Podcasts about therapieansprechen

Heiner Wedemeyer plaudert mit Torsten Kucharzik, dem President-elect unseres Kongresses 2027 und dem Erstautor unserer CU-Leitlinie, zum Thema Darmultraschall. Mit einfachem strukturiertem Schall lassen sich wichtige Informationen zur Aktivität einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung und zum Therapieansprechen erheben. Das ist gastroenterologische Kernkompetenz, die eine Personalisierung komplexer Therapien ermöglicht. DER Experte zu diesem Thema in Deutschland gibt praktische Tipps!

Adulte Weichgewebesarkome (engl. soft tissue sarcoma; STS) werden zu einer Gruppe seltener maligner und teilweise aggressiver Tumoren klassifiziert, die eine Tendenz zur Bildung von hämatogenen Fernmetastasen aufweisen. Die Kombination der Regionalen Hyperthermie mit einer Chemotherapie erwies sich in vorangegangenen Studien als eine vielversprechende Behandlungsoption beim lokalisierten Hochrisiko STS. Es wurde gezeigt, dass eine neoadjuvante Chemotherapie mit Regionaler Hyperthermie bei diesen Sarkomen das Tumoransprechen, das lokale progressionsfreie und das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie signifikant verbessert. Auf zellulärer Ebene induziert ein Hitzeschock (HS) bei klinisch relevanten Temperaturen (41,8°C/43°C) unter anderem eine temporäre Defizienz der Homologen Rekombinationsreparatur (HR), einem essentiellen Mechanismus für die fehlerfreie Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Dies steht im Zusammenhang mit einer hitzeinduzierten proteosomalen Degradierung von BRCA2, einer unerlässlichen Komponente der HR. Trabectedin (Tr) ist eine antiproliferativ wirksame Substanz, die ursprünglich aus dem marinen Tunikat Ecteinascidia turbinata isoliert wurde. Die vielfältigen zytotoxischen Aktivitäten von Tr umfassen neben dem Interferieren mit der aktivierten Transkription und der Modulation der Tumor-Mikroumgebung hauptsächlich die Induktion von DSBs. Seit 2007 wird Tr in der Zweitlinientherapie zur Behandlung refraktärer STS, sowie bei Patienten eingesetzt, bei denen die Erstlinientherapie (Ifosfamid und/oder Doxorubicin) nicht angewendet werden kann. In Anbetracht der hitzeinduzierten Inaktivierung von BRCA2 und den DNA schädigenden Eigenschaften von Tr wurde in dieser Arbeit untersucht, ob und wie die Hyperthermie zu einer Wirkungsverstärkung der zytotoxischen Effekte von Tr beitragen kann. Tr bewirkt in vitro bei Zelllinien unterschiedlicher Sarkomentitäten (U2Os, SW872, SW982) eine dosisabhängige Reduktion des klonogenen Überlebens, das durch einen HS zusätzlich verstärkt wird. Die erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem HS wird als thermale Chemosenitivierung definiert. Zudem konnte durch die Analyse der DNA-Verteilung bei U2Os und SW872 Zellen eine Intensivierung und Verlängerung der Tr-induzierten G2/M-Blockade nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden Zelllinien-spezifische Unterschiede bezüglich einer behandlungsinduzierten Apoptoseinduktion oder Senseszenzantwort identifiziert. SW872 Zellen weisen einen dosis- und temperaturabhängigen Anstieg des Anteiles apoptotischer Zellen auf, der mit einer starken Aktivierung der Effektorcaspasen 3 und 7 einhergeht. Dem entgegen gehen U2Os Zellen in eine ausgeprägte behandlungsinduzierte zelluläre Seneszenz über. Anhand der quantitativen Analyse Tr-induzierter H2AX Foci hat sich ein relevanter Anstieg an DSBs durch eine zusätzliche Hitzeexposition herausgestellt, der eine Beeinträchtigung der BRCA2-vermittelten vollständigen Assemblierung der DNA-Reparaturfoci vermuten lässt. Die Hypothese einer thermalen Chemosensitivierung