Podcasts about oxldl

Forget everything you thought you knew about heart disease. In this eye-opening episode, we dismantle the outdated cholesterol narrative and uncover what's actually behind the rise in cardiovascular dysfunction—from chronic inflammation to insulin resistance, oxidative stress, mitochondrial breakdown, and even spiritual disconnection. We covered:

Philip Calder is Head of the School of Human Development and Health and Professor of Nutritional Immunology in the Faculty of Medicine, University of Southampton. He is an internationally recognized researcher on the metabolism and functionality of fatty acids, with an emphasis on the roles of omega-3 fatty acids, and on the influence of diet and nutrients on the immune and inflammatory responses. Topics Prof Philip Calder and I touched on for our seed oil discussion: Breakdown of different lipids and their impact (specifically cell membrane & structure) Impact of balance between omega 3 & 6 in diet Potential for lowering LA through simply meeting vs exceeding energy intake needs in energy surplus environments  Heating LA (repeated deep frying, home cooking, processed shelf stored oils) Lag time to oxLDL impact and how it is impacted through adequate intake of antioxidants such as vit. E Lowering LA through removal versus addition of ALA in manufacturing Endurance Training Simplified Series Zach's Low Carb Endurance Approach Series SFuels: sfuelsgolonger.com code: BITTER5 (FREE SAMPLE PACK LIMITED OFFER) Janji: janji.com code: Bitter10 LMNT: drinkLMNT.com/HPO deltaG: deltagketones.com - IG: @deltag.ketones Code: BITTER20 HPO Website: zachbitter.com/hposponsors Support HPO: zachbitter.com/hpo  Zach's Coaching: zachbitter.com/coaching Zach's Newsletter: substack.com/@zachbitter Find Zach: zachbitter.com - IG: @zachbitter - X/Tw: @zbitter - Substack: zachbitter.substack.com - FB: @zbitterendurance - Strava: Zach Bitter - TikTok: @zachbitter  

I'm excited to welcome back Dr Paul Anderson as we discuss the ins and outs of cholesterol and lipid labs. Understand what these numbers really mean for your health and how they can guide your wellness journey.   Dr. Anderson is an esteemed educator and clinician in integrative and naturopathic medicine, focusing on complex infectious, chronic, and oncologic illnesses. With over three decades of clinical experience.  He founded Advanced Medical Therapies in Seattle, Washington, for cancer and chronic diseases and still collaborated with various clinics and hospitals.  held positions at multiple medical schools, including Professor of Pharmacology and Clinical Medicine at Bastyr University. He has authored several books and articles and is actively involved in continuing medical education through online platforms and conferences.    In Part 1 we are discussing the following topics and more: Understanding the Basic Cholesterol Panel  Good vs. Bad Cholesterol The importance of LDL-P  Why do we need to fast for cholesterol labs? Why aren't detailed cholesterol labs ran on every patient?  Why is OxLDL important?   What is Lp-PLA2 and Lp(a)?   As always, thanks for watching and listening!   *****Connect with Dr. Anderson: https://dranow.com/ and on Instagram: @draonline   *****Click here to subscribe to my channel:   https://www.youtube.com/channel/UCM2Jjqb7MqtZ7VDIuRjguLA/?sub_confirmation=1     *****Connect with me on Instagram: https://www.instagram.com/doctorjones_doctorjones/  

50% of men and 38% of women over the age of 60 are taking statins to lower their cholesterol. But, is this number too high? Are they being overprescribed? And, are there any dangerous side effects to taking them? Every cell in our body needs cholesterol, so there's certainly a significant downside to having not enough cholesterol. What about the fact that so many people who suffer heart attacks have low cholesterol? Some research shows it's about 50% the number of people with high vs low cholesterol who also suffer heart attacks. So cholesterol alone is certainly not a good indicator for your risk.  If you've been prescribed statins, did your doctor also do a CAC scan, or test your sdLDL, oxLDL, LPa, or LDL-P? It's these questions, and many more that you absolutely should be asking before you blindly fill your prescription and start taking statin drugs!

