Podcasts about malignomen

Die sichere präoperative Abgrenzung maligner Befunde ist ein essentieller Schritt zur optimalen Therapie des Ovarialkarzinoms. Mit dem Ziel, die präoperative Diagnostik um einen zuverlässigen, wenig invasiven Test zu ergänzen, wurden in 92 Serumproben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen und benignen Raumforderungen im Adnexbereich die Spiegel des in der Diagnostik etablierten Markers CA 125 sowie der potentiellen neuen Biomarker HE4, CA 72-4, Galektin-1 und Galektin-3 bestimmt. Um mehr über die Rolle der Galektine in der Biologie maligner Ovarialtumore zu erfahren, wurden 111 histologische Präparate, ebenfalls von an malignen und benignen Adnextumoren erkrankten Patientinnen, auf die Expression von Galektin-1 und -3 hin untersucht. Bei den Untersuchungen des Serums war CA 125 der beste Einzelmarker und zeigte mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,944 eine gute Diskriminationsfähigkeit zwischen Karzinomen und benignen Erkrankungen. Besonders gute Ergebnisse erzielten wir mit einer AUC von 0,897 auch mit dem neuen Marker HE4. Das Glykoprotein hat sich jedoch nicht nur bei unseren Untersuchungen, sondern auch in zahlreichen anderen Studien gegenüber dem etablierten Marker CA 125 als ebenbürtig erwiesen. CA 72-4 zeigte mit einer AUC von 0,726 eine mittlere Genauigkeit bei der Bestimmung der Tumordignität. Es zeichnete sich aber durch eine hervorragende Spezifität von maximal 98,2 % aus, so dass bei positivem CA 72-4 mit hoher Wahrscheinlichkeit von einem malignen Tumor ausgegangen werden muss. Galektin-1 (AUC 0,609) und Galektin-3 (AUC 0,71) sind dem etablierten Marker CA 125 in der Diagnostik des Ovarialkarzinoms weit unterlegen und daher allenfalls als ergänzende Marker geeignet. Um zusätzliches Differenzierungspotential zu erhalten haben wir unter Einbeziehung der in einer bereits veröffentlichten Arbeit unserer Forschungsgruppe untersuchten Marker jeweils zwei Biomarker miteinander kombiniert. Tatsächlich konnte die Vorhersagefähigkeit durch mehrere Kombinationen gegenüber der von CA 125 verbessert werden. Unsere beste Kombination war, mit einer AUC von 0,961, die aus CA 125 und HE4. Das entspricht einem Zuwachs von immerhin 1,7 % gegenüber dem besten Einzelmarker CA 125 (AUC 0,944). Bei auffälligem Sonographiebefund könnte die Bestimmung dieser beiden Marker in Zukunft helfen, Patientinnen mit hohem Risiko für ein Ovarialkarzinom präoperativ frühzeitig zu identifizieren. Hinsichtlich der Expression der Galektine 1 und 3 im Gewebe fiel eine besonders starke Akkumulation von Galektin-1 im karzinomassoziierten Stroma auf. Dieses Expressionsmuster wird auch von anderen Arbeitsgruppen im Zusammenhang mit verschiedenen Malignomen beschrieben und oftmals als Zeichen maligner Progression gewertet. Wir hoffen, dass die durch unsere Untersuchungen gewonnen Erkenntnisse über das Expressionsmuster der Galektine in Ovarialkarzinomen zur Durchführung weiterführender Studien anregen, da das Potential dieser Proteine gerade in einer möglichen Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze und der Gewinnung neuer Erkenntnisse über das Wechselspiel zwischen malignen Zellen und dem Immunsystem groß zu sein scheint.