gegenüber Tr durch eine hitzeinduzierte HR-Defizienz – insbesondere im Rahmen der hitzeinduzierten BRCA2 Degradierung – wurde zudem durch das Ausbleiben der hitzebedingten Verstärkung der Tr-induzierten Zytotoxizität bei BRCA2-defizienten Zellen bekräftigt. Darüber hinaus wurde durch Hochdurchsatzanalysen bestätigt, dass eine hitzevermittelte, erhöhte antiproliferative Aktivität von Tr nach einem Knockdown zahlreicher HR-spezifischer Komponenten ausbleibt. Durch Hochdurchsatzanalysen sowie durch anschließende Validierungsexperimente wurden Proteine identifiziert, die sich als relevant für weitere präklinische und klinische Untersuchungen herausgestellt haben. Die Proteine BRCA1, PARP1 und CHEK1 stellen dabei potentielle molekulare Marker für ein Tumoransprechen auf die Kombinationstherapie von Tr und Hyperthermie dar. Deren Inhibition erwies sich zudem als eine weitere Strategie, um die Effektivität der ursprünglichen Behandlung zusätzlich zu erhöhen. Darüber hinaus wurde die Funktion von FANCD2 als prädiktiver Marker und von ERCC1 als Resistenzmarker für das Therapieansprechen einer alleinigen Tr-Behandlung in vitro bestätigt. Die herausgearbeitete thermale Chemosensitivierung gegenüber Tr mit Hyperthermie durch die induzierte HR-Defizienz mittels passagerer BRCA2 Degradierung (induzierte synthetische Letalität) sowie die Identifizierung weiterer Proteine, deren medikamentöse Inhibition die Effektivität der Kombinationsbehandlung zusätzlich erhöhen könnte, eröffnen neue Möglichkeiten in der Therapie solider Tumoren.

Der in der Therapie von metastasiertem KRK und SCCHN etablierte Antikörper Cetuximab hat als häufige Nebenwirkungen Hypocalcämie, Hypomagnesiämie und ein akneiformes Exanthem. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die Verläufe der Serumspiegel von Magnesium und Calcium sowie das Auftreten eines akneiformen Exanthems mit Baseline Patientenmerkmalen assoziiert ist. Zusätzlich wurden diese drei Nebenwirkungen mit dem Therapieansprechen und den Überlebenszeiten (PFS und OS) korreliert. Der Abfall des Serummagnesiumspiegels war dabei über die Therapiedauer progredient. Erstmals konnte ein stärkerer Abfall des Serummagnesiums nachgewiesen werden wenn neben Cetuximab eine Chemotherapie mit einem Platinderivat benutzt wurde. Keine der Baselinecharakteristika der Patienten war mit dem Auftreten einer Hypomagnesiämie assoziiert. In der Untergruppe der Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinom war ein Abfall des Magnesiumwertes um mehr als 5% des Ausgangswert nach zwei Therapiewochen signifikant mit einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben assoziiert. Für das Auftreten einer Hypocalcämie fand sich eine eingeschränkte Nierenfunktion vor Therapiebeginn als unabhängiger Risikofaktor. Im Mittel fiel der Calciumwert nur um 3-5% vom Ausgangswert ab und verblieb dann auf diesem Niveau. Ein Abfall des Calciumwertes nach sechs Wochen Therapie auf weniger als 93,9% des Ausgangswertes war mit einem signifikant kürzerem Gesamtüberleben assoziiert. Das Auftreten eines akneiformen Exanthems korrelierte zwar mit dem der Hypomagnesiämie, es konnten jedoch nur leichte, nicht statistisch signifikante Vorteile im Gesamtüberleben und dem progressionsfreien Überleben für die hier untersuchte heterogene Patientengruppe festgestellt werden. In der täglichen Praxis sollte unter einer Therapie mit Cetuximab regelmäßige Kontrollen des Magnesiumspiegels durchgeführt werden. Nur so kann erkannt werden, dass unspezifische Beschwerden der Patienten wie Müdigkeit nicht nur tumorbedingt sondern eventuell auch durch Cetuximabtherapie bedingt sind.

