änderungen sind vorbehalten. Impressum: consilium ist eine Marke von InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Str. 1 64646 Heppenheim Tel.: 06252 957000 Fax: 06252 958844 E-Mail: kontakt@infectopharm.com Geschäftsführer: Philipp Zöller (Vors.), Michael Gilster, Dr. Markus Rudolph, Dr. Aldo Ammendola Registergericht: Darmstadt – HRB 24623 USt.-IdNr.: DE 172949642 Verantwortlich für den Inhalt: Dr. Markus Rudolph

Humanes Immundefizienzvirus: Zwischen verpassten Diagnosen und Lichtblicken in der Forschung.

Sind die Inzidenzen von Krebserkrankungen bei Kinder während der Pandemie gestiegen oder wurden Kinder später diagnostiziert? Erste Befürchtungen haben sich zum Glück nicht bestätigt, kann Prof. Thomas Lehrnbecher, Leiter des Schwerpunktes Onkologie, Hämatologie und Hämostaseologie der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin in Frankfurt, entwarnen. Möglich aber, dass hier noch nicht das letzte Wort gesprochen ist. Der Grundsatz „First, do no harm“ ließ die Behandler von krebskranken Kindern die Therapie zum Teil aussetzen, wenn sie COVID-positiv waren. Hören Sie in dieser spannenden Rückschau, welche Lehren wir für die Zukunft ziehen können – vor allem die, insgesamt genauer auf Kinder und Jugendliche zu blicken. Hilfreiche Informationen: ECIL 9 Leitlinien: Cesaro S, Ljungman P, Mikulska M et al. (2022) Recommendations for the management of COVID-19 in patients with haematological malignancies or haematopoietic cell transplantation, from the 2021 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 9). Leukemia 36: 1467–1480. ECIL 9 Part 2. Revised Guidelines - Update on COVID 19 in Hematology-Oncology patients. 2022. https://www.ecil-leukaemia.com/en/resources/resources-ecil (aufgerufen 12. Februar 2023). Literatur: Mukkada S, Bhakta N, Chantada GL et al. (2021) Global characteristics and outcomes of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents with cancer (GRCCC): a cohort study. Lancet Oncol 22: 1416–1426. Abu Shanap M, Sughayer M, Alsmadi O et al. (2022) Factors that predict severity of infection and seroconversion in immunocompromised children and adolescents with COVID-19 infection. Front Immunol 13: 919762. Heininger U, Laws H-J & Lehrnbecher T (2021) Impfen von Kindern und Jugendlichen bei Immundefizienz. Consilium Themenheft 02-2021, InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH, ISSN 2365-7618. Link zum Transkript: https://www.infectopharm.com/consilium/podcast/podcast-paediatrie/ Kontakte: Feedback zum Podcast? podcast@infectopharm.com Homepage zum Podcast: www.infectopharm.com/consilium/podcast/ Für Fachkreise: www.wissenwirkt.com und App „Wissen wirkt.“ für Android und iOS Homepage InfectoPharm: www.infectopharm.com Disclaimer: Der consilium – Pädiatrie-Podcast dient der neutralen medizinischen Information und Fortbildung für Ärzte. Für die Inhalte sind der Moderator und die Gäste verantwortlich, sie unterliegen dem wissenschaftlichen Wandel des Faches. Änderungen sind vorbehalten. Impressum: consilium ist eine Marke von InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH Von-Humboldt-Str. 1 64646 Heppenheim   Tel.: 06252 957000 Fax: 06252 958844 E-Mail: kontakt@infectopharm.com   Geschäftsführer: Philipp Zöller (Vors.), Michael Gilster, Dr. Markus Rudolph, Dr. Aldo Ammendola Registergericht: Darmstadt – HRB 24623 USt.-IdNr.: DE 172949642   Verantwortlich für den Inhalt: Dr. Markus Rudolph

Sat, 6 Feb 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19165/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19165/1/Klippert_Antonina.pdf Klippert, Antonina

Seit den 90er Jahren wird die Gentherapie in klinischen Studien eingesetzt. Doch auf die anfängliche Euphorie über das neue Therapieprinzip – geschürt vor allem durch erste positive Ergebnisse bei Kindern mit schwerer angeborener Immundefizienz – folgte bald die Ernüchterung. Wegen ungeklärter, schwerer Komplikationen mussten einige Studien gestoppt werden. Doch derzeit erlebt die Gentherapie eine Renaissance. Denn es gibt vielversprechende neue Daten auf ganz unterschiedlichen Gebieten, und die Werkzeuge der Gentherapeuten, virale Vektoren, scheinen sicherer geworden zu sein.