Das Mantelzelllyphom wird analog zu den indolenten NHL als nicht kurabel eingestuft, weist jedoch ein signifikant verkürztes medianes Gesamtüberleben auf und stellt somit für die Klinik eine Kombination aus den negativen Eigenschaften von indolenten und aggressiven Lymphomen dar. Das MCL stellt trotz intensiver Therapie aufgrund seiner frühzeitigen Rezidive eine große Herausforderung an die Medizin. Eine große Anzahl neuer Substanzen werden z.Z. auf ihre Wirksamkeit beim MCL geprüft. Zwei dieser Stoffe sind Flavopiridol, ein molekularer Serin/Threonin-Kinase-Inhibitor, und Bendamustin, ein bereits in der Klinik etabliertes Zytostatikum. Gegenstand dieser Arbeit ist zum einen die bessere Charakterisierung der Wirkung beider Substanzen auf MCL-Zelllinien in vitro, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Medikamenten. Hauptziel ist es, einen potentiellen Synergismus der untersuchten Medikamente aufzudecken und den genaueren Effekt auf die Tumorzellen zu charakterisieren. Die in vitro Untersuchungen der vorliegenden Arbeit weisen eine dosis- und zeitabhängige zytotoxische Aktivität von Bendamustin nach, und spiegeln somit die hohe klinische Effektivität bei der Behandlung des MCL wieder. Ebenso konnte anhand der hier gezeigten Versuchsreihen demonstriert werden,dass der Cyclin-abhängige-Kinasen-Inhibitor Flavopiridol als Monosubstanz hochwirksam gegen MCL-Zelllinien in vitro ist. Nach Behandlung mit Flavopiridol konnte in allen untersuchten Zelllinien in klinisch realisierbaren Dosierungen Apoptose induziert werden, Verringerungen der CDK-Expression nachgewiesen, und darüber hinaus eine potente Inhibition des Zellzyklus im Sinne eines G1/S und G2/M Arrest demonstriert werden. Die selektive Hemmung der CDKs stellt somit einen attraktiven, zielgerichteten Ansatz in der Tumortherapie dar, denn diese Enzyme sind in den meisten malignen Zellen zur Aufrechthaltung einer unbegrenzten Proliferation notwendig. Für die Kombination von Flavopiridol mit Enzastaurin und Rad001 konnte, ins besonders in resistenten Zellreihen, ein mehr als additiver Effekt gezeigt werden; diese Erkenntnis spricht für eine Komplementarität in der antineoplastischen Wirkung dieser Substanzen bei zeitgleicher Inhibition der jeweiligen zellulären Zielstrukturen. Andererseits konnte für Kombinationen von Flavopiridol mit antimetabolischwirkenden Chemotherapeutika und Bendamustin, bei gleichzeitiger Anwendung, nur antagonistische Effekte beobachtet werden. Hier scheint der durch Flavopiridol verursachte potente Zyklusarrest am G1/SÜbergang der Grund für die verminderte Wirksamkeit der verwendeten phasenspezifischen Medikamente zu sein. Diese Resultate untersteichen die enorme Bedeutung der Sequenz bei der Verabreichung von zytostatisch wirkenden Stoffen in der Therapie von Malignomen. Die Erkenntnisse über edikamentenwirkungen aus in vitro Experimenten lassen sich allerdings nicht ohne weiteres auf komplexe Systeme in vivo übertragen und müssen deshalb berücksichtigt werden. Folgende Gründe sind hierfür ursächlich: Zum einen sind viele wichtige antineoplastische Mechanismen in der Zellkultur nicht messbar bzw. quantifizierbar, etwa eine Hemmung der Angioneogenese, Veränderungen des Mikromilieus der Tumorzellen oder zelluläre Immunantworten. Zum anderen sind die Biodistribution, die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik in vivo entscheidend, ob überhaupt eine Wirkung des Medikaments an der Tumorzelle entfaltet werden kann. Die Auswirkungen dieser Faktoren in komplexen biologische Systemen sind jedoch in vitro nicht einwandfrei zu beurteilen und können, am Beispiel von Flavopiridol, zu falschen Rückschlüssen bei der klinischen Anwendung eines Medikaments führen.

