Podcasts about endometriums

Thu, 25 Feb 2016 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19197/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/19197/1/Filser_Carolin.pdf Filser, Carolin ddc:610, ddc:600,

Im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit wurde die aktuelle wissenschaftliche Literatur zur Pyometra der Hündin dargestellt. In zweiten Teil der Arbeit wurden zwei interaktive Lernfälle über die Pyometra erstellt und anschließend von Studenten der Tiermedizinischen Fakultät der Ludwig Maximilian Universität München bearbeitet und evaluiert. Zur Pathogenese der Pyometra gibt es nach wie vor keine einheitliche, in allen Einzelheiten übereinstimmende, wissenschaftliche Meinung. Einigkeit besteht darin, dass neben einer bakteriellen Infektion des Uterus auch hormonelle Einflussfaktoren für das Krankheitsgeschehen ursächlich sind. Ob im Vorfeld einer Pyometra zwingend eine glandulär-zystische Hyperplasie des Endometriums vorliegen muss, wird unterschiedlich diskutiert. Als gesichert wird dagegen angesehen, dass es durch den wiederholten Hormoneinfluss zu Veränderungen des Endometriums kommt, die wiederum die Manifestation der bakteriellen Infektion und somit die Entstehung einer Pyometra begünstigen. Die chirurgische Therapie der Pyometra ist nicht mehr die einzige Therapiemethode. Durch die Verabreichung von Progesteronrezeptorblockern ist eine erfolgreiche konservative Therapie sowohl der offenen als auch der geschlossenen Form der Pyometra möglich. Voraussetzung für den Therapieerfolg ist, dass die Patientinnen zum Zeitpunkt der Behandlung noch unter dem Einfluss der körpereigenen Progesterons stehen und die ovarielle Funktion ungestört ist. Der Einsatz der Progesteronrezeptorblocker in der Behandlung der Pyometra hat im Vergleich zu den bisher eingesetzten Prostaglandinen kaum Nebenwirkungen. Im zweiten Teil der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei Lernfälle zum Thema Pyometra der Hündin mit dem Casus und Lern- und Autorensystem erstellt. Der inhaltliche Schwerpunkt des ersten Lernfalles ist die diagnostische Vorgehensweise im Falle der geschlossenen Form der Pyometra. Der zweite im Rahmen dieser Arbeit erstellte Lernfall beschäftigt sich in erster Linie mit der konservativen Therapie der offenen Pyometra. Nach der Bearbeitung wurden die beiden Lernfälle mittels eines Fragebogens von Studenten der Tiermedizinischen Fakultät der Ludwig Maximilian Universität München bewertet. Die Evaluierung ergab, dass die grosse Mehrheit der Studenten Freude an der Bearbeitung der Lernfälle hatte, diese als eine sinnvolle Ergänzung zur Vorlesung ansieht und Interesse daran hat, weitere derartige Lernfälle zur Verfügung gestellt zu bekommen. Die überwiegend positive Bewertung der Lernfälle durch die Studenten zeigt, dass solche E-Learning Programme in Zukunft eine sinnvolle Ergänzung zu den traditionellen Lehr- und Lernmethoden darstellen könnten. Die Frage nach dem tatsächlichen Lernerfolg, der mit der Bearbeitung der Fälle verbunden ist, muss durch weitere Untersuchungen geklärt werden.

