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"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. --- Send in a voice message: https://podcasters.spotify.com/pod/show/madmike3/message

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. L'ultimo lungometraggio di Meyer e l'esplosione definitiva del suo delirio. "Beneath the Valley of Ultra-Vixens" poteva essere il commiato di Meyer al pubblico (e in parte lo è) ma alla fine si tratta di un film folle. Forse pure troppo. Potete trovare "Beneath the Valley of Ultra-Vixens" qui: https://amzn.to/40XNLGS Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. La fine si avvicina e la carriera di Meyer pure. "Up!" è un tentativo da parte di Meyer di replicare il successo di "Supevixens". Il risultato finale è un film non proprio brillante e spesso anche un po' troppo estremo ma che diverte e non poco. Potete trovare "Up!" qui: https://amzn.to/42l2A7e Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Il film più divertente di Russ Meyer, uno dei titoli più amati della sua filmografia e, secondo lo stesso regista, "la summa di tutti i suoi film". Semplicemente "Supervixens"! Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Nel 1973 Meyer torna al cinema indipendente e opta per un film blaxploitation. Il risultato è "Blacksnake", film grottesco e che vorrebbe probabilmente intraprendere la strada del cinema di denuncia. Il risultato non è però dei migliori. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Seconda esperienza di Meyer con la 20th Century Fox ma stavolta il regista si ritrova tra le mani un progetto con cui non ha potuto osare. Nonostante ciò, "I Sette Minuti che contano" è un film tutt'altro che disprezzabile e che forse meriterebbe maggiore considerazione. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Il capolavoro di Meyer è qui! Forte di un alto budget e di una quasi totale carta bianca, Russ Meyer propone la sua personale visione di Hollywood e degli anni '60 ormai andati. Il risultato è l'ammiccante e delirante "Beyond the Valley of the Dolls"! Potete trovare "Beyond the Valley of the Dolls" qui: https://amzn.to/3LNU6jQ Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Arrivati a questo punto, perché non un ménage à trois? Davvero, perché no? "Cherry, Harry & Raquel" prosegue la fortunata fase "pop" di Russ Meyer, scatenando le ire della censura ma divertendo gli spettatori con la sua combinazione di erotismo, follia e umorismo. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Primo lungometraggio del cosiddetto "periodo pop" del regista, "Vixen" è uno dei principali punti di svolta della carriera di Meyer. Lo stile è sempre più sopra le righe, i contenuti sempre più provocanti e provocatori. Unitevi a Russ Meyer e alla sua splendida protagonista Erica Gavin per scoprire il famigerato "Vixen". Potete trovare "Vixen" qui: https://amzn.to/3Nv0VIj https://amzn.to/3nlKVO4 Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Stavolta il maestro Russ Meyer si concede un film più elegante. Un grande omaggio al cinema noir (specialmente a quello di Don Siegel) che non sembra nemmeno appartenere alla filmografia di Meyer ma che risulta essere un gradevole esperimento. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. A volte, l'amore non basta per far funzionare una relazione. E nemmeno il sesso. Se ci fosse qualcosa di "inspiegabile" a risolvere i nostri problemi? "Good Morning...and Goodbye!" parla proprio di questo. Non lo fa in maniera davvero brillante ma ci prova lo stesso. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Gli anni '60 stanno per finire e Meyer è ancora indeciso su quale deve essere la direzione da seguire per continuare a fare film. Questa indecisione lo porta a dirigere film interessanti ma non abbastanza per essere memorabili. Uno di questi è "Common Law Cabin", sorta di dramma erotico con protagonisti degli aspiranti scambisti. Più o meno. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Il classico di Russ Meyer, il suo film più celebre, titolo amato da registi quali Quentin Tarantino e John Waters. In poche parole: "Faster, Pussycat! Kill! Kill!". Potete trovare "Faster, Pussycat! Kill! Kill!" qui: https://amzn.to/4486KB7 Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Gli anni '60 non sono ancora esplosi ma Russ Meyer non si ferma e, dopo il disastroso "Fanny Hill", decide di concentrarsi su un film più in linea con il suo stile sopra le righe.  Belle donne, motociclisti assassini, serpenti curiosi e tanta morte. Ecco a voi "Motorpsycho!". Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Nel 1965 Meyer presenta un altro film, decisamente più in linea con il suo stile. Sorta di seguito ideale di "Lorna", "Mudhoney" ci trasporta nell'America rurale della Grande Depressione. Un luogo dominato dalla miseria (economica e morale) e dove le seconde possibilità non te le concedono: te le devi sudare. Potete trovare "Mudhoney" qui: https://amzn.to/3obOuX5 Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e  provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Da uno dei libri più banditi a un film che poteva sconvolgere il pubblico. Poteva. Il sodalizio tra Russ Meyer e il produttore della Universal Albert Zugsmith non fu dei migliori e il risultato di tale incontro/scontro è "Fanny Hill", un film innocuo e piacevole da guardare ma che vede Meyer costretto a frenare il suo stile provocante. Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Inizia il periodo del "bianco e nero gotico" che darà una svolta definitiva alla carriera di Meyer. Ecco quindi il dramma rurale (ed erotico) di Russ Meyer con protagonista la splendida Lorna Maitland e che guarda soprattutto al neorealismo italiano. Benvenuti nel mondo di "Lorna". Potete trovare "Lorna" qui: https://amzn.to/3Hsgn47 Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Meyer abbandona gli anni '60 e fa una capatina nel vecchio West. Un'epoca selvaggia e priva di regole e dove solo un uomo davvero determinato può salvare una cittadina destinata a soccombere. Benvenuti all'interno di "Wild Gals of the Naked West". Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

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"Può esserci solo un sottile margine che separa il male e l'umorismo" Benvenuti a una rassegna con protagonista un artista vulcanico, controverso, anarchico e maledettamente divertente. Il folle e provocante cinema di Russ Meyer è tornato in città. Godetevelo finché durerà. Iniziamo dal principio con qualche informazione sul primo film (ora perduto) di Meyer e il titolo che inaugura il cinema cartoonesco e perfido targato Russ Meyer. Ecco a voi "The French Peep Show" e soprattutto "The Immoral Mr. Teas". Link per iscriversi ai servizi di Amazon: http://www.amazon.it/amazonprime?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/music/unlimited?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/ref=atv_nb_lcl_it_IT?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/kindle-dbs/hz/signup?tag=pendente90-21 http://www.amazon.it/joinstudent?tag=pendente90-21 https://www.primevideo.com/offers/nonprimehomepage/ref=atv_nb_lcl_it_IT?_encoding=UTF8&tag=exampleAssociateStoreID-21?tag=pendente90-21 https://www.amazon.it/tbyb/huc?pf=1&tag=AssociateTrackingID?tag=pendente90-21

Das zugunsten von Matrix Metalloproteinasen (MMP) verschobene Proteasen/Inhibitoren-Verhältnis begründet unter anderem die Malignität von Nierenzellkarzinomen. „Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 1“ (TIMP-1), ein löslicher Gewebeinhibitor für Metalloproteinasen der extrazellulären Matrix, kontrolliert die Aktivität von MMP durch 1:1 stochiometrische Bindung. Durch Fusion von humanen TIMP-1 mit einem Glykosylphosphatidylinositol- (GPI-)Anker wird die TIMP-1-Aktivität von der extrazellulären Matrix auf die Zelloberfläche verschoben und eine lokale Applikation von definierten TIMP-1-Konzentrationen ermöglicht. Mit TIMP-1-GPI behandelte Nierenkarzinomzellen zeigten im Vergleich zu Vehikel und nativen TIMP-1-Kontrollgruppen signifikant erhöhte Apoptose- und reduzierte Proliferationsraten. Ziel der Arbeit ist mithilfe von transkriptomischem Profiling und Signaltransduktionsweg-Mapping verantwortliche Genregulationsmechanismen für TIMP-1-GPI-spezifische Effekte zu identifizieren. Mithilfe dieser Techniken zeigten wir, dass eine TIMP-1-GPI-Behandlung zu einer signifikanten Änderung der Regulation von „Inhibitor der DNA Bindung“ (ID), TGF-β/SMAD und BMP Signaltransduktionswege führte. Die unterdrückte ID-Proteinexpression ist auf die durch TIMP-1-GPI gehemmte proteolytische Aktivierung von pro-TGF-β1 und dadurch verursachte reduzierte TGF-β1-Signalaktivität zurückzuführen. Eine mögliche Erklärung für die Überlegenheit von TIMP-1-GPI gegenüber nativem TIMP-1 ist die fokale Konzentration auf der Zelloberfläche, die eine effektivere Hemmung von autosezernierten TGF-β1 ermöglicht. Diese besonderen Eigenschaften von TIMP-1-GPI könnten in der Therapie von Nierenzellkarzinomen als Adjuvanz bei der modernen chirurgischen Nierenteilresektion oder bei der Therapie mit Angiogenese-Hemmern zunutze gemacht werden, um mögliche Tumorrezidive zu verhindern.