Diese Promotionsschrift versucht zu klären, ob die Freisetzung von Nukleosomen innerhalb der ersten Tage einer Radiochemotherapie frühzeitig die Effizienz der Therapie und damit das progressionsfreie Intervall erkennen lässt. Dazu wurden 32 Patienten mit einem Karzinom der Bauchspeicheldrüse und 25 Patienten mit einem Malignom des Dickdarms in eine prospektive Studie eingeschlossen. Mehrere Serumproben wurden im Verlauf der Therapie abgenommen und darin die Konzentration an Nukleosomen gemessen und mit den etablierten biologischen Markern CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1 sowie den Resultaten bildgebender Verfahren korreliert. Patienten mit postoperativer Radiochemotherapie nach kompletter Resektion (R0-Resektion) eines kolorektalen Karzinoms wiesen niedrige Nukleosomenwerte mit geringer Schwankungsbreite auf. Signifikant höhere Konzentrationen der Nukleosomen wurden bei Patienten mit noch vorhandenen Tumormassen gemessen, die sich einer präoperativen oder Rezidiv-Radiochemotherapie unterzogen. Dieses Ergebnis korrelierte auch mit anderen biologischen Markern wie CEA, CA 19-9 und CYFRA 21-1. Bei kolorektalen Malignomen konnte in der Gruppe der präoperativ behandelten Patienten frühzeitig das Therapieansprechen vorhergesagt werden. Hier korrelierte eine kleine Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) mit fehlender Progression, eine hohe AUC mit Progression der Tumorerkrankung unter Therapie. Bei Patienten mit Pankreaskarzinom während Radiochemotherapie konnte anhand der Nukleosomenkonzentrationen im Serum frühzeitig das progressionsfreie Intervall abgeschätzt werden. Eine kleine Fläche unter der Kurve korrelierte dabei mit einem langen progressionsfreien Intervall. Dagegen erlitten Patienten mit einer großen AUC frühzeitig eine Progression. Biologische Marker und bildgebende Verfahren ermöglichen oft erst nach Wochen bis Monaten die Beurteilung einer Therapie. Nukleosomen dagegen, insbesondere die AUC, ergeben frühzeitig wertvolle prognostische Hinweise für das Ansprechen von Pankreas- und kolorektalen Karzinomen auf eine Radiochemotherapie. Nukleosomen stellen somit einen einfach und günstig zu bestimmenden Laborparameter dar, der sich zum Therapiemonitoring während Radiochemotherapien eignet. Werden die hier vorliegenden Daten in umfangreicheren, prospektiven, klinischen Studien bestätigt, könnten Nukleosomen als wertvolles laborchemisches Instrument dienen, um das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit einer Tumorerkrankung individuell zu optimieren.

CpG-Oligonukleotide stellen synthetische Imitate mikrobieller DNA dar, die über Toll like-Rezeptor9 B-Zellen und plasmazytoide dendritische Zellen aktivieren. Es existieren verschiedene Klassen, die sich in ihrer Fähigkeit zur Induktion von Interferon-alpha und zur Aktivierung von Immunzellen unterscheiden. Aktuell werden CpG-ODN in klinischen Studien zur Therapie von Malignomen, Infektionen und allergischen Erkrankungen und als Impf-Adjuvans erprobt. Zielsetzung dieser Arbeit war die genauere Charakterisierung der Effekte der verschiedenen CpG-ODN auf die PDC und die weitere Aufklärung der Signaltransduktionswege, die diese Effekte vermitteln. Die verwendeten Methoden waren ELISA, Durchflusszytometrie, Western Blot und molekularbiologische Methoden inclusive PCR, Klonierung und Sequenzierung. Dabei konnte gezeigt werden, dass nur CpG-A in der Lage ist, eine starke und lang anhaltende IFN-alpha-Produktion in der PDC zu induzieren mit einem bestimmten Spektrum an IFN-alpha-Subtypen. Sowohl die CpG-A als auch die CpG-B induzierte IFN-alpha-Produktion erwiesen sich als abhängig von p38-Aktivierung aber unabhängig von JNK und ERK. Interessanterweise beeinflusste NF-kB die CpG-induzierte IFN-alpha-Produktion gegensätzlich, wobei die CpG-A induzierte IFN-alpha-Produktion gefördert und die CpG-B-abhängige IFN-alpha-Produktion gehemmt wurde. Diese Ergebnisse liefern einen Beitrag zur weiteren Aufklärung des molekularen Wirkmechanismus der CpG-Deoxyoligonukleotide.