Thanks for listening or watching. Please hit subscribe where you're watching or listening so you don't miss out on future episodes. Please leave a review, it takes 30 seconds and really helps get these exciting messages out there. And if you or anyone you know could benefit from a mental health tune-up, head over to metpsy.com where myself and psychiatrist Dr. Rachel Brown coach you to better mental health. Discussion 7:40      Autoimmunity in Africa (Trowell & Burkitt, 1981) 18:20    Daughter's allergies (Goodrich, 2011) 20:46    Intestinal permeability & wheat (Visser et al., 2009) 22:28    Celiacs who are allergic to mitochondria (Cervio et al., 2007; Volta et al., 2002) 23:20    Increasing prevalence of Celiac (Catassi et al., 2010; Rubio–Tapia et al., 2009) 35:35    Wheat, goat grass, 33-mer (Brouns et al., 2022) 38:45    Wheat in Egypt (Abu-Zekry et al., 2008) 43:00    Wheat and T1DM (Ciacci & Zingone, 2016) 47:25    Wheat is a carcinogen (O'Farrelly et al., 1986) 50:50    Wheat and schizophrenia (Dohan, 1966) 52:38    Poison ivy and PUFA (Xia et al., 2004) 56:34    PUFA up to 20% of American diet (National Cancer Institute, 2019) 57:42    Brown & Goldstein and LDL (Goldstein et al., 1979) 58:54    Steinberg & Witztum and modified LDL (Steinberg et al., 1989) 1:00:00 OxLDL and auto-antibodies (Hörkkö et al., 1996) 1:00:02 Antiphospholipid syndrome and cardiolipin (Hörkkö et al., 1996; Tuominen et al., 2006) 1:09:16 400-1000x as oxidized as normal LDL (AOCS American Oil Chemists' Society, 2021) 1:11:56 All autoimmune diseases involve oxidative stress—seed oil toxicity (Pagano et al., 2014) 1:12:20 Oxidized linoleic acid induces beta-amyloid (Arimon et al., 2015) 1:14:00 Insulin resistance and oxLDL (Li et al., 2013) 1:19:06 Homicide and linoleic acid consumption (Drewitt-Smith & Rheinberger, 2019; Hibbeln, 2007; Hibbeln et al., 2004) 1:21:20 Smoking and CVD-free populations (Lindeberg et al., 1994; Sinnett & Whyte, 1973) 1:25:28 OxLDL and beta cells (Abderrahmani et al., 2007) Other References Hibbeln, J. R. (2007). From Homicide to Happiness – A Commentary on Omega-3 Fatty Acids in Human Society. Nutrition and Health, 19(1–2), 9–19. ⁠https://doi.org/10.1177/026010600701900204⁠ Hibbeln, J. R., Nieminen, L. R. G., & Lands, W. E. M. (2004). Increasing homicide rates and linoleic acid consumption among five western countries, 1961–2000. Lipids, 39(12), 1207–1213. ⁠https://doi.org/10.1007/s11745-004-1349-5⁠ Sinnett, P. F., & Whyte, H. M. (1973). Epidemiological studies in a total highland population, Tukisenta, New Guinea: Cardiovascular disease and relevant clinical, electrocardiographic, radiological and biochemical findings. Journal of Chronic Diseases, 26(5), 265–290. ⁠https://doi.org/10.1016/0021-9681(73)90031-3⁠ Tuominen, A., Miller, Y. I., Hansen, L. F., Kesäniemi, Y. A., Witztum, J. L., & Hörkkö, S. (2006). A Natural Antibody to Oxidized Cardiolipin Binds to Oxidized Low-Density Lipoprotein, Apoptotic Cells, and Atherosclerotic Lesions. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 26(9), 2096–2102. ⁠https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000233333.07991.4a⁠ Volta, U., Rodrigo, L., Granito, A., Petrolini, N., Muratori, P., Muratori, L., Linares, A., Veronesi, L., Fuentes, D., Zauli, D., & Bianchi, F. B. (2002). Celiac disease in autoimmune cholestatic liver disorders. The American Journal of Gastroenterology, 97(10), 2609–2613. ⁠https://doi.org/10.1016/S0002-9270(02)04389-7⁠