In dieser Arbeit wurden 838 Hysteroskopieberichte der Universitäts-Frauenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München aus den Jahren 1995 bis 1998 ausgewertet. Das Durchschnittsalter der Patientinnen lag bei 53 bis 55 Jahren. Die hysteroskopischen Befunde wurden mit den histologischen Ergebnissen der Abrasio fracta verglichen. Häufigste Indikation zur Untersuchung war die postmenopausale Blutung (34% der Fälle), gefolgt von prä/perimenopausaler Bltung (26%), einem sonographisch suspekten Endometrium und anderen Indikationen. Hysteroskopisch fand sich in 40% (336 Fälle) ein unauffälliges Endometrium. Bei diesem Befund fanden sich in 2% (6 Fälle) histologisch Karzinome. Korpuspolypen und polypöse Schleimhautveränderungen wurden hysteroskopisch in 21% (174 Fälle) diagnostiziert, davon waren histologisch 7% (12 Fälle) maligne. Bei anderen makroskopisch als gutartig klassifizierten Befunden (126 Fälle) fand sich in 3% (4 Fälle) ein bösartiger Tumor. Das wichtigste hysteroskopische Ergebnis war ein „suspektes Endometrium bzw.unklare Veränderungen“ (7%, 55 Fälle). Hier fanden sich histologisch 14 Endometrium-Karzinome und 6 Karzinome anderer Art (36% maligne Befunde). Bei Patientinnen mit postmenopausaler Blutung konnte man in 9% (25/285) ein Endometrium-Karzinom und in 1% (4/285) ein anderes Karzinom nachweisen, Die Häufigkeit nachgewiesener Tumoren bei prä/perimenopaualer Blutung war mit 1% (2/220) deutlich niedriger. 55 Fälle des Krankengutes hatten wegen eines Mamma-Karzinoms Tamoxifen bekommen. Bei diesen Patientinnen wurde die Hysteroskopie besonders häufig wegen eines sonographisch verdickten Endometriums durchgeführt. In jedoch nur 1% (1/55) wurde bei zusätzlich postmenopausaler Blutung ein Endometrium-Karzinom verifiziert.

Der Erfolg einer Gravidität hängt von einem komplexen Zusammenspiel molekularer Faktoren von Gameten, Embryonen und Feten mit ihrer maternalen Umgebung ab. Eine intakte embryo-maternale Kommunikation ist die Voraussetzung für die Entstehung und Aufrechterhaltung der Trächtigkeit. Von den molekularen Signalen, die an dieser Interaktion beteiligt sind, sind bis heute nur wenige bekannt. Für ein besseres Verständnis dieser molekularen Faktoren beim Rind wurden auf maternaler Seite embryo-induzierte Veränderungen des Endometriums am 18. Tag der Trächtigkeit auf Proteomebene untersucht. Diese so genannte Periimplantationsphase wurde anhand monozygoter Zwillinge analysiert. Jeweils einer der beiden Zwillinge erhielt einen Transfer zweier in vitro produzierter Blastozysten, der korrespondierende Zwilling bekam einen Scheintransfer und diente als nicht trächtige Kontrolle. Endometriumproben dreier Zwillingspaare wurden mit der zweidimensionalen Differenz-Gelelektrophorese (2D-DIGE) in Kombination mit der Minimalmarkierung untersucht. Um als biologisch relevant angesehen zu werden, mussten die Protein-Spots die folgenden strengen Kriterien erfüllen: Abundanzfaktor ≥ 2; Spots in allen Gelen vorhanden; Student’s t-Test p ≤ 0,01. Vier abundanzveränderte Protein-Spots konnten detektiert und mittels PMF und MALDI-TOF/TOF Analyse identifiziert werden: Die Isocitrate Dehydrogenase 1 (NADP+, soluble) spielt eine Rolle bei der Vorbereitung des Endometriums auf die Implantation. Acyl-CoA-binding Protein ist ein wichtiges Element des Steroidmetabolismus. Rho GDP Dissociation Inhibitor beta interagiert mit Proteinen der Rho-Familie, wobei Rho A an der Implantation beteiligt ist. 20 α Hydroxysteroid-Dehydrogenase ist am Progesteron-Metabolismus beteiligt. Die vier trächtigkeitsrelevanten Proteine lieferten interessante Kandidaten für weiterführende Untersuchungen. Die erfolgreiche Entstehung der Trächtigkeit basiert jedoch nicht nur auf der Vorbereitung der maternalen Umgebung, ebenso essentiell ist die präzise Entwicklung männlicher und weiblicher Gameten. Eine korrekte Eizellreifung stellt die Grundlage für eine erfolgreiche Befruchtung und die darauf folgende Embryonalentwicklung dar. Da in vivo eine Analyse der Oozytenmaturation nicht durchführbar ist, wurde auf der embryonalen Seite die In-vitro-Maturation (IVM) boviner Oozyten auf Proteomebene untersucht. Die IVM ist beim Rind eine routinemäßig durchgeführte Prozedur und