Die Schleimhaut des nasalen Raums stellt das primäre Kontaktorgan für inhalierte Stoffe dar. Um den Körper vor toxischen Wirkungen zu schützen und den Geruchssinn zu unterstützen, besitzen die Epithelzellen der respiratorischen Anteile erhebliche metabolische Kompetenz. Interindividuelle Unterschiede im Fremdstoffmetabolismus können in Verbindung mit einer beruflichen Exposition gegenüber inhalativen Karzinogenen zur Entstehung von Malignomen des sinonasalen Raums führen. Um gefährliche Stoffe und gefährdete Populationen anhand von in-vitro-Versuchen identifizieren zu können, wurde ein dreidimensionales Kultursystem humaner nasaler Mukosa vorgestellt, das die Verhältnisse in vivo möglichst realistisch abbildet. Dazu wurden Resektate humaner nasaler Mukosa in 1 mm3 großen Fragmenten unter optimierten Umweltbedingungen kultiviert. Innerhalb einer Woche bildeten sich daraus vollständig epithelisierte Miniorgane mit physiologischen histomorphologischen und funktionellen Eigenschaften. Um die Leistungsfähigkeit der Miniorgane zu evaluieren, wurden sie ein- oder mehrfach gegenüber den bekannt genotoxischen Substanzen Natriumdichromat, N-Nitrosodiethylamin (NDEA) und N-Methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) exponiert. Parallel dazu wurden zum Vergleich Einzelzellsuspensionen mit diesen Stoffen inkubiert. Die induzierten genetischen Schäden wurden mit Hilfe der alkalischen Version des Einzelzell-Mikrogelelektrophorese-Assay quantifiziert. Der Anteil apoptotischer Vorgänge an hohen DNS-Schäden im Einzelzell-Mikrogelelektrophorese- Assay wurde durch den Annexin-V-Affinitätstest erfasst. Um den Erhalt der metabolischen Kompetenz der Zellen der Miniorgane im Verlauf der Kultivierung zu belegen, wurde die Konzentration von Cytochrom P450 2A6, einem Schlüsselenzym im Metabolismus zahlreicher inhalativer Giftstoffe, durchflusszytometrisch bestimmt. Die Miniorgane blieben über den Kulturzeitraum strukturell und funktionell intakt. Die einmalige Exposition gegenüber Natriumdichromat und MNNG verursachte erhebliche genetische Schäden, die bei wiederholter Inkubation trotz 48stündiger Reparaturphasen weiter zunahmen. Im Falle von Natriumdichromat stieg analog dazu der Anteil apoptotischer Zellen rasant an. Bei MNNG war dagegen keine erhöhte Apoptoserate nachweisbar. Die wiederholte Inkubation der Miniorganen mit NDEA ergab weder einen signifikanten genotoxischen Effekt, noch einen Anstieg der Apoptoserate, obwohl das für die Aktivierung von NDEA entscheidende Apoenzym Cytochrom P450 2A6 über den gesamten Untersuchungszeitraum in den Zellen nachgewiesen werden konnte. Im Vergleich der DNS-Fragmentierung erwiesen sich die in Suspension inkubierten Einzelzellen als empfindlicher gegenüber der Wirkung von Natriumdichromat und MNNG. Miniorgane nasaler Mukosa sind für toxikologische Studien optimal geeignet, da sie Untersuchungen an humanem Zielgewebe über einen längeren Untersuchungszeitraum erlauben. Dies eröffnet vielfältige Versuchsanordnungen hinsichtlich Expositionsfrequenz und Reparaturintervallen. Zudem erscheinen die Kulturen ausreichend robust, um zukünftig verschiedene realistische Expositionsmodelle, wie Begasungsanlagen und komplexe Mischungen, einzusetzen.