Das Glioblastoma multiforme zählt auch heute noch zu den unheilbaren Erkrankungen [14]. Die Behandlung und auch die Prognose hängen stark von der Operabilität, Lokalisation und anderen Faktoren, wie z.B. MGMT-Status, ab. Andere konventionelle bildgebende Verfahren, wie MRT oder CT, konnten bislang, insbesondere nach Therapiebeginn aufgrund von unspezifischen Entzündungsreaktionen, keine sichere Aussage bezüglich Tumoraktivität und Therapieansprechen treffen. Das vorrangige Ziel bestand daher unter anderem darin, durch nicht-invasive Maßnahmen den Krankheitsverlauf des Patienten im Voraus einschätzen zu können, um hierdurch eine Therapie speziell an die Bedürfnisse des Patienten anzupassen, aber auch darin, eine bereits begonnene Therapie auf ihren Erfolg überprüfen zu können. Anhand der Daten durch FET-PET-Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb eines Therapieprotokolls wurden 79 Patienten auf eine Korrelation zwischen Volumen, SUVmax/BG bzw. Kinetik und Gesamtüberlebenszeit bzw. progressionsfreier Zeit untersucht. Es stellte sich heraus, dass alle drei untersuchten Marker (SUVmax/BG, Volumen, Kinetik) in der Eingangsuntersuchung geeignete Marker sind, um sowohl die progressionsfreie Zeit als auch die Gesamtüberlebenszeit bei einem Patienten einschätzen zu können. Hier erscheint insbesondere das BTV vor Radio-Chemotherapie interessant, da es mit PFS und GÜZ korreliert. Ebenso konnte gezeigt werden, dass nach Therapiebeginn die Untersuchung der Kinetik ein hervorragender Marker ist, um prognostische Aussagen bezüglich des weiteren Krankheitsverlaufs treffen zu können. Ein Therapieansprechen und, im Falle einer Operation, ein Resttumor können erkannt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die additive FET-PET einen festen Stellenwert in der Diagnostik und der Beurteilung des Therapieansprechens bei Glioblastoma multiforme haben könnte, da mit den hier untersuchten Markern bessere Ergebnisse erzielt werden konnten als mit den konventionellen Standardverfahren.

Thu, 20 Dec 2012 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15292/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/15292/1/Kroidl_Arne.pdf Kro

Seit gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK)eine Mutation im KRAS-Gen mit einem fehlendem Therapieansprechen bei einer Behandlung mit den gegen den Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteten monoklonalen Antikörpern Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®)vorliegt, werden mKRK-Patienten im großen Maßstab auf das Vorliegen einer KRAS-Genmutation untersucht. Nichtsdestotrotz fehlen bislang verlässliche Standardwerte für die Häufigkeit und die Art der auftretenden Mutations-Typen in dieser Patientengruppe. Zusätzlich mehren sich in den letzten Jahren Hinweise, dass Patienten mit einer Mutation im Codon 13 des KRAS-Gens sowohl klinisch als auch pathologisch eine eigene Gruppe darstellen. Daher war es das Ziel dieser Arbeit ein großes und homogenes Kollektiv von Patienten mit mKRK zu untersuchen und die Ergebnisse der KRAS-Mutationsanalyse mit pathologischen und klinischen Parametern zu korrelieren. Ein populationsbasiertes Patientenkollektiv mit 1018 mKRK-Patienten (davon 879 Primärtumore und 139 Metastasen) wurde unter Anwendung entweder der Didesoxy- oder der Pyro-Sequenzierungs-Technologie hinsichtlich des Vorhandenseins einer KRAS-Mutation untersucht. Zusätzlich wurde ein Kollektiv mit 273 mKRK-Patienten, die im Rahmen zweier klinischer Studien (FIRE-3- und AIO KRK-0104-Studie) Cetuximab als Erstlinientherapie