der erste und limitierende Schritt für assistierte Reproduktionstechniken (ART) wie die In-vitro-Produktion (IVP) von Embryonen. Die Eizellreifung ist definiert als die Phase von der Vollendung der ersten Reifeteilung bis zur Metaphase der Meiose II. Oozyten wurden aus Ovarien präpariert und in vitro maturiert. Auf Proteomebene wurden ungereifte mit in vitro gereiften bovinen Oozyten verglichen. Aufgrund der Limitierung der Probenmenge (10 – 20 Oozyten pro Ovar = 0,9 – 1,8 µg Protein) wurde eine 2D-DIGE-basierte Analyse mit der ultra-sensitiven Sättigungsmarkierung durchgeführt. So konnten die quantitativen Analysen mit nur 0,5 µg Gesamtprotein pro 2D-Gel durchgeführt werden. Sechs unabhängige biologische Replikate von ungereiften bzw. gereiften Oozyten wurden analysiert. Die Auswertung der Analyse nach den oben genannten Kriterien ergab die Detektion von 38 abundanzveränderten Proteinen, von denen zehn mittels nano-LC-MS/MS Analyse eindeutig identifiziert werden konnten: Dihydrolipoamide S-Succinyltransferase und 6-Phosphogluconolactonase sind Enzyme des Energiemetabolismus. Translationally-controlled Tumor Protein könnte bei der Wiederaufnahme der Meiose eine Rolle spielen. Clusterin interagiert mit Komponenten des Komplementsystems und könnte eine Schutzfunktion vor Komplement-vermittelten Abbauprozessen haben. Peroxiredoxin-3 und Glutathion S-Transferase Mu5 sind in das Redox-System involviert. Durch den 2D-Gel-basierten Ansatz war es möglich, drei Formen der Glutathion S-Transferase zu detektieren. Elongation Factor 1 gamma und das Protein 14-3-3 ε sind in den Regulationsmechanismus des Maturation Promoting Factor (MPF) involviert. MPF ist ein Schlüsselenzym der Zellzykluskontrolle. Einige dieser abundanzveränderten Proteine, die während der IVM boviner Oozyten detektiert wurden, könnten wichtige Hinweise zur Optimierung bestehender in vitro Kultursysteme geben. Die abundanzveränderten Proteine, die in den hier durchgeführten 2D-basierten Analysen detektierten werden konnten, sind interessante Kandidaten für weitere, tiefer gehende Analysen im Zusammenhang mit der embryo-maternalen Kommunikation.

Die Regulation der endometrialen Zytokinexpression steht im Zentrum der aktellen Forschungen zum Phänomen rezidivierender Frühaborte. Ziel der Arbeit war es die Auswirkungen der endometrialen Regulationsmechanismen Hormonstimulation, Hormonentzug, Zytokinstimulation und Hypoxie auf die mRNA Expression dreier verschiedender, für die Implantation der Blastozyste bedeutsamer Zytokine, am Kulturmodell endometrialer Zellen zu untersuchen, wobei eine getrennte Kultivierung von epithelialen und stromalen Zellen erfolgte. VEGF hat eine wichtige Funktion bei der Regulation der Angiogenese und wird im humanen Endometrium v.a. von Epithelzellen exprimiert. IL-1ß beeinflußt maßgeblich die Rezeptivität des Endometriums und spielt eine wichtige Rolle beim embryo-maternalen Dialog. G-CSF ist wichtig für die utero-plazentare Kommunikation und die Dezidualisierung der Stromazellen. Die ungestörte endometriale Differenzierung ist Basis einer normalen Rezeptivität. Diese wird durch Steroidhormone gesteuert, weshalb wir in dieser Arbeit die Auswirkungen der Steroidhormone 17-ß-Östradiol und Progesteron auf die Expression der genannten Zytokine untersuchten. Entgegen der Ergebnisse vorausgehender Studien konnte hierbei kein Effekt der Steroide auf die Zytokinexpression festgestellt werden. Des Weiteren stellte sich uns die Frage einer unmittelbaren Beeinflussung durch andere autokrine oder parakrine Faktoren wie z.B. Zytokine. Die Stimulation der Zellen mit IL-1ß und IL-6 führte bei den Stromazellen zu einem signifikanten Anstieg der mRNA-Expression von IL-1ß und G-CSF. Schließlich untersuchten wir den Einfluß von Hypoxie, welche bereits in vielen vorausgehenden Studien als entscheidender Regulationsfaktor für eine gesteigerte endometriale VEGF Expression beschrieben wurde. Dies konnte durch unsere Untersuchungen bestätigt werden, was gleichzeitig als Beweis der Funktionsfähigkeit unserer Kulturmodelle bei hypoxischen Bedingungen diente. Darüberhinaus konnte durch Hypoxie auch für die Zytokine Il-1ß und G-CSF ein signifikanter Expressionsanstieg verzeichnet werden.