Thu, 20 Jan 2011 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12644/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12644/1/Damianoff_Karin.pdf Damianoff, Karin ddc:610, ddc:600, Medizinische

Das Glioblastoma multiforme (GBM, WHO-Grad IV) ist ein äußerst aggressiver und stark vaskularisierter Tumor. Trotz multimodaler Therapiekonzepte mit chirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie haben die betroffenen Patienten eine schlechte Prognose von lediglich 9 bis 15 Monaten Überlebenszeit nach Diagnosestellung. Innovative Therapiekonzepte sind daher dringend erforderlich. Im Fokus dieser Arbeit stand das abnorme Gefäßsystem maligner Hirntumoren. Aufbauend auf einem besseren Verständnis der Gefäßbiologie dieser Tumoren wurden potenzielle Strategien für Diagnostik und Therapie entwickelt und evaluiert. Progenitorzellen aus dem Knochenmark sind in vielfacher Weise an der Neoangiogenese von Tumorgefäßen beteiligt. Immundefizienten Ratten wurden in dieser Arbeit primäre humane MSC systemisch appliziert, nachdem den Tieren zuvor ein humanes Gliom implantiert worden war. Die Rekrutierung der MSC in den Tumor wurde immunhistochemisch nachgewiesen. Die endotheliale Differenzierung der MSC konnte mit gentechnisch modifizierten MSC-Linien bestätigt werden. Diese Zellen enthielten einen Vektor mit dem Reportergen RFP (red fluorescent protein), dessen Expression unter der Kontrolle des endothelspezifischen Tie2-Promotor/Enhancer-Konstruktes steht. Darauf aufbauend wurde eine MSC-Linie etabliert, bei der statt des Reportergens RFP das Selbstmordgen HSV-TK unter der Kontrolle des Tie2-Promoters steht. Die Hypothese hierzu ist, dass nach systemischer Verabreichung dieser MSC durch Zugabe von Ganciclovir eine selektive Toxizität auf den Tumor bewirkt wird. Zur genaueren Charakterisierung der Gefäßstrukturen in Hirntumoren wurde die Expression Lymphgefäß-assoziierter Moleküle in Gewebe unterschiedlicher Gliome untersucht. Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C,-D und ihr Rezeptor VEGFR-3 zeigten im GBM hohe Expressionswerte. Die Expression von VEGFR-3 unterschied sich signifikant von der in niedriggradigen Astrozytomen (WHO-Grad II). Podoplanin war in allen Gewebeproben des GBM sehr hoch exprimiert, in einigen Zellen zeigte sich eine Co-Lokalisation mit Prox-1. Die Expression war allerdings nicht gefäßassoziiert, sondern ausschließlich auf den Tumorzellen zu finden. Eine streng endotheliale Lokalisation zeigte sich dagegen im anaplastischen Oligodendrogliom (WHO-Grad III), in dem Podoplanin mit VEGFR-3 co-exprimiert ist. Durchgehend negativ für Podoplanin waren alle untersuchten Astrozytome (WHO-Grad II). Für weiterführende Untersuchungen zur Funktion von Podoplanin wurden zwei GBM-Zelllinien etabliert, die einen Podoplanin-Überexpressionsvektor stabil exprimieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstreichen die zentrale Bedeutung des Gefäßsystems für das GBM. Es wurde gezeigt, dass MSC effektiv aus der Peripherie in den Hirntumor rekrutiert werden und dort aktiv an der Angiogenese beteiligt sind. MSC eignen sich somit, nach genetischer Modifikation, als Vehikel für therapeutisch wirksame Gene, mit denen das neu entstehende Gefäßsystem des GBM gezielt angegriffen werden kann. Für die entsprechenden in vivo-Versuche wurde bereits eine gentechnisch modifizierte MSC-Linie entwickelt und ein Therapieschema entworfen. Obwohl das Gehirn unter normalen Bedingungen kein Lymphgefäßsystem besitzt, wurden im Gewebe der malignen Hirntumoren in dieser Arbeit auch Lymphgefäß-assoziierte Moleküle nachgewiesen. Die Expression des Rezeptor-Liganden-Systems VEGFR-3/ VEGF-C,-D korreliert dabei mit dem Malignitätsgrad der Hirntumoren. Das gegensätzliche Expressionsmuster von Podoplanin könnte ein diagnostisches Kriterium darstellen, um Hirntumore mit unterschiedlichem Malignitätsgrad histopathologisch voneinander zu unterscheiden oder es könnte eine potenzielle Zielstruktur für neue Therapieansätze darstellen. Mit den etablierten GBM-Zelllinien steht ein Zellmodell zur weiteren Analyse der noch ungeklärten Funktion des Podoplanins im GBM zur Verfügung.