erhalten hatten, analysiert. Im populationsbasierten Kollektiv zeigten 39,3% der mKRK-Patienten eine Mutation im Codon 12 oder 13 des KRAS-Gens. Die häufigste Mutation war die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 12 (p.G12D, 36,0%), die Glyzin/Valin-Substitution im Codon 12 (pG12V, 21,8%) und die Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 13 (p.G13D, 18,8%). Diese drei Mutationen machten alleine 76,6% aller Mutationen aus und konnten sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen in gleicher Frequenz nachgewiesen werden. Die Korrelation des Mutationsstatus des klinischen Kollektivs zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen KRAS-Wild-Typ, Codon 12-mutierten und Codon 13-mutierten Tumoren hinsichtlich einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,018), Vorhandensein von Organ-Metastasen (p=0,009), einer Lebermetastasierung (p=0,025), einer Metastasierung in die Lunge (p=0,041), singulären Lebermetastasen (p=0,006) sowie einer Metastasierung in zwei oder mehr Organsysteme (p=0,047). Regressionsberechnungen zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen Mutationen im Codon 12 und Codon 13 des KRAS-Gens bezüglich einer synchronen Fernmetastasierung (p=0,01), einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,03) und einen statistischen Trend bezüglich dem Auftreten von Lebermetastasen (p=0,10). Die Frequenz von KRAS-Mutationen und die Prädominanz von drei Typen von Mutationen im Codon 12 und 13 in unserem großen und unselektionierten mKRK-Kollektiv bestätigt die bereits publizierten Daten aus kleinen und vorselektionierten Studien in der Literatur. Zusammenfassend kann eine Mutationsfrequenz von 40% und ein Cluster von drei Mutationstypen (p.G12D, p.G12V und p.G13D) als Referenzwert für die KRAS-Mutationsanalyse in der Routinediagnostik von Primärtumoren und Metastasen zugrundegelegt werden. Zusätzlich zeigen die Ergebnisse der klinischen Studie, dass mKRK-Patienten in Abhängigkeit vom KRAS-Status eine heterogene Gruppe darstellen. Im Vergleich zu KRAS Codon 12 Mutationen stellen mKRK mit einer Codon 13 Mutation ein klinisch aggressiveres Krankheitsbild dar, das durch ein vermehrtes Auftreten von loko-regionären Metastasen und Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose charakterisiert ist.

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zunehmend in der Krebstherapie eingesetzt wird. Die typischste Nebenwirkung ist ein steriles makulo-papulöses Exanthem, das in vielen Studien positiv mit der Prognose korreliert. Auf die Therapie mit Cetuximab spricht jedoch nur ein begrenzter Anteil der Patienten an. Aufgrund der Nebenwirkungen und der nicht unerheblichen Kosten der Therapie wäre es von Interesse im Vorfeld die Patienten einzugrenzen, die am meisten von der Therapie profitieren. Ein Biomarker, der es erlaubt, vor Beginn der Therapie mit Cetuximab die Wirksamkeit der EGF-Rezeptor Inhibition bei einzelnen Patienten vorherzusagen, war bislang nicht bekannt. Das Exanthem, das in vielen Studien mit der Prognose korreliert, tritt erst einige Tage bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf und ist daher als Entscheidungshilfe für oder gegen eine Cetuximab-Therapie ungeeignet. Bei dem Exanthem handelt es sich um eine sterile Entzündung und damit um ein immunologisches Geschehen. So entstand der Ansatz, einen immunologischen Marker zu suchen, der vor Therapiebeginn Aufschluss über die Wirksamkeit von Cetuximab bei unterschiedlichen Patienten geben kann. Für die vorliegende Arbeit wurden