Unzureichende Möglichkeiten in Diagnose und Behandlung von epithelialen Ovartumoren führen zu einer niedrigen Überlebensrate der Patientinnen. Die molekularen Zusammenhänge, die der Progression dieser Krankheit zugrunde liegen, sind noch weitgehend unbekannt und erschweren Verbesserungen in der Früherkennung und Therapie. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Affymetrix Genchip-Technologie die Genexpressionsprofile von elf Ovartumor-Zelllinien mit denen von zwei IOSE-Zelllinien, die aus normalen Epithelzellen des Ovars etabliert wurden, verglichen. So sollten Gene identifiziert werden, welche die Tumorzellen von den normalen Zellen unterscheiden und eventuell als diagnostischer Marker oder als Zielgen für therapeutische Zwecke dienen können. Mit besonderem Augenmerk auf Transmembran- bzw. sezernierte Proteine wurden zunächst 21 bzw. sieben Gene in den beiden Gruppen identifiziert, deren Überexpression in Karzinomen des Ovars zum ersten Mal ermittelt wurde. Die Ergebnisse der Affymetrix-Analyse wurden mittels RT-PCR in sieben ausgewählten Genen bestätigt. Die Expressionsanalysen von drei ausgewählten Genen, NMU, JAG2 und L1CAM, wurden auf Ovartumor-Gewebeproben ausgeweitet und eine mögliche Rolle in der Tumorgenese des Ovarkarzinoms diskutiert. Da für L1CAM spezifische Antikörper zur Verfügung standen, konnte gezeigt werden, dass die Abundanz der L1CAM-mRNA mit der Protein-Abundanz korrelierte und die Lokalisierung in der Zelle wie erwartet in der Plasmamembran erfolgte. Die Expression von L1CAM konnte immunhistochemisch in Paraffinschnitten von Ovarkarzinomen nachgewiesen werden. Zu einem geringeren Prozentsatz konnte das Zelladhäsionsmolekül auch in Borderline-Tumoren, die in der Regel durch eine gute Prognose gekennzeichnet sind, und Fibromen identifiziert werden. In malignen Ovartumoren nicht epithelialer Herkunft konnte keine L1CAM-Expression festgestellt werden. Zeitgleich wurde die Überexpression von L1CAM in Ovarkarzinomen beschrieben und das Molekül als prognostischer Marker in Karzinomen des Ovars, Uterus und des Endometriums identifiziert. Durch funktionelle Analysen sollte die Funktion von L1CAM in Ovartumorzellen untersucht werden. Bei der Klonierung von L1CAM wurde festgestellt, dass aus den verwendeten Ovartumor-Zelllinien nur eine Isoform des Gens isoliert werden konnte, in der die Exons 2 und 27 deletiert sind. In stabilen L1CAMΔ2,27-Transfektanten konnte gezeigt werden, das die Expression dieser Isoform zu erhöhter Adhäsion an Laminin im Vergleich zu Vektor-Transfektanten führt. Die Invasionsfähigkeit der Transfektanten wurde durch die ektopische L1CAMΔ2,27-Expression nicht verändert. Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit unter der Verwendung der Genchip-Technologie die zwei potenziellen Markergene NMU und JAG2 identifiziert, die in weiteren Analysen auf ihre Bedeutung in Ovarkarzinomen untersucht werden müssen. L1CAM wurde in immunhistochemischen Studien als Marker identifiziert, dessen prognostischer Wert in Zukunft die Diagnose und Therapie dieser aggressiven Erkrankung verbessern könnte. Zudem bieten die vielfältigen Funktionen von L1CAM Möglichkeiten bei der therapeutischen Intervention durch monoklonale Antikörper, die durch die Expression einer Spleißvariante in Ovartumorzellen spezifiziert werden könnte.