Gastrointestinale Stromatumore (GIST) sind mit einer Inzidenz von etwa 0,3 bis 2 Fällen pro 100000 insgesamt seltene Tumore. Dennoch stellen sie unter den Weichteilge-webstumoren des Verdauungstraktes mit 1-3% aller Malignome die häufigste Fraktion dar. Sie sind verwandt mit den Cajal-Zellen, die als GI-Schrittmacherzellen angesehen werden. GIST entstehen durch Mutationen im c-kit Protoonkogen, welches für eine mit CD 117 positiv anfärbbare Tyrosinkinase Typ III kodiert. Die daraus resultierende, unkontrollierte Aktivierung durch Phosphorylierung von Wachstumssignalen führt zum Tumorwachstum. Die Tumore werden anhand ihres Aggressivitätsrisikos, ermittelt aus Größe und Mitosera-te, in sehr niedrige, niedrige, intermediäre und hohe Malignitätsrisikoklassen eingeteilt. Wir betrachteten retrospektiv ein Patientengut von 45 Patienten aus den Jahren 1991 bis Ende 2003. 30 (66,7%) davon waren primäre GIST und 15 (33,3%), hauptsäch-lich Leiomyosarkome, wurden durch Klinik, Tumorpathologie und Färbeverhalten (CD 117 positiv) zu GIST re-klassifiziert. In diesem Patientengut lag ein ausgeglichenes Ver-hältnis unter den Geschlechtern vor bei einem mittleren Erkrankungsalter von 60,4 Jahren. Allgemeine, unspezifische klinische Symptome, unspezifische Laborwerte und Tumor-marker sowie die Seltenheit des Tumors erschwerten insgesamt die Diagnosestellung. Die weitaus häufigste Tumorlokalisation war bei uns der Magen (62,2%), gefolgt von multiplen Infiltrationen (17,8%) und dem Dünndarm (9%). Entsprechend waren die häufigsten Eingriffe Magenteilresektionen (48,9%) und Gastrektomien (8,9%). Daran schlossen sich in 17,8% der Fälle en-bloc Resektionen des Tumors und Dünndarmteilre-sektionen (6,7%) an. Dabei wurden 73,3% der Patienten mit kurativer Absicht und 17,8% mit palliativer Zielsetzung operiert. Eine R0-Resektion konnte bei 66,7% erzielt werden. In 11,1% der Fälle wurde jeweils ein R1- oder R2-Status erreicht. Überwiegend wurden von uns Tumore mit hohem Aggressivitätsrisiko (62,2%) gesehen. Bei einer 5-Jahresüberlebensrate von insgesamt 61,6% sahen wir als signifikantesten Prognoseparame-ter den Residualstatus mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 85% bei R0-Status gegenüber 30,5% bei R1/R2-Status (p=0,002). Ein signifikanter Prognoseunterschied in Abhängigkeit von der Tumoraggressivität konnte von uns nicht bestätigt werden. Dennoch nehmen auch wir diesen, in anderen Studien häufig gesehenen und hoch signifikanten Unterschied an.