bei Cetuximab-behandelten Patienten Subpopulationen von Lymphozyten und dendritischen Zellen in Blut und Haut und antimikrobielle Peptide in der Haut durchflusszytometrisch und immunhistochemisch untersucht und mit gesunden Kontrollpersonen und Patienten unter einer Standard-Chemotherapie verglichen. Diese immunbiologischen Parameter wurden außerdem auf einen Zusammenhang mit Exanthemstärke und dem Therapieansprechen untersucht. Im Rahmen unserer Untersuchungen war es uns möglich, das Cetuximab-induzierte Exanthem näher zu charakterisieren. Das Zellinfiltrat wird epidermal durch immigrierte IDEC und regulatorische T-Zellen, dermal durch T-Helferzellen und Memory-Zellen dominiert. Zusätzlich treten plasmazytoide dendritische Zellen auf. Epidermal ist die Expression von humanem β-Defensin 2 erhöht. Der negative Zusammenhang zwischen der Anzahl dermaler zytotoxischer T-Zellen und dem Schweregrad des Exanthems ist ein Hinweis, dass es sich bei der Genese des Cetuximab-induzierten Exanthems nicht um eine Typ IV Immunreaktion handeln könnte. Unsere Untersuchungen im Blut haben keine Ergebnisse erbracht, die allein auf die Therapie mit Cetuximab zurückzuführen wären und als Biomarker für die biologische Wirksamkeit des Cetuximab verwendet werden könnten. Manche Veränderungen, wie die Induktion der CD11c+CD1a+ myeloiden dendritischen Zellen im Blut, korrelieren mit der Exanthemausprägung und sind auf das generalisierte Cetuximab-induzierte Exanthem zurückzuführen. Ergebnisse anderer Studien, die eine Zunahme der regulatorischen T-Zellen bei Tumorpatienten als negativen prognostischen Faktor etabliert haben, wurden durch unsere Untersuchungen bestätigt. In der Mehrzahl der klinischen Studien korreliert das Auftreten des Exanthems positiv mit der Prognose. Die Untersuchungsergebnisse zum Zusammenhang zwischen Exanthemausprägung und der Überlebensdauer sind hingegen zwiespältig. In unsere Studie wurden ausschließlich Patienten mit Cetuximab-induziertem Exanthem eingeschlossen. Die Ausprägung des Exanthems korrelierte in unseren Unter-suchungen nicht mit dem Tumoransprechen. Nach neueren Untersuchungen kann eine fehlende Korrelation zwischen Hautexanthem und Therapieansprechen auf Cetuximab mit Unterschieden im Dimerisationsstatus und im Dimerisationspartner des EGF-Rezeptors in der Haut und im Tumorgewebe zusammenhängen. Auf Keratinozyten übernehmen mehrheitlich EGF-Rezeptor Homodimere die Liganden-vermittelte Signalweiterleitung, während diese im Tumorgewebe von anderen EGFR-Heterodimeren vermittelt wird. Die Ergebnisse der Korrelationsanalysen zwischen Exanthemausprägung und dem Tumoransprechen in der Literatur stellen jedoch meist keine Korrelation zwischen Exanthemausprägung und dem Therapieansprechen her. Zusätzlich wurden die von uns erhobenen Daten an einem besonderen Patientenkollektiv erhoben. Ein systematischer Fehler aufgrund der Rekrutierungsbedingungen kann nicht ausgeschlossen werden. Ein Zusammenhang zwischen einem Auftreten des Exanthems und dem Therapieansprechen kann daher aufgrund des hier erhobenen Datenmaterials nicht beurteilt werden, da wir nur Patienten mit bestehendem Exanthem in unsere Studie eingeschlossen haben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die von uns untersuchten immunologischen Parameter keinen neuen prädiktiven Wert für das Auftreten des Exanthems oder das Ansprechen auf Cetuximab erbracht haben. In der Literatur ist neben dem negativen K-Ras-Status bisher kein Biomarker beschrieben, der das Ansprechen auf Cetuximab zuverlässig vorhersagen würde.