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, durch Vergleich unterschiedlicher Auswertungsmethoden ein Verfahren mit möglichst geringer Varianz in den Ergebnissen der Echotexturanalyse am Endometrium der Stute zu finden und so zur Etablierung eines Untersuchungsstandards beizutragen. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen des Zyklus auf die Ergebnisse der Texturanalyse bei gesunden Stuten untersucht, um so die Basis für entsprechende Studien über den Einfluss von patho-logischen Veränderungen des Endometriums zu schaffen. Zweiter Teil dieser Arbeit war die Erstellung eines Computerlernprogramms über die Anwendung der Ultra-schallmethode im Rahmen der gynäkologischen Untersuchung bei der Stute. Dazu wurden sechs Traberstuten jeweils während eines Zyklus an den Tagen -2, 0 (Tag der Ovulation), 5, 10 und 15 sonographisch mit dem Doppler-Ultraschall-gerät SSH 140 A (Toshiba, Tokio/Japan), das mit einer 7,0 MHz Mikrokonvexsonde ausgestattet war, untersucht. Die Bilder wurden direkt digital mit einem Still-Recorder DKR 700 (Sony, Tokio/Japan) gespeichert. Die Auswertung erfolgte mit dem Echo-strukturanalyseprogramm MaZda (Technische Universität Lodz, Polen). Neben den biologischen Variablen individuelle Stute, Zyklusstadium und Seitenvergleich zwischen rechtem und linken Uterushorn wurden die methodischen Variablen Größe und Platzierung der region of interest (ROI), sowie 4 verschiedene Texturparameter (mittlerer Grauwert, Homogenität, Kontrast und Korrelation) hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Ergebnisse der Echostrukturanalyse überprüft. Die ROI-Größe (256, 1024 und 2500 Pixel) wirkte sich nicht erheblich auf die Genauigkeit der Untersuchung aus. Dagegen waren in Abhängigkeit von der Platzierung der ROIs signifikante Unterschiede festzustellen. Der oberste Quadrant des Uterusquerschnitts wies den höchsten Variationskoeffizienten auf (je nach Texturparameter 43,8 % bis 49,8 %), im linken und rechten Quadranten war die Variation geringer (25,5 % bis 31,7 %). Deutlich geringere Schwankungen von 11,7 % für den mittleren Grauwert, mit 14,7 % für die „Homogenität“, für „Kontrast“ mit 15,4 % und für „Korrelation“ mit 9,4 %, ergaben sich, wenn an Stelle der flächenmäßig begrenzten ROIs die Gesamtfläche des Uterusquerschnitts verwendet wurde. Der Vergleich der oben genannten Variationskoeffizienten (9,4% bis 15,4%) lässt den Schluss zu, dass der verwendete Texturparameter keinen deutlichen Einfluss auf die Genauigkeit der Ergebnisse hatte. Deutliche Abweichungen zwischen den Untersuchungen des linken und rechten Uterushorns, die auf pathologische Veränderungen des Endometriums hätten schließen lassen, wurden bei keiner Stute gefunden. Es bestanden beträchtliche Unterschiede zwischen den Ergebnissen der sechs Stuten. Die Variationskoeffizienten schwankten, je nach verwendetem Texturparameter, zwischen 7,5 % für den Texturparameter „Korrelation“ (Min.) und 19,8% für „Homogenität“ (Max.). Der Einfluss des Zyklusstadiums auf die Ergebnisse der Echotexturanalyse wurde an Hand der Gesamtflächenauswertung beurteilt. Es konnte keine Zyklusab-hängigkeit der Präzision der Ergebnisse gefunden werden. Die Variationskoeffizien-ten