Ziel unserer Studie war die Untersuchung der visuellen Erkennung einer Osteopenie / Osteoporose auf digitalen Röntgenbildern im Vergleich mit konventionellen Röntgenbildern. In einer retrospektiven Analyse wurden die LWS-Aufnahmen von 286 Patienten ausgewertet. 158 Patienten erhielten eine digitale, 128 Patienten eine konventionelle Röntgenaufnahme der LWS. Als Gold-Standard diente die DXA-Messung der LWS. Als Schwellenwert für die Diagnose einer Osteopenie wurde in Anlehnung an die WHO-Klassifikation (1994) T-Werte  -1 SD bis -2,5 SD, für die der Osteoporose ein T-Wert > -2,5 SD festgelegt. Vier erfahrene Radiologen mit Expertise auf dem Gebiet der Osteoporose beurteilten (DXA- geblindet, sowie ohne Kenntnis von Alter und Geschlecht des Patienten) getrennt voneinander, ob es sich auf dem jeweiligen Röntgenbild um einen normalen Knochenmineralsalzgehalt oder um eine erniedrigte Knochendichte handelte. Gleichzeitig sollten die Untersucher eine weitere Unterteilung der Aufnahmen, welche sie mit „erniedrigter Knochendichte“ bezeichnet hatten, in „Osteopenie“ oder „Osteoporose“ vornehmen. Patienten/Innen mit Malignomen, ausgeprägt degenerativen Veränderungen, Osteoporose sekundärer Genese, sowie bereits aufgrund einer Osteoporose anbehandelte Patienten wurden ausgeschlossen, um eine mögliche Verfälschung der Ergebnisse zu vermeiden. Damit es nicht zu einer Reader-Bias hinsichtlich der Diagnose „Osteoporose“ kam, wurden ebenso Patienten mit bereits vorhandenen Wirbelkörperfrakturen ausgeschlossen. Die diagnostische Genauigkeit der visuellen Einschätzung der Röntgenbilder betrug hinsichtlich der dichotomen Einteilung im Mittel 68,0% für konventionelle Aufnahmen bzw. 64,3% für digitale Aufnahmen. Die Sensitivität betrug bei den konventionellen Aufnahmen im Mittel 85,6%, die Spezifität 36,4% (ppv: 70,7%, npv: 58,2%). Für die digitalen Röntgenbilder betrug die Sensitivität 72,0%, die Spezifität gemittelt 47,0%, (ppv: 74,2%, npv: 45,4%). Bei der getrennten Erfassung von Osteopenie oder Osteoporose wurden von den konventionellen Aufnahmen 29,5% (Osteopenie) und 79,8% (Osteoporose) als richtig positiv und 14,4% falsch negativ eingeschätzt. Die digitalen Röntgenbilder wurden im Mittel mit 33,8% (Osteopenie) und 60,7% (Osteoporose) richtig positiv und 28,0% falsch negativ beurteilt.

Im Angesicht der augenscheinlichen Insuffizienz vorhandener Optionen in der Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms stellt die Immuntherapie mit dendritischen Zellen einen möglichen neuen Therapieansatz dar. Bei einer Vielzahl von Malignomen wird diese Art der Therapie experimentell bereits klinisch getestet, bisher jedoch nicht mit ausreichendem Erfolg. Ziel dieser Arbeit war es, zu eruieren, welchen Einfluss der Modus der Aktivierung dendritischer Zellen auf eine gegen Pankreaskarzinomzellen gerichtete Immunantwort besitzt. Dabei sollten Wege identifiziert werden, eine aus dendritischen Zellen bestehenden Vakzine durch eine effektive Stimulation der enthaltenen Zellen möglichst potent in der Induktion dieser Immunantwort zu machen. Zu diesem Zwecke wurden von Monozyten abgeleitete dendritische Zellen mit dem Überstand apoptotischer Tumorzellen eines duktalen Pankreaskarzinoms inkubiert und dann nach verschiedenen Schemata stimuliert. Die Potenz der dendritischen Zellen wurde eruiert über die Expression von Reifemarkern und kostimulatorischen Molekülen, die Zytokinproduktion und die Induktion von Aktivierungsmarkern auf T-Zellen sowie der CTL-getragenen spezifischen Immunantwort gegen Pankreaskarzinomzellen in einer halbautologen Kokultur von dendritischen Zellen und naiven T-Zellen. Zur Stimulation der dendritischen Zellen kamen ATP mit TNFalpha und die Kombination von IL-1beta, IL-6, TNFalpha und PGE2 mit und ohne die Zugabe von CD40-Ligand, einem zellgebundenen, DC-aktivierenden Oberflächenmolekül, zur Anwendung. Die kombinierte Anwendung von CD40L und proinflammatorischen Mediatoren (TNFalpha, IL-6, IL-1beta und PGE2 bzw. ATP plus TNFalpha) besaß, verglichen mit der getrennten Anwendung dieser Stimuli, einen synergischen Effekt bei der Aktivierung dendritischer Zellen. So stimulierte Zellen zeigten eine hohe Expression von Aktivierungsmarkern und des Zytokinrezeptors CCR7, induzierten effektiv ein Th1-gerichtetes Zytokinmillieu und eine CTL-vermittelte spezifische Immunantwort gegen Pankreaskarzinomzellen. Die Zugabe von CD40-Ligand 12 h nach der Stimulation der dendritischen Zellen mit ATP und TNFalpha bzw. der Kombination von IL-1beta, IL-6, TNFalpha und PGE2 erwies sich dabei als optimal. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass die Art der Stimulation der dendritischen Zellen im Rahmen der Immuntherapie des duktalen Pankreaskarzinoms einen wesentlichen Einflussfaktor in Bezug auf die Potenz der verwendeten Vakzine darstellt. Geht man von einer Übertragbarkeit dieser in-vitro-Daten auf das menschliche Immunsystem aus, so kann mit Hilfe einer optimalen Aktivierung dendritischer Zellen die Effektivität einer Vakzine wesentlich gesteigert werden.