In der hier vorliegenden Arbeit wird die Wertigkeit der MRT bei 1,5 Tesla unter Verwendung einer Kombination aus Endorektalspule und Phased-Array-Oberflächenspule in der Bildgebung des Prostatakarzinoms (PCA) untersucht. Es werden zwei unterschiedliche Fragestellungen bearbeitet: Einerseits wird die sextantenbasierte Lokalisationsdiagnostik des Prostatakarzinoms beleuchtet (Kapitel VI), andererseits die MRT-basierte PSA-Dichtemessung für das präoperative Grading des Prostatakarzinoms (Kapitel VII). In der Lokalisationsdiagnostik des Prostatakarzinoms erlaubt das neu entwickelte Sextantenmodell eine exakte Zuordnung jedes Tumorherdes zur linken oder rechten Basis, Mitteldrüse und Apex der Prostata und damit eine genaue Korrelation mit dem histopathologischen Befund. Um diese Korrelation möglichst fehlerfrei durchzuführen, wurden die Prostatektomiepräparate aller 106 in diese Studie eingeschlossenen Patienten in Form von analog zu den MRT-Bildern durchgeführten Großflächenschnitten aufgearbeitet, die digitalisiert und auf einem Monitor neben dem MRT-Bild angezeigt wurden. Um eine objektive Aussage über die Genauigkeit der MRT zu erhalten, wurden die Untersuchungen der eingeschlossenen Patienten von drei verschiedenen erfahrenen Radiologen unabhängig voneinander befundet und die Befunde in einem standardisierten Auswertebogen festgehalten. Zur Berechnung von „Receiver Operator Characteristics“ (ROC)-Kurven erfolgte die Beurteilung des Vorliegens von Prostatakarzinom-typischen Veränderungen und extrakapsulärer Ausdehnung für jeden einzelnen Sextanten auf einer Fünf-Punkt-Skala. Durch Dichotomisierung dieser Werte und Auftragen der Ergebnisse in Vierfeldertafeln wurden Sensitivitäten, Spezifitäten, Treffsicherheiten („Accuracies“) sowie positive und negative prädiktive Werte berechnet. Der Grad der Übereinstimmung zwischen den einzelnen Befundern wurde mit Hilfe der Kappa-Statistik analysiert. Die Ergebnisse zeigen eine Staginggenauigkeit der MRT mit Endorektalspule von 83-92% bei Sensitivitäten für die Detektion eines Tumorbefalls einzelner Sextanten von 71-82% und einer Sensitivität für die Detektion eines kapselüberschreitenden Tumorwachstums (ECE) von 71-81%. Die jeweiligen Spezifitäten liegen zwischen 65-79% bzw. 80-89%. Die Flächen unter der ROC-Kurve (AUC, „area under the curve“) betragen 0,78-0,83 für PCA-Lokalisation und 0,79-0,81 für die Detektion einer extrakapsulären Ausdehnung. Für die PCA-Lokalisation betragen die Kappa-Werte 0,53-0,57, entsprechend einer moderaten Übereinstimmung, für die Detektion einer ECE liegen die Werte auf einem gutem Niveau (κ=0,75-0,78). Insgesamt liegt die Staginggenauigkeit („Accuracy“) der drei Befunder mit 83-92% im oberen Bereich der in der Literatur veröffentlichten Ergebnisse. Die MRT-gestützte Bestimmung der PSA-Dichte basiert auf der Volumetrie der Prostata mittels MRT. Die Einzelschichten der Prostata wurden für die vorliegende Studie in der MRT planimetriert und daraus Organvolumina berechnet. Der Quotient aus Serum-PSA-Wert und Prostatavolumen ergibt die PSA-Dichte. Diese wurde für eine präoperative Vorhersage des Malignitätsgrades, ausgedrückt durch den Gleason-Score, verwendet. Es ist bekannt, daß bei Tumoren mit einem Gleason-Score von 7 und darüber ein signifikant höheres Rezidivrisiko vorliegt als bei Tumoren mit einem Gleason-Score von 6 und darunter. Daher wird in der vorliegenden Arbeit bei einem Unterkollektiv von 61 Patienten ein optimaler Cutoff-Wert für die PSAD bestimmt, um eine präoperative Zuordnung von Patienten zu Gruppen mit Gleason-Score 6 und darunter (G6-) bzw. 7 und darüber (G7+) zu ermöglichen. Bei dem berechneten Cutoff-Wert von 0,23 ng/ml/cm3 wurden 79% aller Patienten mittels PSAD korrekt zugeordnet (Odds ratio=13,7). Es zeigen sich signifikant unterschiedliche PSA-Dichtewerte zwischen den beiden Patientengruppen (0,19±0,18 ng/ml/cm3 gegenüber 0,53±0,43 ng/ml/cm3, p