bewegten sich zwischen 8,0 % bei dem Texturparameter „Korrelation“ am Tag 5 und 17,7 % für „Kontrast“ am Tag -2. Nur bei dem Texturparameter „mittlerer Grauwert“ konnte ein deutlicher Zyklusverlauf festgestellt werden. Gegen Ende des Diöstrus (zwischen Tag 10 und Tag 15) kam es bei 5 von 6 Stuten zu einem signifikanten Anstieg der Werte, kurz vor der Ovulation (zwischen Tag -2 und 0) fielen die Werte wiederum bei 5 von 6 Stuten signifikant ab. Die „Korrelation“ erlaubte eine Unterscheidung von Tag -2 und Tag 5 (Abfall) bei 5 Stuten. Die übrigen Parameter wiesen keinen eindeutig erkennbaren Zyklusverlauf auf. Die vorliegenden Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass die Methode der Gesamtflächenauswertung als Standard für die Echotexturanalyse des Endo-metriums der Stute geeignet ist. Dagegen bedürfen Aussagen über den Zyklusstand anhand von Echotexturanalyse zusätzlicher Überprüfungen mit anderen Textur-parametern oder Texturparameterkombinationen. Eine weitere interessante Aufgabe wäre es, die Auswirkungen pathologischer Veränderungen des Endometriums auf die Ergebnisse der Echotexturanalyse zu untersuchen.

Das Endometrium stellt ein komplexes Gewebe dar, das sehr genauen Kontrollmechanismen unterliegt. Die zyklischen Veränderungen und damit auch die Vorbereitung auf die Implantation einer Blastozyste werden durch verschiedene Faktoren reguliert. Hierzu gehören endokrine Mechanismen, vermittelt durch die Steroidhormone Östradiol und Progesteron, die Abstimmung des Immunsystems und die Anpassung der Gefäßversorgung. So spielen sowohl eine Vielzahl an Zytokinen als auch Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel VEGF, eine entscheidende Rolle. Das Ziel unserer Untersuchung war eine genauere Betrachtung der Regulationsmechanismen im endometrialen Zellverband anhand von Zellkulturen, durch Immunhistochemie sowie durch Analyse des Uterussekretes. IL-6, ein gut bekanntes Phospho-Glykoprotein, wird im endometrialen Gewebe sowohl von Epithel- als auch von Stromzellen produziert. IL-6 erfüllt im menschlichen Organismus vielfältige Funktionen. Eine entscheidende Rolle scheint ihm bei Entstehung und Erhalt einer frühen Schwangerschaft zuzukommen. IL-6 zeigt ein typisches Verteilungsmuster im Menstruationszyklus mit niedrigen Spiegeln in der Proliferationsphase und einem deutlichen Anstieg in der Sekretionsphase. Bei den zyklischen Veränderungen des Endometriums ist die Revaskularisierung des Gewebes und deren Regulation durch VEGF ein entscheidender Prozess. VEGF existiert in fünf Isoformen, die durch alternatives Spleißen der mRNA entstehen. Es kann sowohl in Stroma- wie auch in Epithelzellen nachgewiesen werden. Im Vergleich zur Proliferationsphase tritt VEGF ebenso wie IL-6 verstärkt in der Sekretionsphase auf. Dieses Verhalten konnte von uns mit Hilfe der Immunhistochemie bestätigt werden. Im Uterussekret steigt die VEGF-Konzentration im Verlauf des Zyklus an. Diese Tatsachen legen eine Regulation von IL-6 und VEGF durch die Steroidhormone 17ß-Östradiol und Progesteron nahe. Das Verhalten von Interleukin-6 in Bezug auf die Stimulation durch die Steroidhormone 17ß-Östradiol und Progesteron wird in der Literatur widersprüchlich dargestellt. So wird zum einen die Erhöhung der