Today we are zeroing in on the two lipoproteins that are the key players of a lipid panel – LDL and HDL. We have all heard that there is good and bad cholesterol – but what is it that makes them good or bad? Are all LDL and HDL created equal? Last week we talked broadly about what exactly cholesterol is and why it matters. We went in depth about cholesterol synthesis, the role it plays with our hormones, why we need cholesterol – though of course it has to be in balance. We discussed that cholesterol cannot travel throughout the body on its own – it needs a friend. We are jumping into the deep end and today's show will hopefully open your eyes to all of the things in healthcare we are not usually looking at – which may in fact be the biggest influence with regards to our cardiovascular health! Just a quick disclaimer that this podcast is meant for educational purposes only and is not meant to diagnose or be a substitute for medical advice from your practitioner. ** Follow me on Instagram: https://www.instagram.com/thefunctionalnursepractitioner/ ** Level up your products: https://www.ewg.org/ewgverified/ ** Find a certified Functional Medicine Practitioner: https://www.ifm.org/find-a-practitioner/ ** Interesting articles for more information** Biochemistry, LDL Cholesterol: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519561/ Role of HDL-Associated Proteins and Lipids in the Regulation of Inflammation: https://www.intechopen.com/chapters/53776 Glycation Reduces the Stability of ApoAI and Increases HDL Dysfunction in Diet-Controlled Type 2 Diabetes: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5800833/ Antioxidative activity of high-density lipoprotein (HDL): Mechanistic insights into potential clinical benefit: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214647417300326 HDL Particle Subspecies and Their Association With Incident Type 2 Diabetes: The PREVEND Study: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8118359/ Is High Serum LDL/HDL Cholesterol Ratio an Emerging Risk Factor for Sudden Cardiac Death? Findings from the KIHD Study: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5453685/pdf/jat-24-600.pdf Overview of OxLDL and Its Impact on Cardiovascular Health: Focus on Atherosclerosis: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.613780/full Oxidized Low Density Lipoprotein: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/oxidized-low-density-lipoprotein Physiological and pathological implications of cholesterol: https://www.imrpress.com/journal/FBL/19/3/10.2741/4216 Dietary Cholesterol and the Lack of Evidence in Cardiovascular Disease: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6024687/ Serum Cholesterol Levels and Risk of Cardiovascular Death: A Systematic Review and a Dose-Response Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9316578/

Lipoproteins are a transport system for fats in the body. Certain classes of them have been implicated in atherosclerosis. We'll cover an overview on lipoproteins as they are commonly discussed in the medical world and also answer certain basic questions such as where small dense LDLs come from and what is oxidized in OxLDL?For more information visit http://www.VyvyaneLohMD.com

I went to the New Hampshire Association of Naturopathic Doctors conference, and it was AMAZING. I learned so much! In the next few weeks I’ll use the various talks at the conference as a starting point for the shows. Today, we expanded upon Decker Weiss, N.M.D.’s great talk on cardiovascular health. We talked about who […]

PODCAST Ep26 - Full version of conversation with super well-researched Australian doctor Paul Mason @DrPaulMason - recorded in Boulder, Colorado. We covered: LDL-P, ApoB, Lipoprotein(a) / Lp(a), Oxidized LDL, Omega 6 Seed Oils, Gilbert's Syndrome, Antioxidants, Bilirubin, Glutathione, Carnitine versus Carnosine, Wheat Germ Agglutanin, GGT, CIMT, CAC, Glycation, Lectins, FODMAP, Magnesium, Selenium, CGM Continuous Glucose Monitors, Parkinson's Disease, and more! YOUTUBE VIDEO PODCAST HERE: https://youtu.be/pKtRa3JG-Gg TRANSCRIPT: https://thefatemperor.com/wp-content/uploads/2019/06/Dr.-Paul-Mason-Advanced-Cholesterol-Chat-and-Much-Much-More.pdf INDEX: 00:00:23 Some insights on the new cholesterol risk factor – Lipoprotein(a) or Lp(a) 00:05:10 Discussion of the role which Oxidised LDL or oxLDL has in heart disease 00:08:32 Glycation damage to LDL – a crucial part of the heart disease problem? 00:09:52 Omega 6 vegetable or seed oils add to the inflammatory cascade of destruction 00:11:17 Oxidized LDL receptors and their place in the system 00:12:33 Gilbert's Syndrome, Bilirubin and greatly reduced heart attack rates 00:14:50 Glycation, Antioxidants – Carnitine and Carnosine Distinction 00:18:27 The body's master antioxidant – Glutathione – and the Importance of GGT 00:22:08 Medical school training in nutrition – sadly lacking for doctors? 00:24:23 LDL-P, ApoB100, LDL Receptor activity – the bottom lines 00:29:24 Coronary Artery Calcification (CAC) versus Intimal Media Thickness (CIMT) 00:36:08 HbA1c and Fructosamine as risk factors 00:39:26 Continuous Glucose Monitors (CGM) and blood glucose fluctuations 00:42:05 Insulin measurements, HOMA IR and post-prandial spikes 00:45:58 CGM and problematic medications – rather fix root cause? 00:50:16 Let's look at Lectins – the taxing toxins from plant world foods 00:56:21 Parkinson's Disease and the Lectin Connection 00:59:46 Dr. Steven Gundry, poisonous beans, more lectins and the toxic ricin 01:04:27 FODMAP foods, GMO fun, WGA from wheats, lots of bad actors 01:08:07 Nuts! (and Magnesium, Selenium etc.) 01:11:20 Moving forward and emphasizing the core – Pareto-style