Die diagnostische Aussagekraft eines High-End-Ultraschallgerätes in der Differenzierung unklarer renaler Raumforderungen ist Gegenstand dieser Dissertation. In prospektiven präoperativen Untersuchungen von insgesamt 47 Raumforderungen der Niere, im einzelnen 38 Nierenzellkarzinomen, zwei renalen Metastasen, einem malignen mesenchymalen Tumor sowie zwei Pseudozysten, einer Urothelzyste, einem Onkozytom, einem Angiomyolipom und einem reaktiv verändertem Nierenabschnitt, mit Hilfe der B-Mode-Sonographie, der farbkodierten Duplexsonographie und der fundamentalen Powerdopplersonographie überprüften wir verschiedene, größtenteils bereits in der medizinischen Literatur beschriebene Kriterien bzgl. der Morphologie und Vaskularisation renaler Läsionen hinsichtlich ihrer differentialdiagnostischen Relevanz. In die Studie eingeschlossen wurden nur Raumforderungen, deren Diagnose nach einer operativen Entfernung histopathologisch gesichert wurde. Als signifikante differentialdiagnostische Kriterien, die für das Vorliegen einer malignen Nierenläsion sprechen, ergaben sich in der B-Mode-Sonographie die Lokalisation in mindestens zwei Sextanten der Niere (p=0,002), eine inhomogene Echotextur (p=0,004), eine (sehr) echoreiche Binnenstruktur (p=0,018), echoarme intraläsionale Areale (p=0,006) und ein echoarmer Randsaum bzw. Halo (p=0,023) sowie in der farbkodierten Duplexsonographie bzw. Powerdopplersonographie das Vorliegen intratumoraler farbtupferartiger Gefäßanschnitte (p=0,04) und ein Einsprossen von Gefäßästen aus dem Nierenparenchym in das Tumorgewebe (p=0,031). Maligne Nierentumoren waren außerdem im Mittel signifikant größer als benigne renale Raumforderungen. Für das Vorliegen einer benignen zystischen Läsion sprachen statistisch signifkant eine Lokalisation in nur einem Sextanten der Niere (p=0,002), eine (sehr) echoarme Binnenstruktur (p=0,003), eine zentrale Avaskularisation mit hypervaskularisierter periläsionaler Randzone bzw. „Korona“ (p=0,002), eine Korona ohne einsprossende Gefäße (p=0,003) sowie grenzwertig signifikant eine vollständige periläsionale Vaskularisationskorona (p=0,053). Für die Identifizierung der malignen Nierenläsionen fanden sich je nach morphologischem Kriterium in der B-Bild-Sonographie Sensitivitäten zwischen 54% und 81% und Spezifitäten zwischen 83% und 100 % und in der farbkodierten Duplexsonographie bzw. der Powerdopplersonographie Sensitivitäten zwischen 83% und 85% und eine Spezifität von 60%. Weist eine Raumforderung mindestens sechs Merkmale aus der Liste der signifikanten Malignitätskriterien einschließlich der ins Gegenteil verkehrten Zystenkriterien (nicht (sehr) echoarm, keine zentrale Avaskularisation mit hypervaskularisierter Randzone, keine vollständige Vaskularisationskorona, keine Korona ohne einsprossende Gefäße) auf, so betragen Sensitivität und Spezifität 100%. Trotzdem sind weitere Studien mit größeren Fallzahlen zur Definition des Wertes der Sonographie in der täglichen Routine der Differentialdiagnostik renaler Läsionen, gerade auch der Wertigkeit der farbkodierten Duplexsonographie, z. B. anhand von Normal- und Grenzwerten der quantitativen Parameter, und der Powerdopplersonographie, notwendig. Die High-End-Sonographie erweist sich als zuverlässiges Instrument in der Erstdiagnose und Beurteilung der Dignität renaler Läsionen. Sie ist allerdings auch entscheidend von der Qualifikation des Untersuchers und der Compliance des Patienten abhängig. Die vorliegende Studie propagiert nicht den massenhaften Einsatz sonographischer Untersuchungen, sondern deren qualitätsorientierte und kritische Anwendung. Im Sinne der größtmöglichen diagnostischen Sicherheit und eines für den einzelnen Patienten richtigen therapeutischen Konzeptes erscheint ein komplementäres Verständnis der verschiedenen bildgebenden Verfahren, insbesondere der Sonographie und der Computertomograpie, aber wichtig. Solange eine eindeutige Bestimmung der Dignität renaler Läsionen nicht in jedem Fall präoperativ mit Hilfe bildgebender Verfahren möglich ist, werden die Überlebenschancen des einzelnen Patienten aber entscheidend von einer frühzeitigen Diagnosestellung und einer frühen operativen Therapie abhängig.