IL-6-Konzentration in endometrialen Stroma- und Epithelzellen beschrieben, zum anderen deren Abfall. In den von uns angelegten Versuchen konnte keine statistisch signifikante Änderung von IL-6 durch Östradiol oder Progesteron festgestellt werden. Einige vorhergehende Studien legten die Regulation von VEGF durch Östradiol und Progesteron nahe. Jedoch scheint es keinen direkten Weg der Regulation durch diese Faktoren zu geben. Östrogen verstärkte den mitogenen Effekt von parallel applizierten Wachstumsfaktoren, Progesteron inhibierte diesen. In endometrialen Stroma- und Epithelzellkulturen wurde die Stimulation von VEGF durch Östrogen von anderen Autoren nachgewiesen. Diese Stimulation konnte von uns nicht bestätigt werden. Es stellt sich die Frage, ob eine indirekte Beeinflussung von VEGF durch andere auto- beziehungsweise parakrine Mechanismen vorliegt. Unser Ziel war es nun, die Regulation von IL-6 und VEGF durch andere Faktoren, wie beispielsweise Zytokine, zu untersuchen. IL-1ß erweist sich in diesem Zusammenhang als relevant. Es zeigt ein zyklisches Verhalten im Endometrium mit hohen Spiegeln in der Sekretionsphase zur Zeit der Implantation. Gleichzeitig steigt auch seine Serumkonzentration an. IL-1ß stimuliert IL-6 in endometrialen Stromazellkulturen, nicht jedoch in Epithelzellen. Eine Stimulation von VEGF durch IL-1ß konnte von uns nicht festgestellt werden. Ein weiterer bedeutender Faktor, der von uns genauer untersucht werden sollte, war LIF. LIF erfüllt breite biologische Funktionen, was die Vielzahl an Zielzellen im menschlichen Organismus verdeutlicht. Auch im Endometrium spielt LIF vor allem bei der Implantation eine entscheidende Rolle. Die von uns untersuchte Regulation von VEGF und IL-6 durch LIF erbrachte kein signifikant positives Ergebnis. So konnte eine Stimulation durch LIF weder in Stroma- noch in Epithelzellkulturen nachgewiesen werden. Des weiteren analysierten wir die Regulation von VEGF durch IL-6. Auch hier zeigte sich weder in den Stroma- noch in den Epithelzellkulturen eine statistisch erfassbare Veränderung. Unter verringerter Sauerstoffversorgung finden im Zellverband bestimmte Veränderungen statt, die eine optimale Anpassung an die veränderten Umweltbedingungen ermöglichen. Die Hypoxie erweist sich als relevanter Faktor für eine gesteigerte Produktion von Interleukin-6 in verschiedenen Zelltypen. Es wurde gezeigt, dass sowohl endometriale Stroma- als auch Epithelzellen auf ein verringertes Sauerstoffangebot im Sinne einer IL-6 Erhöhung reagieren. Auch VEGF wird in endometrialen Stroma- und Epithelzellkulturen durch eine Reduktion des Sauerstoffangebots induziert. Hierbei kann man eine deutlichere Steigerung von VEGF in Stroma- als in Epithelzellkulturen beobachten. Unsere Versuchsansätze an Zellkulturen, am Uterussekret und an Endometriumsschnitten haben einen Beitrag zum genaueren Verständnis der Regulationsmechanismen im endometrialen Zellverband geleistet. Die Komplexität der Abläufe jedoch erfordert weiterhin intensive Forschungsarbeit in vivo sowie in vitro, um einen vollständiges Bild des Endometriums zu vermitteln. In diesen Erkenntnissen liegt die Chance, Therapieansätze für einige Erkrankungen, wie zum Beispiel Endometriose oder auch Infertilität zu entwickeln.