In this five-part series, Thomas Dayspring, M.D., FACP, FNLA, a world-renowned expert in lipidology, and one of Peter's most important clinical mentors, shares his wealth of knowledge on the subject of lipids. In Part V, Peter and Tom talk about inflammation, endothelial health, and oxidative stress as they pertain to cardiovascular disease, and our attempts to monitor them using biomarkers. They also discuss a couple of very important risk factors that too few people (and doctors) know about. Tom closes the five-part series with a tragic story about his good friend that is likely all-too-common for many practicing physicians, that both haunts and motivates Dr. Dayspring to learn as much as he can about the number one killer in the United States. We discuss:     Lp(a) [2:30];     Inflammation [17:15];     Oxidative stress markers: Lp-PLA2 and oxLDL [20:45];     Endothelial health markers: ADMA and SDMA [34:30];     Remnants [43:45];     Omega-3 fatty acids (EPA and DHA) and apoC-III [55:30];     Red blood cells and cholesterol transport [1:07:45];     Tom's friend Earl [1:10:00];     Peter's friend JP [1:18:15]; and     More. Learn more at www.PeterAttiaMD.com Connect with Peter on Facebook | Twitter | Instagram.

Macrophage-derived foam cells play a critical role in all stages of atherosclerosis, from the earliest discernable lesions to complex plaques. oxLDL is thought to be a main trigger for endothelial release of pro-inflammatory cytokines, subsequently causing transmigration of the monocytes into the vessel wall. Moreover, formation of macrophage-derived foam cells is mainly induced by oxLDL. Deposition of macrophage-derived foam cells in the lesions is induced by oxLDL uptake, as this uptake causes migratory arrest of the cells. Therefore, reversion of migratory arrest of macrophage-derived foam cells might enable these cells to leave the plaques resulting in reduction of plaque sizes. Our results show that iNOS participates in the mechanisms of oxLDL induced inhibition of macrophage-derived foam cell migration. Inhibition of iNOS expression completely reversed oxLDL mediated migratory arrest of macrophage-derived foam cells. Inhibition of iNOS was associated with enhanced phosphorylation of focal adhesion kinase (FAK) and subseqent actin polymerization. Furthermore, the p-FAK triggered increase in actin polymerization is dependent on iNOS mediated increased oxidative stress. Our results suggest that iNOS may be an interesting target gene to reverse the process of atherosclerosis.

Introduction. Dendritic cells (DCs) and oxLDL play an important role in the atherosclerotic process with DCs accumulating in the plaques during plaque progression. Our aim was to investigate the role of oxLDL in the modulation of the DC homing-receptor CCR7 and endothelial-ligand CCL21. Methods and Results. The expression of the DC homing-receptor CCR7 and its endothelial-ligand CCL21 was examined on atherosclerotic carotic plaques of 47 patients via qRT-PCR and immunofluorescence. In vitro, we studied the expression of CCR7 on DCs and CCL21 on human microvascular endothelial cells (HMECs) in response to oxLDL. CCL21- and CCR7-mRNA levels were significantly downregulated in atherosclerotic plaques versus non-atherosclerotic controls 90% for CCL21 and 81% for CCR7 (P < 0.01)]. In vitro, oxLDL reduced CCR7 mRNA levels on DCs by 30% and protein levels by 46%. Furthermore, mRNA expression of CCL21 was significantly reduced by 50% (P < 0.05) and protein expression by 24% in HMECs by oxLDL (P < 0.05). Conclusions. The accumulation of DCs in atherosclerotic plaques appears to be related to a downregulation of chemokines and their ligands, which are known to regulate DC migration. oxLDL induces an in vitro downregulation of CCR7 and CCL21, which may play a role in the reduction of DC migration from the plaques.