Im Rahmen einer retrospektiven Untersuchung wurden alle konventionellen und modifizierten Exenterationen bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen in der I. Frauenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München analysiert. Dabei sollte die modifizierte Exenteration im Kontext der konventionellen Exenterationen näher charakterisiert werden, insbesondere im Hinblick auf die urologischen Ergebnisse. Es wurden 10 modifizierte Exenterationen und 29 konventionelle Exenterationen ausgewertet. Das mittlere Alter lag für die modifiziert exenterierten Patientinnen bei 50,7 Jahren und für die Patientinnen, die konventionell exenteriert wurden, bei 56,5 Jahren. Die Eingriffe wurden in etwa der Hälfte der Patientinnen als primäre Therapie durchgeführt. Eine präoperative Radiotherapie erfolgte bei 28%, Voroperationen waren bei 44% der Patientinnen vorausgegangen. Die häufigsten operierten Malignome waren bei beiden Patientenkollektiven Zervixkarzinome mit einem Anteil von 39% Sie wurden gefolgt von Vaginalkarzinomen mit 26% und Endometriumkarzinomen mit einem Anteil von15%. Zur Rekonstruktion der Harnableitung wurde bei allen modifiziert Exenterierten eine kontinenzerhaltende Blasenteilresektion mit Neuimplantation der Ureteren über Psoas-bladder-hitch-plastik durchgeführt. Nach Darmeingriffen kam es zu einer kontinenzerhaltenden Darmanastomose. Bei den konventionell Exenterierten wurden zur Harnableitung ein Ileumconduit oder ein Kock-Pouch angelegt. Die Stuhlableitung erfolgte bei 67% in Form einer kontinenzerhaltenden Darmanastomose und in 33% als endständiger Anus praeter. Eine vaginale Rekonstruktion erfolgte bei 4 konventionell exenterierten Patientinnen. Eine Tumorresektion in sano gelang bei 80% der modifiziert Exenterierten und in 66% der konventionell Operierten. Die Blase war bei den modifiziert Exenterierten histologisch 5 mal befallen, wobei die Blasenmuskulatur immer infiltriert war. 3 weitere Patientinnen ohne Blasenbefall wiesen je zweimal eine Infiltration des Paravesikalgewebes auf und einen Ureterbefall. Postoperative Frühkomplikationen ließen sich mit ca. 80% in beiden Patientengruppen etwa gleich häufig beobachten. Postoperative Spätkomplikationen, traten bei 30% der modifiziert Exenterierten auf und bei 55% der konventionell Exenterierten. Sowohl Früh- als auch Spätkomplikationen betrafen in beiden Gruppen vorwiegend den Harn- und Darmtrakt Urologische Nachuntersuchungen erbrachten eine vollständige Urinkontinenz bei der Hälfte der modifiziert Exenterierten. Die erreichte Kapazität lag bei 70% über 200 ml. Alle kontinenten Patientinnen waren bei einer Miktionsfrequenz von 3 - 7 mal tagsüber und 0 - 3 