Gegenstand der vorliegenden Arbeit sind die Ergebnisse der histologischen Untersuchung von 427 Tumorexstirpationen von klinisch nicht palpablen mammographischen Auffälligkeiten, die in der Frauenklinik vom Roten Kreuz München zwischen Februar 1994 und Mai 1996 vorgenommen wurden. Die mammographischen Veränderungen wurden unmittelbar präoperativ mit Methylenblau markiert, und dann unter präparatradiographischer und histologischer Kontrolle komplett entfernt. Von 427 untersuchten Veränderungen bei 377 Patientinnen sind 138 (32%) maligne, dies ergibt eine m/b-Ratio von 1:2,09. Die 138 malignen Befunde teilen sich auf in 41 (30%) in situ Veränderungen (39 DCIS, 2 LCIS), 8 (6%) Rezidive und 89 (64%) invasive Karzinome (63 invasiv duktal, 10 invasiv lobulär, 16 sonstige invasive). Von den 89 invasiven Karzinomen sind 73 (82%) pT1-Tumore, 58 (68%) lymphknotennegativ, nur 1 (1%) hat bereits Fernmetastasen gesetzt. Signifikanten Einfluß auf die Dignität der mammographischen Veränderungen haben das Alter der Frau, die Indikation zur Mammographie, die Seite der mammographischen Veränderung, nicht aber der Menopausenstatus, ein vorangegangenes Mammakarzinom der Patientin oder einer nahen Verwandten. Die höchste Aussagekraft hat die Art der mammographischen Veränderung: sternförmige Verdichtungen mit Mikroverkalkungen sind in unserer Untersuchung in 100% maligne, ohne Mikrokalk in 83%, das Risiko sinkt bei unregelmäßigen Verdichtungen mit Mikrokalk (48% maligne Befunde), Asymmetrien mit Mikrokalk (33%), nur Mikrokalk (28%), unregelmäßigen Verdichtungen ohne Mikrokalk (24%), regelmäßigen Verdichtungen ohne Mikrokalk (14%), Asymmetrien ohne Mikrokalk (11%) auf 9% bei regelmäßigen Verdichtungen mit Mikrokalk. Um die m/b-Ratio zu erhöhen, wurden zwei Modelle konzipiert, mit dem Ziel, die Anzahl der operierten Patientinnen zu reduzieren. Dabei wurde jeweils eine Gruppe mammographischer Auffälligkeiten mit einer geringen Malignitätswahrscheinlichkeit einem Beobachtungsarm zugewiesen. Im ersten veränderten Biopsiestrategie-Modell würden statt 427 nur noch 317 Tumorexstirpationen sofort durchgeführt, davon wären 37,5% maligne, dafür würden 7 Karzinome verspätet diagnostiziert. Im zweiten Modell würden nur noch 235 Tumorexstirpationen mit einer Rate von 45,5% malignen Befunde sofort vorgenommen, dafür 19 Karzinome später diagnostiziert.

Bei 23 Frauen und neun Männern im mittleren Alter von 54 (25-73) Jahren wurde bei der Klärung anderer Beschwerden zufällig ein asymptomatischer Nebennierentumor entdeckt. In allen Fällen ließen sich die Tumoren computertomographisch darstellen. Achtmal waren sie beidseits lokalisiert, in je 12 Fällen rechts- oder linksseitig. Der durchschnittliche Tumordurchmesser betrug 3 (1-9) cm. Vier Tumoren (12,5 %) wiesen eine endokrine Aktivität auf (ein Phäochromozytom, drei cortisolproduzierende Tumoren). Acht Patienten wurden adrenalektomiert, dabei ergaben sich sechs Nebennierenadenome, ein benignes Phäochromozytom und ein Ganglioneurom. Eine Feinnadelbiopsie wurde bei zwei Patienten vorgenommen, der zytologische Befund war benigne. Computertomographische Verlaufskontrollen bei elf (34,4 %) der nicht-operierten Patienten 6-48 Monate (im Mittel 14 Monate) später zeigten bei keinem der Patienten eine Größenzunahme des Tumors. Daher erscheint es bei zufällig diagnostizierten Nebennierentumoren gerechtfertigt, zunächst einmal den Verlauf zu beobachten, da gutartige Prozesse offensichtlich weitaus häufiger sind als maligne. Bei einem Tumordurchmesser von mehr als 6 cm ist jedoch wegen des Malignitätsrisikos eine Adrenalektomie durchzuführen.