Die Prognose beim Lungenkarzinom ist trotz großer Fortschritte in Diagnostik und Therapie weiterhin, auch in frühen, potentiell kurablen Stadien, sehr schlecht. Auf der Suche nach Variablen, die eine Abschätzung der Prognose erlauben, wurden viele Parameter untersucht, unter denen das UICC-Stadium auf Grund seiner großen Aussagekraft einen hohen Stellenwert besitzt. Neben den klinischen Faktoren, wie UICC-Stadium, Alter, Geschlecht, Histologie oder Grading, wurden in den letzten Jahren zunehmend auch onkologische Biomarker in Bezug auf ihre prognostische Aussagekraft untersucht. Die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse solcher Prognoseauswertungen sind für die einzelnen Parameter sehr heterogen. Die Zahl der Studien, insbesondere mit multivariater Analyse, die sich mit onkologischen Biomarkern im Vergleich zu etablierten Prognosefaktoren und anderen laborchemischen Routineparameter beschäftigt haben, ist sehr gering. In der vorliegenden Arbeit wurden neben den etablierten klinischen Prognosefaktoren (Alter, Geschlecht, Histologie, pT-Status, pN-Status, UICC-Stadium) die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA 21-1 bei Patienten mit operiertem, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom analysiert. Diese beiden Parameter sind bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom sowohl für die Prognoseabschätzung als auch für das Therapieansprechen und im Rahmen der Nachsorge am Bedeutendsten. Darüber hinaus wurden gängige laborchemische Variablen in die Betrachtung mit einbezogen (Natrium, Kalium, Kalzium, Hämoglobin, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, GOT, y-GT, LDH, aP, CHE, Kreatinin, CRP, Glukose), wobei schon früh versucht wurde, aus Veränderungen dieser laborchemischen Parameter prognostische Daten abzuleiten. Die Betrachtung der klassischen Variablen wurde allerdings mittlerweile durch immer „neue“ Biomarker nahezu vollständig verdrängt. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit sowohl Parameter der klassischen Labordiagnostik als auch „neue“ onkologische Biomarker evaluiert. Zunächst wurde eine Beeinflussung der Wertlagen der klinisch-chemischen Parameter durch die klinischen Faktoren und eine mögliche Korrelation der klinisch-chemischen Parameter untereinander analysiert. Hierbei zeigte sich ein sehr heterogenes Bild. Es fiel jedoch auf, dass die Mehrzahl der Parameter in ihrer Wertlage durch die Tumorinfiltrationstiefe oder das UICC-Stadium beeinflusst wurden. Parameter, die keine Beeinflussung durch eine dieser beiden Größen zeigten, waren LDH, Kalzium, Kreatinin, GOT und Glukose. Daneben waren zwei weitere Punkte sehr auffällig: Zum Einen wurde keiner der Laborparameter in seiner Ausprägung signifikant durch den pN-Status beeinflusst. Zum Anderen zeigte Kalzium, als einziger Wert, keine Abhängigkeit seiner Wertlage von einer der klinischen Kenngrößen. In der univariaten Analyse der klinischen Parameter zeigte sich eine negative prognostische Aussagekraft für männliches Geschlecht, Alter größer 65 Jahre sowie zunehmendes pT-, pN- und UICC-Stadium. Bei der univariaten Betrachtung der klinisch-chemischen Variablen lag eine negative prognostische Relevanz vor für CEA größer 8 ng/ml, CYFRA 21-1 größer 2 ng/ml, Natrium kleiner 135 mmol/l, Kalzium kleiner 2,25 mmol/l, CRP größer 0,5 mg/dl, Kreatinin bei Frauen größer 1,0 mg/dl, LDH größer 210 U/l, CHE kleiner 10500 U/l, Hämoglobin bei Männern kleiner 13 g/dl sowie Erythrozytenzahl bei Männern kleiner 4,5 T/l. Für die multivariate Analyse dieser Arbeit wurde zunächst ein Modell, das ausschließlich aus klinischen Variablen bestand, erstellt. Dabei erwies es sich als optimal, Geschlecht, Alter mit einem Grenzwert von 65 Jahren, pT-Status und pN-Status getrennt zu berücksichtigen. Im Anschluss erfolgte eine Signifikanzprüfung für alle Laborparameter (stetig logarithmiert zur Basis 2). In dieser Prüfung zeigten sich CEA, CYFRA 21-1, Hämoglobin und Erythrozytenzahl als signifikante Parameter. Im nächsten Schritt erfolgte eine Prüfung derjenigen Parameter auf Signifikanz, für die in der univariaten Betrachtung ein möglicher Grenzwert ermittelt werden konnte. Hierbei verblieb als einziger signifikanter Parameter die Laktatdehydrogenase (LDH) mit einem Grenzwert von 210 U/l. Abschließend wurden alle im Modell verbliebenen