Seit den 90er Jahren wird die Gentherapie in klinischen Studien eingesetzt. Doch auf die anfängliche Euphorie über das neue Therapieprinzip – geschürt vor allem durch erste positive Ergebnisse bei Kindern mit schwerer angeborener Immundefizienz – folgte bald die Ernüchterung. Wegen ungeklärter, schwerer Komplikationen mussten einige Studien gestoppt werden. Doch derzeit erlebt die Gentherapie eine Renaissance. Denn es gibt vielversprechende neue Daten auf ganz unterschiedlichen Gebieten, und die Werkzeuge der Gentherapeuten, virale Vektoren, scheinen sicherer geworden zu sein.

Das Nijmegen Breakage Syndrom (NBS) gehört zur Gruppe der humanen, vererbbaren Chromosomeninstabilitätssyndromen mit einem pleiotrophen Phänotyp. Betroffene Personen sind homozygot für eine Mutation im NBS1 Gen, die zu einem Ausfall der Bildung eines funktionellen Genproduktes führt. NBS Patienten reagieren u. a. empfindlicher auf ionisierende Bestrahlung, sind immundefizient und entwickeln mit erhöhter Wahrscheinlichkeit maligne Erkrankungen. Durch die vergleichende Analyse von zwei Zellpaaren mit NBS1-/- lymphoblastoiden Zelllinien und ihren entsprechenden NBS1+/- Linien, die aus Zellen von blutsverwandten Personen generiert wurden, wurden mögliche Ursachen für den auf zellulärer Ebene gut charakterisierten Phänotyp der erhöhten Strahlensensitivität der NBS1-/- Linien untersucht. Die Analyse einer möglichen differentiellen Genexpression in diesen Zelllinien mittels DNA Microarraytechnologie ergab nur ein signifikant minderexprimiertes Gen in den NBS1-/- Linien beider Zellpaare: LCK. Dieses Gen ist an der positiven Regulation der strahleninduzierten Apoptose in B- und T-Zellen beteiligt, weshalb die Rolle von NBS1 für die Regulation der strahleninduzierte Apoptose untersucht wurde. Es konnte gezeigt werden, dass NBS1-/- Zellen verglichen mit den entsprechenden NBS1+/- Zellen eine erhöhte Induktion von Apoptose nach gamma-Bestrahlung aufweisen. Die Analyse des Apoptoseweges demonstrierte die negative Regulation des CD95 vermittelten Weges durch NBS1. Die erhöhte strahleninduzierte Apoptose ist eine gute Erklärungsmöglichkeit für die beschriebene erhöhte Strahlensensitivität von NBS Zellen, da die Reparatur von DNA Doppelstrangbrüchen (DSB) von der NBS1 Mutation nicht beeinträchtigt wird und somit keine Erklärung für diesen Phänotyp bietet. Möglicherweise beeinflusst NBS1 aber die Regulation der beiden DSB Reparaturwege homologe Rekombination oder nicht-homologe Endverknüpfung. Um zukünftig das Ausmaß der Verwendung dieser beiden Reparaturwege in NBS1 defizienten Zellen studieren zu können, wurde ein Vektorsystem entwickelt, das die Quantifizierung der Verwendung dieser DSB Reparaturwege durch Analyse von Fluoreszenzmarken nach sequenzspezifischer Induktion von DSB in vivo ermöglicht. Neben der Rolle von LCK in der Regulation der Apoptose ist LCK als T-zellspezifisches Protein insbesondere an der T-Zellaktivierung beteiligt. Deshalb wurde die Rolle von NBS1 für die Regulation der LCK Expression in einer T-Zelllinie untersucht (Jurkat), um so möglicherweise eine weitere Ursache für die Immundefizienz der NBS Patienten beschreiben zu können. Allerdings ist die LCK Expression in diesen Zellen unabhängig von NBS1.