mal nachts mit dem Ergebnis zufrieden. Nach modifizierter Exenteration entwickelten 6 Patientinnen ein Fortschreiten der Tumorerkrankung (Fernmetastasierung), an deren Folgen alle Betroffenen verstarben. Ausgehend von der postoperativen Metastasierung in 5 Fällen, sowie eines intraoperativ abgebrochenen Tumordebulking wegen präoperativ unterschätztem Tumorausmaß muss unter onkologischen Gesichtspunkten festgestellt werden, dass diesen Patientinnen auch durch eine radikalere Operation nicht zu helfen gewesen wäre. Am Ende der Beobachtungszeit gab es bei den 4 lebenden modifiziert Exenterierten kein Anhalt für ein Tumorrezidiv. Die Tatsache, dass zwei dieser Patientinnen einen primären Blasenbefall aufwiesen zeigt, dass die modifizierte Exenteration eine ausreichende Radikalität bietet. Nach konventioneller Exenteration litten 18 Patientinnen unter einem Fortschreiten der Tumorerkrankung mit Fernmetastasen in 8 Fällen. Die kumulierten Überlebensanteile für modifizierte und konventionelle Exenterationen stimmen bis ca. 40 Monate weitgehend überein. Der Überlebensanteil der modifiziert exenterierten Patientinnen ist danach höher. Das Ergebnis stützt sich in diesem Abschnitt jedoch auf nur 4 überlebende modifiziert Exenterierte. Als prognostisch signifikant günstig für ein längeres postoperatives Überleben konnten ein negativer Nodalstatus, die Exenteration als Rezidiveingriff und Endometriumkarzinome ermittelt werden. Die beiden letzteren Befunde widersprechen der in der Literatur gemachten Aussagen, dass Primäreingriffe bessere Überlebensraten aufzeigten und Endometriumkarzinome nicht für Exenterationen geeignet seien. Das Konzept der modifizierten Exenteration mit dorsaler Blasenteilresektion und Harnleiterreimplantation über Psoas-bladder-hitch-plastik bietet Patientinnen, sowohl bei begrenzter wie auch bei langer Lebensdauer eine Option der kontinenten Harnableitung mit positiver Auswirkung auf die postoperative Lebensqualität. In Anbetracht des kleinen Kollektivs sind solche Aussagen nur als Tendenz zu sehen, jedoch nicht als statistisch gesicherte Aussage. Folgende Schlussfolgerungen lassen sich aus der vorliegenden Studie zusammenfassen: Modifizierte Exenterationen lassen sich so sicher wie konventionelle Exenterationen durchführen. Die onkologischen Ergebnisse zeigen, dass ungenügende Radikalität für das Überleben dieser Patientinnen nicht ausschlaggebend war, sondern die Entwicklung von Fernmetastasen. Die Kontinenzrate bei den modifiziert Exenterierten liegt mit 50% unterhalb der Vergleichswerte bei orthotopem Blasenersatz. Eine Steigerung der Kontinenzrate ist deshalb als primäres Ziel für die modifizierte Exenteration zu sehen.