Introduction. Physical inactivity and obesity are independent risk factors for atherosclerosis. We analyzed the immunomodulatory capacity of 10-week intensified exercise training (ET) in obese and lean athletes. Markers of the innate immune response were investigated in obese (ONE: ET

Ein bedeutender Mechanismus zur Prävention und Regression von atherosklerotischen Läsionen ist die Abräumung von akkumulierten extrazellulären Lipiden in der Gefäßwand und deren Einschleusung in den reversen Cholesterintransport durch Makrophagen. Wichtigste molekulare Effektoren sind dabei Scavenger Rezeptoren wie CD36 und Cholesterin-Exporter wie ABCA1 und ABCG1. Deren Expression wird durch spezifische oxidierte Sterole, die die nukleären Transkriptionsfaktoren wie PPARgamma und LXRalpha aktivieren, induziert. Da hochdosierte lipidlösliche Antioxidantien diese regulatorischen Oxylipide beeinflussen könnten, war es Ziel dieser Arbeit am Makrophagen-Modell die Wirkung von hochdosiertem alpha-Tocopherol auf Signalwege und Schlüsselrezeptoren der Cholesterin-Homöostase zu untersuchen. Der Einfluss von alpha-Tocopherol und teilweise auch von gamma-Tocopherol wurde auf regulatorischer, transkriptioneller, translationeller und funktioneller Ebene mittels Realtime RT-PCR, Reportergen-Assays, FACS, Immunoblot und Lipidaufnahme- und Lipidefflux-Assays analysiert. Der LDL-R wurde durch hochdosiertes alpha-Tocopherol nicht beeinflusst, während die Expression des Scavenger Rezeptors CD36, konzentrationsabhängig sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Protein-Ebene durch alpha-Tocopherol beeinträchtigt wurde. Auf funktioneller Ebene verringerte alpha-Tocopherol die Aufnahme von [H³]-Cholesterin markiertem oxLDL durch Makrophagen. Der Effekt konnte ebenso mikroskopisch dargestellt werden. Die verminderte Expression von CD36 durch alpha-Tocopherol konnte zumindest teilweise durch eine dosisabhängige Verminderung der mRNA-Transkription von PPARγ und eine verminderte Aktivierung von PPARgamma im PPRE-Luziferase-Assay auch durch exogene Stimuli erklärt werden. gamma-Tocopherol hatte keinen vergleichbaren Effekt auf die CD36- und PPARgamma-spezifische mRNA, weswegen bereits auch ein direkter transkriptioneller Effekt von alpha-Tocopherol postuliert wurde. Die vermehrte zelluläre Aufnahme von oxidiertem LDL über Scavenger Rezeptoren wie CD36 induziert normalerweise auch eine vermehrte Einschleusung von Cholesterin in den reversen Cholesterintransport durch ABC-Exporter wie ABCA1 und ABCG1, wodurch die Schaumzellbildung zumindest verzögern werden kann. Diese Induktion der Cholesterin-Exporter wird durch oxidierte Sterole vermittelt, die LXRalpha aktivieren. Deshalb wurde ebenfalls eine mögliche Interferenz von hochdosiertem alpha-Tocopherol mit dem zellulären Cholesterin-Export untersucht. In der Tat wurde der Cholesterin-Efflux von Makrophagen auf delipidiertes HDL durch alpha-Tocopherol beeinträchtigt, wodurch der zelluläre Cholesterin-Bestand anstieg. Dieser Effekt zeigte auch mikroskopisch vermehrte Lipidgranula. Die Aktivierung des LXR-Response Elements im Luziferase-Assay durch exogene Stimuli wie 22-OHC oder oxidiertes LDL wurde durch alpha-Tocopherol ebenfalls negativ beeinflusst. Dadurch könnte die Reduktion der Expression von ABCA1 und ABCG1 auf mRNA-Ebene und von ABCA1 auf Proteinebene zumindest teilweise erklärt werden. Mit gamma-Tocopherol konnte nur eine geringe Reduktion auf mRNA Ebene, sowohl für ABCA1 als auch LXRalpha festgestellt werden. Bei der verminderten Expression von ABCA1 und ABCG1 durch hochdosiertes alpha-Tocopherol handelt es sich also wahrscheinlich um einen spezifischen, teilweise durch LXRalpha vermittelten Prozess. Es scheinen aber weitere Signalwege beteiligt zu sein: Unerwarteterweise wurde die Transkription und die Aktivierung von LXRalpha auch durch delipidiertes HDL stimuliert, was durch hochdosiertes alpha-Tocopherol ebenfalls dosisabhängig reduziert werden konnte. Nichtsdestotrotz war ABCA1 in Makrophagen nach Cholesterinverarmung durch delipidiertes HDL supprimiert. Die gefundenen Effekte von alpha-Tocopherol auf Schlüsselrezeptoren der Cholesterin-Homöostase in Makrophagen können zur Erklärung der enttäuschenden Resultate der Preventionsstudien mit hochdosiertem alpha-Tocopherol beitragen: Durch Hemmung des Scavenger Rezeptors CD36 reduziert alpha-Tocopherol zwar einerseits den ersten Schritt zur Schaumzellbildung um den Preis einer verzögerten Abräumung extrazellulärer Lipiddepots, alpha-Tocopherol verlangsamt aber auch durch Hemmung von ABCA1 und ABCG1, den endgültigen Abtransport von Cholesterin aus der Gefäßwand durch den reversen Cholesterin-Transport.