Haut – und Weichteilinfektionen haben eine hohe Prävalenz in der Gesamtbevölkerung und entstehen entweder ohne Vorschädigung auf oder in gesunder Haut (Primäre: Impetigo, Zellulitis, Folliculitis, Erysipel, Furunkel und Karbunkel), als sekundäre Infektion bei bestehender Vorschädigung (Sekundär: chirurgische Wundflächen, Bisswunden, Traumata, diabetischer Fuß, Druck-, ischämische -, venöse Ulzera) oder als Exazerbation einer systemischen bakteriellen Infektion (Tertiär: Staph. aureus Endokarditis, Gonokokkämie). Während die primären Infektionen meist einen Erreger (Staphylokokken, Streptokokken) aufweisen, der sich gut mit einem herkömmlichen Antibiotikum ambulant therapieren lässt, besteht bei sekundären Infektionen die Problematik der infizierenden Mischflora aus Staphylokokken, Streptokokken, Gram- negativen Enterobakterien, Anaerobiern und Pseudomonaden auf Basis einer Grunderkrankung, die zusätzlich eine Immundefizienz, unzureichende Vaskularisation oder Stauungsproblematik aufweist. Auf diese komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen haben wir unser Augenmerk gerichtet und mit Moxifloxacin ein neues 8 –Methoxyfluorchinolon mit breitem verbesserten antibakteriellen Spektrum gegen die altbewährte Substanz Amoxicillin + Clavulansäure getestet. Moxifloxacin zeichnet sich aus durch seine exzellente Bioverfügbarkeit und Penetration in respiratorische Gewebe und Flüssigkeiten. Es wird über die Leber, jedoch nicht über Cytochrom P 450 verstoffwechselt (keine Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka) und es muss keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz stattfinden. In mehreren klinischen Studien hat es sich als sehr gut verträglich und ohne die für Fluorchinolone bekannten Nebenwirkungen gezeigt, die klinische Effizienz wird bei CAP, AECB, Sinusitiden auf über 90 % angegeben. Unser Patientenkollektiv wurde nach akut auftretender Infektionssymptomatik mit laborchemisch belegter systemischer Beteiligung ausgewählt und in eine der beiden ungeblindeten Gruppen randomisiert, über mindestens 3 Tage mit i.v. verabreichten Antibiotika therapiert, nach klinischer Beurteilung (an Tagen 1,2,3, Woche 1, 2) frühestens am Tag 4 auf orale Therapie umgestellt, die mindestens bis Tag 7 / maximal Tag 21 fortgeführt wurde, woraufhin noch eine Nachkontrolle erfolgte. Die klinische Effektivität zeigte sich am Tag 7 bei 45 % im Vergleich zu 20 % bei Amoxiclav. Mit hoher Wahrscheinlichkeit lässt sich eine statistische Äquivalenz der beiden Substanzen annehmen mit Tendenzen zur Überlegenheit Moxifloxacins, die mit größeren Fallzahlen signifikant nachgewiesen werden muss. Die Eradikation der Keime erfolgte schneller und es zeigten sich deutlich weniger Resistenzen. Die Patienten zeigten einen prompten Rückgang (Tag 3) der lokalen und systemischen Entzündungszeichen bei subjektiv beschriebenem Wohlbefinden. 82 % der Moxifloxacin- Patienten erhielten ausschließlich Moxifloxacin (Amoxiclav 22%), konnten schnell auf orale Therapie umgestellt werden (4 Tage gegen 7 Tage), wurden wesentlich kürzer therapiert (17 zu 32 Tage) und auch hospitalisiert ( 15 zu 19 Tage). Chirurgische Eingriffe fanden in beiden Gruppen zu gleichen Teilen statt (40%), Osteomyelitis fand sich als häufigste „schwere Nebenwirkung“ bei Moxifloxacin, während bei Amoxiclav die nosokomialen Infektionen dominierten. An Diagnostik und therapeutischen Verfahren wurden in der Amoxiclavgruppe deutlich mehr invasive Verfahren notwendig. Neben vereinzelter gastrointestinaler Symptome und grippaler Symptomatik fanden sich in beiden Gruppen keine bemerkenswerten unerwünschten Wirkungen. Abschließend kann man sagen, dass wir Moxifloxacin als gut verträgliches, schnell und zuverlässig wirksames Monotherapeutikum bei tiefen Haut- und Weichteilinfektionen beurteilen konnten.