Variablen auf Wechselwirkungen sowie auf Zeitabhängigkeit getestet, wobei sich einzig für die LDH eine Zeitabhängigkeit zeigte. Es wurden zwei mögliche Prognosemodelle aus den untersuchten klinischen und laborchemischen Parametern erstellt. Modell I umfasste Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status sowie die onkologischen Biomarker CEA und CYFRA 21-1, wobei die beiden onkologischen Biomarker jeweils in logarithmierter Form zur Basis 2 integriert wurden. In Modell II gingen neben Alter, Geschlecht, pT- und pN-Status CEA, LDH und Hämoglobinwert ein. CEA und LDH wurden wiederum in logarithmierter Form zur Basis 2 eingeschlossen. LDH wurde einerseits Grenzwert bezogen (Cut-off 210 U/l) und andererseits zeitabhängig in das Modell eingeschlossen. Aus beiden Modellen wurden mit Hilfe der zugehörigen ß-Koeffizienten Scores erstellt und die Patienten in Tertile gruppiert, wobei der Score aus Modell II auf Grund der größeren Zahl eingeschlossener Parameter in verschiedenen klinischen Subgruppen (Trennung nach Geschlecht, Alter, Histologie oder UICC-Stadium) getestet wurde. Mit Hilfe des Scores war es möglich, sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den einzelnen Subgruppen signifikant zwischen günstigen und ungünstigen Prognosegruppen zu trennen. Somit lässt sich, vor allem in Hinblick auf die Heterogenität der in der Literatur dargestellten Ergebnisse zu möglichen Prognosefaktoren, feststellen, dass eine Prognoseabschätzung eher durch multifaktorielle Modelle als durch die Betrachtung von Einzelfaktoren erfolgen sollte. Des Weiteren sollten in solchen Modellen neben neuen, vielversprechenden laborchemischen Parametern auch etablierte Laborvariablen sowie klinische Faktoren berücksichtigt werden.

Diese Promotionsschrift versucht zu klären, ob die Freisetzung von Nukleosomen innerhalb der ersten Tage einer Radiochemotherapie frühzeitig die Effizienz der Therapie und damit das progressionsfreie Intervall erkennen lässt. Dazu wurden 32 Patienten mit einem Karzinom der Bauchspeicheldrüse und 25 Patienten mit einem Malignom des Dickdarms in eine prospektive Studie eingeschlossen. Mehrere Serumproben wurden im Verlauf der Therapie abgenommen und darin die Konzentration an Nukleosomen gemessen und mit den etablierten biologischen Markern CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1 sowie den Resultaten bildgebender Verfahren korreliert. Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie nach kompletter Resektion (R0-Resektion) eines kolorektalen Karzinoms wiesen niedrige Nukleosomenwerte mit geringer Schwankungsbreite auf. Signifikant höhere Konzentrationen der Nukleosomen wurden bei Patienten mit noch vorhandenen Tumormassen gemessen, die sich einer präoperativen oder Rezidiv-Radiochemotherapie unterzogen. Dieses Ergebnis korrelierte auch mit anderen biologischen Markern wie CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1. Bei kolorektalen Malignomen konnte in der Gruppe der präoperativ behandelten Patienten frühzeitig das Therapieansprechen vorhergesagt werden. Hier korrelierte eine kleine Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) mit fehlender Progression, eine hohe AUC mit Progression der Tumorerkrankung unter Therapie. Bei Patienten mit Pankreaskarzinom während Radiochemotherapie konnte anhand der Nukleosomenkonzentrationen im Serum frühzeitig das progressionsfreie Intervall abgeschätzt werden. Eine kleine Fläche unter der Kurve korrelierte dabei mit einem langen progressionsfreien Intervall. Dagegen erlitten Patienten mit einer großen AUC frühzeitig eine Progression. Biologische Marker und bildgebende Verfahren ermöglichen oft erst nach Wochen bis Monaten die Beurteilung einer Therapie. Nukleosomen dagegen, insbesondere die AUC, ergeben frühzeitig wertvolle prognostische Hinweise für das Ansprechen von Pankreas- und kolorektalen Karzinomen auf eine Radiochemotherapie. Nukleosomen stellen somit einen einfach und günstig zu bestimmenden Laborparameter dar, der sich zum Therapiemonitoring während Radiochemotherapien eignet. Werden die hier vorliegenden Daten in umfangreicheren, prospektiven, klinischen Studien bestätigt, könnten Nukleosomen als wertvolles laborchemisches Instrument dienen, um das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit einer Tumorerkrankung individuell zu optimieren.