Vaskuläre Erkrankungen sind als Ursache für Mortalität und Morbidität führend in westlichen Industrieländern. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass oxLDL eine herausragende Rolle bei der Atheroskleroseinduktion bzw. -progression zukommt. Die initiale Wirkung von im Blut zirkulierendem oxLDL findet auf der Ebene der Interaktion mit dem vaskulären Endothel statt und resultiert in der endothelialen Dysfunktion. Da die Zellfunktion durch die Integrität der Endothelzellschicht bzw. deren interzelluläre Kommunikation mitbestimmt ist, wäre es denkbar, dass für die oxLDL-induzierten Veränderungen im Endothel u. a. die Beeinflussung der Zell-Zell-Kommunikation via Gap Junctions eine Rolle spielt. Bislang war jedoch wenig darüber bekannt, welchen Einfluss oxLDL auf die interzelluläre Kommunikation über Gap Junctions in Endothelzellen ausübt. Außerdem war es nicht geklärt, inwiefern diese Veränderungen in der Zell-Zell-Kommunikation die Induktion und den Schweregrad der oxLDL-induzierten Apoptose beeinflussen. Ziele der Studie waren daher i) zu analysieren, ob und über welche Mechanismen oxLDL einen Einfluss auf die interzelluläre Kommunikation über Gap Junctions in Endothelzellen ausübt, ii) zu untersuchen, welche Bedeutung der interzellulären Kommunikation über Gap Junctions bzw. einzelnen Connexinen bei der Induktion der Apoptose zukommt. Mittels der Dye-Transfer-Methode nach Farbstoffinjektion in eine einzelne Zelle konnten wir zeigen, dass oxLDL eine signifikante Steigerung der interzellulären Kommunikation über Gap Junctions in HUVEC induziert. Dieser Effekt ist dosisabhängig: er zeigte sich nur bei geringen oxLDL-Konzentrationen (15 bzw. 26 μg/ml) und wurde bei weiterer Erhöhung der Konzentration bis auf 100 μg/ml wiederum aufgehoben. Die durch oxLDL verstärkte Zell-Zell-Kommunikation wurde in Endothelzellen durch einen cAMP/PKA abhängigen Mechanismus vermittelt, wobei die cAMP-Freisetzung durch ein Cyclooxygenaseprodukt, wahrscheinlich Prostacyclin, getriggert wurde. Mittels immunhistochemischer Färbungen für Cx37 und Cx43 konnten wir nicht bestätigen, dass die oxLDL-induzierte Verstärkung der Zell-Zell-Kommunikation infolge einer Hochregulation der Connexin-Expression auftritt. Im zweiten Teil der Studie wurde der Einfluss von oxLDL auf die Apoptoseinduktion analysiert. Die Apoptose wurde mittels der Annexin V - Propidium Iodid Färbung bzw. durch Nachweis des Mitochondrienmembranpotentials durchflusszytometrisch erfasst. OxLDL verursachte einen signifikanten Anstieg der Apoptoserate in HUVEC. Zur Aufklärung der Rolle bestimmter Connexine wurden weitere Experimenten in Cx-transfizierten HeLa-Zellen durchgeführt. In diesen Zellen erhöhen einzelne Connexine die Apoptoserate in unterschiedlichem Ausmaß: Cx43 > Cx40 > Cx37. Um zu prüfen, ob die bloße Anwesenheit der Connexine dafür von Bedeutung war oder ob von Connexinen gebildete Gap Junctions dafür von Bedeutung waren, wurden weitere Experimente durchgeführt. Dafür wurden in einem neuen Versuchsansatz Zellen in Suspension (keine Zell-Zell-Kontakte) sowie adhärente Zellen im Monolayer (bestehende Zell-Zell- Kontakte) einer proapoptotischen Stimulation durch Streptonigrin unterzogen. Die Zellen in Suspension wiesen erst zu einem deutlich späteren Zeitpunkt apoptotische Veränderungen auf. Das deutet auf eine Beteiligung der Gap Junctions bei der Apoptoseinduktion hin. Diese Interpretation wurde durch Befunde einer weiteren Versuchsreihe bestätigt. Bei Inkubation von apoptotischen Cx43-positiven Zellen mit intakten Zellen wurde die Apoptoserate der Letzteren nur dann signifikant erhöht, wenn diese ebenfalls Connexin 43 exprimierten und funktionelle Gap Junctions mit den bereits apoptotischen Zellen de novo bilden konnten. Somit demonstriert diese Arbeit, dass Gap Junctions eine wichtige Rolle bei der Apoptoseinduktion spielen. In nachfolgenden Studien soll in Atherosklerose-Modellen überprüft werden, ob und inwiefern die hier beschriebenen Mechanismen auch unter den In-Vivo-Bedingungen bei den oxLDL-assoziierten Gefäß/Endothelschäden eine Rolle spielen.