Die Immunantwort auf ein Verbrennungstrauma beginnt im Moment der Verletzung und resultiert in einer Monozytenaktivierung, die mit einer vermehrten Synthese und Ausschüttung von inflammatorischen Mediatoren einhergeht. Unter physiologischen Bedingungen dient ein ausgewogenes Zusammenspiel von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen der Homöostase, wohingegen das Immunsystem nach massivem Trauma mit einer oft exzessiven Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren reagiert. Patienten mit schwerer Verbrennungsverletzung sind daher hochgradig gefährdet ein ausgedehntes „systemic inflammatory response syndrome, (SIRS)“, d. h. eine maligne Ganzkörperinflammation, eine Sepsis oder eine Multiorgandysfunktion, assoziiert mit einer hohen Letalität, zu entwickeln. Eine überwiegend antiinflammatorische Immunantwort dagegen manifestiert sich als systemische Immundefizienz und Anergie mit einer signifikant erhöhten Infektionsanfälligkeit. Es besteht eine eindeutige Ursache-Effekt-Beziehung zwischen Trauma und Zytokinsystem. Mechanischer Stress führt zu schweren Störungen der Interaktion von Monozyten und T-Zellen mit der Folge einer schwerwiegenden Immundysfunktion, wobei PGE2 als einer der Hauptmediatoren der traumainduzierten Immundepression angesehen wird. Erhöhte PGE2-Spiegel sind mit einer reduzierten T-Zellmitogenese, IL-2-Produktion und IL-2-Rezeptorexpression korreliert und für eine Verschiebung der T-Helfer-Aktivität in Richtung eines dominierenden TH2 Phänotyps mit erhöhter Synthese der immunsuppressiven Zytokine IL-4 und IL-10 verantwortlich. Zytokine sind für die Kommunikation im Immunsystem, vor allem bei der Koordination einer Immunantwort durch T-Lymphozyten, von entscheidender Bedeutung. Als sezernierte Proteine waren sie bis vor kurzem der durchflusszytometrischen Analyse nur begrenzt zugänglich. Wir konnten sie wie in vorliegender Arbeit beschrieben in fixierten Zellen intrazellulär nachweisen, d. h. vor der Sekretion. Dieses Verfahren erlaubte es uns, die Expression der Zytokingene quantitativ, kinetisch, korreliert mit Oberflächenproteinen und auf die Einzelzelle bezogen analytisch zu erfassen, zumindest bis zur posttranslationalen Ebene. In peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) von 10 Patienten mit schwerer Verbrennungsverletzung (KOF >30%) und 15 gesunden Kontrollpersonen wurde die Zytokinsynthese mit Ionomycin und PMA polyklonal induziert und die Zellen anschließend mit fluorochromkonjugierten monoklonalen Antikörpern gegen IL-2, IL 4 und IFN-g, sowie gegen CD4-, CD8-, CD45RA- und CD45RO-Zelloberflächenantigene in unterschiedlichen Kombinationen gefärbt. Massives Verbrennungstrauma führte nach polyklonaler Stimulation der T Lymphozyten zu teils signifikanten systemischen Veränderungen der Zytokinexpression in den Kulturüberständen. Verglichen mit einer exzessiven IL-4 Freisetzung und stark erhöhter IL-10 Sekretion zeigten die IFN-g- und die IL-2 Synthese eine nur mäßige Steigerung gegenüber den gesunden Kontrollen. Wir sahen somit eine traumatisch induzierte Veränderung des Zytokinprofils in Richtung eines überwiegend TH2-artigen, immunsuppressiven Phänotyps. Diese Verschiebung von einer eher zytotoxischen (TH1) zu einer weitgehend humoralen und daher abgeschwächten Immunantwort ist mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden. Mit der durchflusszytometrischen Einzelzellanalyse gelang uns dann erstmalig die Identifikation der CD8+ Zelle, die ursächlich für die gesteigerten Syntheseantworten im posttraumatischen Verlauf