Mammakarzinome und maligne Melanome liegen in Deutschland an führender Stelle der malignen Erkrankungen der Frau. In der vorliegenden Pilotstudie wurde ein Fragebogen entwickelt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Schichtarbeit und Brust- bzw. Hautkrebs zu untersuchen. Darüber hinaus sollten mit diesem Fragebogen weitere gesicherte und mögliche Risikofaktoren für die Malignome erfaßt werden. Zwischen Juni und Oktober 1999 wurden die Daten von 158 Brustkrebs-, 137 Melanomfällen und 158 Kontrollpatientinnen aus 3 Universitätskliniken in München im standardisierten Interview erhoben. Darüber hinaus wurde an einer Stichprobe von 45 Frauen die intraindividuelle Reliabilität des Fragebogens überprüft. Die Daten wurden mittels logistischer Regression ausgewertet. Neben einer guten Durchführbarkeit der Befragung und einer guten Reliabiliät der Fragen konnten die bekannten Risikofaktoren für beide Krebsarten an dieser Stichprobe bestätigt werden. Tendenziell bestätigt wurden auch die durch das statistische Bundesamt angegebenen 10% Nachtschichtarbeiterinnen in den alten Bundesländern. Bezüglich einer möglichen Assoziation zwischen Nachtschichtarbeit und Brust- bzw. Hautkrebs lassen sich aufgrund der niedrigen Fallzahl keine Aussagen treffen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass bestimmte Ernährungsgewohnheiten mit Mammakarzinomen und malignen Melanomen assoziiert sein könnten: 78% der Frauen in der Kontrollgruppe gaben im Gegensatz zu nur 54% der Brustkrebs- bzw. 56% der Hautkrebspatientinnen an, vor Diagnose auf ihre Ernährung geachtet zu haben. Die weitere Analyse zeigte besonders für fettarme und cholesterinarme Ernährung signifikante Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen. Darüber hinaus wiesen die Kontrollen eine höhere Asthma- (11,5% Kontrollen vs. 6% in beiden Fallgruppen) bzw. Atopierate (42% Kontrollen vs. 34% der Brustkrebspatientinnen bzw. 36% der Melanompatientinnen) auf. Die Melanompatientinnen gaben signifikant seltener die Verwendung von Östrogenen an (23% vs. 40% der Brustkrebspatientinnen bzw. 37% der Kontrollen). Die Untersuchung hat gezeigt, dass der entwickelte Fragebogen für den Einsatz in der Hauptstudie gut geeignet ist. Der möglichen Assoziation zwischen Ernährungsgewohn-heiten und den Malignomen sollte dabei nachgegangen werden

Keine medizinische Behandlung ist ganz ohne Nebenwirkungen und gerade die onkologische Therapie ist reich an Komplikationen. Heilungen werden hier oft durch eine Reihe verschiedener Früh- und Spätfolgen erkauft. Über die Frühkomplikationen gibt es viele Studien und es liegen exakte Daten vor. Bei den Spätfolgen dagegen sieht es anders aus. Nur wenige Zentren können ihre Patienten über Jahrzehnte hinweg beobachten und so Aussagen über chronische Folgen und Komplikationen, die erst nach vielen Jahren auftreten, machen. Deswegen beschränken sich die meisten Studien über Spätkomplikationen auf die ersten 5 Jahre nach der Primärtherapie. In unserer Studie wurden 126 rezidivfreie Patientinnen untersucht, die regelmäßig in der 1. Frauenklinik der LMU München zur Nachsorge waren. Bei diesen Frauen lag die Onkotherapie ihres Genitalmalignoms mindestens 10 Jahre zurück, bei manchen sogar mehr als 40 Jahre. Die Ergebnisse der Nachsorgeuntersuchungen dieser Frauen wurden studiert, und alle wurden zu einer spezifischen Untersuchung eingeladen. 46 der Patientinnen erschienen zu dieser Untersuchung, in der ein gezieltes Interview, eine gynäkologische, eine urologische und eine urodynamische Untersuchung durchgeführt wurden. 39 dieser Frauen beantworteten auch einen Fragebogen zum Thema Lebensqualität und Sexualität nach Onkotherapie. Die Patientinnen, die zur speziellen Nachuntersuchung erschienen, zeigten fast alle belastende Spätfolgen. Bei den Frauen, bei denen nur die Akten studiert wurden, fanden sich bei 28% keine Spätkomplikationen. Die häufigsten Spätfolgen waren eine verkürzte, verklebte Vagina (65%), Harninkontinenz (74%), Zystozelen (37%), chronische Zystitiden (22%), chronische Diarrhoe (20%) und Stuhlinkontinenz (17%). Trotz all dieser Komplikationen war der Leidensdruck der Patientinnen erstaunlich gering. Folgen wie chronische Diarrhoe und Stuhlinkontinenz kamen nur bei bestrahlten Patientinnen vor. Auch eine verklebte, verkürzte Vagina war nach primärer Bestrahlung signifikant häufiger zu finden als nach Operation. Harninkontinenz dagegen war kam öfters bei den operierten Frauen vor. Beim Vergleich zwischen einfach Therapie (primäre Bestrahlung oder Operation) und zweifach Therapie (Operation und adjuvante Bestrahlung) konnten erstaunlicherweise keine signifikanten Unterschiede in der Komplikationsrate festgestellt werden.