Das natürliche Vitamin Nikotinsäure wird seit 1955 in pharmakologischer Dosierung als Medikament zur Behandlung von Dyslipidämien und bei arteriosklerotischen Gefäßveränderungen verwendet. Von Nikotinsäure konnte als erstem Medikament bereits 1975 im Coronary Drug Project nachgewiesen werden, dass es die Mortalität nach Myokardinfarkt signifikant und anhaltend reduziert. Nikotinsäure senkt den LDL-Plasmaspiegel und erhöht den HDL-Spiegel. Während der Nikotinsäureeffekt auf LDL vielfach untersucht wurde, ist über den Mechanismus der HDL-Erhöhung bisher wenig bekannt. Nikotinsäure stimuliert massiv die PGD2-Synthese in vivo. Der Hauptmetabolit von PGD2, das 15-deoxy-Δ12,14-Prostaglandin J2, wurde kürzlich als wichtigster endogener Aktivator des nukleären Transkriptionsfaktors PPAR erkannt. PPAR ist entscheidend an der Regulation des Scavenger Rezeptors CD36 und des zellulären Cholesterinexporters ABCA-1 beteiligt. Diese Rezeptoren dominieren die zelluläre Aufnahme modifizierter LDL-Partikel und die Ausschleusung zellulären Cholesterins auf HDL-Partikel und damit die Cholesterinhomöostase in Monozyten/Makrophagen in der Gefäßwand. Deshalb war es Ziel der Arbeit an einem Makrophagenmodell zu untersuchen, ob Nikotinsäure Scavenger-Rezeptoren und zelluläre Cholesterin-Transporter tatsächlich beeinflusst und so über einen gesteigerten reversen Cholesterintransport aus der Peripherie zur Leber seinen klinischen Nutzen vermitteln könnte. Als Modelle wurden die differenzierte humane Monozytenlinie MM6, die humane hepatische Linie HepG2 und frisch präparierte humane Monozyten verwendet. Die Expression der Scavenger Rezeptoren CD36, SR-BI, LOX-1, des LDL-R, des Cholesterinexporters ABCA-1, des Transkriptionsfaktors PPAR und von -Aktin wurden durch reverse Transkription der spezifischen mRNAs, nachfolgende PCR und Quantifizierung der Amplifikate über HPLC bestimmt. Die Proteinexpression von CD36 und PPAR wurden mittels spezifischer Antikörper nach Fluoreszenzmarkierung im FACS gemessen. Die Änderung des zellulären Cholesteringehalts durch Inkubationen mit Nikotinsäure, oxLDL und delipidiertem HDL wurde nach zellulärer Lipidextraktion in einem adaptierten enzymatischen Assay gemessen. Im Makrophagenmodell stimulierte die Inkubation der Zellen mit Nikotinsäure schon nach 3 h und mindestens bis 48 h anhaltend die Transkription von PPAR, des PPAR abhängigen Scavenger-Rezeptors CD36 und des zellulären Cholesterinexporters ABCA-1. Dagegen blieb die Transkription des ApoB-spezifischen LDL-R und des Scavenger-Rezeptors LOX-1 unverändert. Vergleichbare Effekte waren auch am Hepatozytenmodell nachweisbar. Die Effekte auf die PPAR und CD36 Expression waren tendenziell auch auf Proteinebene nachweisbar. Die Stimulation von CD36 und ABCA-1 durch Nikotinsäure konnte auf RNA-Ebene auch an frisch präparierten peripheren Monozyten von Normalpersonen nachgewiesen werden. Die funktionelle Bedeutung der Nikotinsäureeffekte wurde in einem Cholesterin-Aufnahme und Efflux-Assay überprüft. Dabei reduzierte die Inkubation mit Nikotinsäure den zellulären Cholesteringehalt basal und unter oxLDL-Exposition und steigerte den zellulären Cholesterin-Efflux auf delipidiertes HDL. Diese neuen Effekte der Nikotinsäure auf mehrere Lipid-Rezeptoren und -Transporter können Lipidablagerungen in der Gefäßintima reduzieren, der Schaumzellbildung entgegenwirken und durch vermehrte Einschleusung von zellulärem Cholesterin in den reversen Cholesterintransport zurück zur Leber die HDL-Spiegel erhöhen. Diese peripheren Effekte der Nikotinsäure ergänzen die Effekte von Statinen und liefern ein Rational für einen potentiell überadditiven klinischen Nutzen durch die Kombinationstherapie, die gegenwärtig klinisch geprüft wird.