verantwortlich ist. Die Synthesekapazität der CD4+ T-Helferzellen blieb nahezu unverändert. Eine Ausnahme bildete die prozentuale Abnahme IFN-g positiver Gedächtniszellen (CD45RO+) zugunsten einer zunehmenden Zahl IFN-g produzierender naiver T Helferzellen (CD45RA+). In der CD8+ Subpopulation kam es in der ersten Woche nach Verbrennungsverletzung zu einer signifikanten Steigerung der IL-2, IL-4 und IFN-g de novo Synthese, die interessanterweise bei weiterer, differenzierter Analyse eine positive Korrelation mit dem klinischen Verlauf ergab. Patienten, die verstarben, zeigten im Vergleich zu den Überlebenden signifikant erhöhte IL-4 und IL-2 Syntheseraten der CD8+ Zellen. Betrachtet man die IL-2 Synthese dieser CD8+ Zellen genauer, nahm nur die Zahl IL-2-produzierender CD8+CD45RA+ Zellen signifikant zu, verglichen mit dem Kontrollkollektiv, wobei beide Patientenkollektive an dieser Entwicklung partizipierten. Auch die IFN-g Synthese der CD8+CD45RA+ Subpopulation zeigte an allen Tagen post Trauma eine signifikante Zunahme gegenüber den Kontrollen ohne aber mit der Überlebensrate zu korrelieren. Dagegen war der prozentuale Anteil IFN-g produzierender CD8+ CD45RO+ Zellen von Verstorbenen signifikant gegenüber den Überlebenden reduziert und blieb auch an allen Untersuchungstagen deutlich hinter dem Kontrollniveau zurück, das von den überlebenden Patienten z. T. signifikant übertroffen wurde. Neben der funktionellen Charakterisierung über die Zytokinexpression (intrazellulär) kann der Aktivierungsstatus des Immunsystems durchflusszytometrisch auch über eine Oberflächenphänotypisierung ermittelt werden, ohne aber damit funktionell unterschiedliche Subpopulationen von T Zellen definieren zu können. Einen ersten Hinweis auf die Aktivierung des Immunsystems von Verbrennungspatienten erhielten wir über die signifikante Zunahme von IL-2Ra (CD25) tragenden T-Zellen in der ersten Woche nach Trauma. Aktivierte T-Zellen exprimieren darüberhinaus MHC-Klasse II-Moleküle und verschiedene Adhäsionsmoleküle, denen bei der Wechselwirkung der Zellen entscheidende Bedeutung zukommt. Akzessorische Moleküle erhöhen beispielsweise die Avidität der T-Zell-APC Interaktion und wirken kostimulatorisch. Wir konnten nach schwerer Verbrennungsverletzung eine verstärkte Expression des vorherrschenden T-Zellrezeptors (TCR) a/b und der akzessorischen T Zellmoleküle CD2, CD7, CD28, CD29 und CD80 nachweisen. Die Zunahme von CD28-Molekülen auf der Oberfläche von CD4+ und CD8+ T-Zellen ist besonders bemerkenswert, da mit zunehmender Signalstärke des über CD28 vermittelten Signals die Differenzierung einer T-Zelle auf die TH2-Entwicklung ausgerichtet wird. Die Aktivierung von T-Lymphozyten ist außerdem mit markanten Veränderungen im Expressionsmuster einzelner CD45 Isoformen verknüpft. Die Induktion der CD45RO Isoform und der Verlust von CD45RA waren beim Schwerstverbrannten besonders auffällig. Die durchflusszytometrische Bestimmung des Aktivierungsstatus des Immunsystems hat unseres Erachtens das Potenzial einer Standardmethode zur Ermittlung von Hochrisikopatienten mit deren Hilfe immunsupprimierte Patienten und solche mit SIRS und Sepsis unterschieden werden können. Die zentrale Vorbedingung für eine effektivere Sepsistherapie stellt eine verbesserte Diagnostik im Sinne kontinuierlicher zellbiologischer Informationen („Online-Monitoring“) am Krankenbett dar, um die meist sehr schnell wechselnden immuninflammatorischen Zustandsbilder direkt zu erkennen und einer zeitgerechten, individuell adaptierten Behandlungsintervention zuzuführen.