The integrin heterodimer CD11b/CD18 (alpha M beta 2, Mac-1, CR3) expressed on monocytes or polymorphonuclear leukocytes (PMN) is a receptor for iC3b, fibrinogen, heparin, and for intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 on endothelium, crucially contributing to vascular cell interactions in inflammation and atherosclerosis. In this report, we summarize our findings on the effects of lipid mediators and lipid-lowering drugs. Exposure of endothelial cells to oxidized low density lipoprotein (oxLDL) induces upregulation of ICAM-1 and increases adhesion of monocytic cells expressing Mac-1. Inhibition experiments show that monocytes use distinct ligands, i.e. ICAM-1 and heparan sulfate proteoglycans for adhesion to oxLDL-treated endothelium. An albumin-transferable oxLDL activity is inhibited by the antioxidant pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC), while 8-epi-prostaglandin F2 alpha (8-epi-PGF2 alpha) or lysophosphatidylcholine had no effect, implicating yet unidentified radicals. Sequential adhesive! and signaling events lead to the firm adhesion of rolling PMN on activated and adherent platelets, which may occupy areas of endothelial denudation. Shear resistant arrest of PMN on thrombin-stimulated platelets in flow conditions requires distinct regions of Mac-1, involving its interactions with fibrinogen bound to platelet alpha llb beta 3, and with other platelet ligands. Both arrest and adhesion strengthening under flow are stimulated by platelet-activating factor and leukotriene B4, but not by the chemokine receptor CXCR2. We tested whether Mac-1-dependent monocyte adhesiveness is affected by inhibitors of hydroxy-methylglutaryl-Coenzyme A reductase (statins) which improve morbidity and survival of patients with coronary heart disease. As compared to controls, adhesion of isolated monocytes to endothelium ex vivo was increased in patients with hypercholesterolemia. Treatment with statins decreased total and low density lipoprotein (LDL) cholesterol plasma levels, surface expression of Mac-1, and resulted in a dramatic reduction of Mac,mediated monocyte adhesion to endothelium. The inhibition of monocyte adhesion was reversed by mevalonate but not LDL in vitro,indicating that isoprenoid precursors are crucial for adhesiveness of Mac-1. Such effects may crucially contribute to the clinical benefit of statins, independent of cholesterol-lowering, and may represent a paradigm for novel, anti-inflammatory mechanisms of action by this class of drugs.