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Intraoperative Blutverluste können durch intravasale Flüssigkeitszufuhr kompensiert werden, wobei sowohl die Art der Infusion als auch die Menge von entscheidender Bedeutung für eine stabile Hämodynamik sind und somit das Outcome großer abdomineller Eingriffe maßgeblich beeinflussen. Des Weiteren können Katecholamine zur Aufrechterhaltung einer suffizienten Blutversorgung beitragen. Nach der ersten Anwendung weckten Katecholamine große Hoffnungen das Outcome nach Operationen deutlich zu verbessern. Bald zeigten sich jedoch insbesondere bei hohen Dosierungen Nebenwirkungen (z.B. Reduktion der Organperfusion), was zu einem Umdenken führte. „In doubt give volume“ war ein weit verbreitetes Motto, das diesem Umdenken Ausdruck verlieh. Allerdings zeigte sich in Studien der letzten Dekade, dass eine ausgeprägt positive perioperative Flüssigkeitsbilanz zu einer erhöhten Komplikationsrate (z.B. Anastomoseninsuffizienz) und Letalität führen kann. Die Balance zwischen beiden Alternativen – Volumen und/oder Katecholamine - optimal zu gestalten, ist daher maßgeblich für das Outcome des Patienten. Schon 1942 wurde Humanalbumin erfolgreich als Volumenersatzmittel zur Versorgung von Brand- und Schwerstverletzten eingesetzt. Es folgten künstliche Kolloide wie Dextrane, Gelatine und die modernen HES-Lösungen, welche das teure Albumin aus der perioperativen Volumentherapie verdrängten. Aktuell geht die Tendenz der kolloidbasierten intraopertiven Volumentherapie mit HES - vor allem auf Grund der oben beschriebenen negativen Auswirkungen auf die Nierenfunktion bei Sepsis-Patienten [13, 52, 53] - wieder hin zur Gabe von Kristalloiden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten nun perioperativ wieder vermehrt Humanalbumin. Kolloidale Lösungen besitzen den Vorteil, dass sie Makromoleküle enthalten, welche die Verweildauer im intravasalen Kompartiment verlängern, da sie die unspezifische wasserbindende Funktion des Albuminmoleküls imitieren oder Albumin beinhalten. Bei einer Infusion von isoonkotischen Kolloiden beträgt der Volumeneffekt fast 100% nach gleich hohem Blutverlust oder perioperativer normovolämer Hämodilution (ANH). Im Vergleich dazu ist das Hauptmerkmal kristalloider Infusionslösungen das Fehlen von Makromolekülen. Sie enthalten entweder Elektrolyte oder Zucker. Aufgrund ihrer fehlenden onkotischen Komponente diffundieren kristalloide Lösungen rasch in den Extravasalraum und haben so eine sehr kurze intravaskuläre Verweildauer, weshalb der Volumeneffekt nach 30 Minuten bis 1 Stunde nur noch 20% beträgt [3, 69]. Aufgrund dieser sehr eingeschränkten intravasalen Verweildauer muss bei Blutverlusten fünfmal mehr Kristalloid als Kolloid über mehrere großlumige Zugänge infundiert werden, um eine ähnliche Hämodynamik in vergleichbarer Zeit zu erreichen. Dies kann eine große Belastung für den Körper darstellen. Bisher liegen überwiegend Studien über die Sicherheit der Volumentherapie mit HES oder Albumin aus der Intensivmedizin vor. Kontrollierte Studien zum Vergleich Humanalbumin mit modernem HES unter Anwendung von erweitertem invasivem Monitoring bei großen Operationen wie der radikalen Zystektomie mit relevantem Blutverlust gibt es jedoch wenige. Dies wurde nun im Rahmen dieser Arbeit vor allem unter Betrachtung der Hämodynamik differenziert untersucht. Des Weiteren sollte der Frage nachgegangen werden, ob eine mögliche hypotensive Wirkung von Albumin z.B. durch die Aktivierung von Faktoren des Komplementsystems (Hagemann-Faktor-Fragmente als Präkallikreinaktivator) [51] dargestellt werden kann. Ferner, ob durch Infusion von 5%-igem Albumin eine Veränderung der Ca2+-Konzentration sowie eine dadurch vermittelte negativ inotrope Wirkung festzustellen ist [61, 62, 63, 64]. Im vorliegenden Teil der Studie wurde somit nach Genehmigung des Studienprotokolls durch die Ethikkommission und das Paul-Ehrlich-Institut an 45 urologischen PatientInnen, welche sich einer Zystektomie mit anschließender Neoblase oder Ileum-Conduit unterzogen, die Wirkung der zwei Testsubstanzen: Humanalbumin® (Humanalbumin 5%) der Firma CSL Behring im Vergleich zu Volulyteâ 6% (aus Wachsmaisstärke) der Firma Fresenius (Hydroxyethylstärke 130/0,4) in einer monozentrischen, kontrolliert randomisierten, unverblindeten Studie untersucht. Folgende hämodynamisch relevanten Parameter wurden zu vier festgelegten Zeitpunkten gemessen (bei Narkoseeinleitung, 1h nach Schnitt, 2h nach Schnitt sowie am Operationsende vor Hautnaht): HF, RR systolisch, RR diastolisch, MAD über einen arteriellen Zugang, ZVD über einen ZVK, sowie CO, CI, SV, SVV, SVR und SVRI über den Vigileo®-Monitor und FloTrac®-Sensor. Außerdem wurde die Einfuhr (Kristalloide, Kolloide, EK und FFP) und die Ausfuhr wie Blut im Sauger (abzüglich der Spülflüssigkeit) notiert. Zusätzlich wurde der Blutverlust mit einer Hämoglobin-Dilutionsmethode berechnet. Die Urinbilanz wurde von einem erfahrenen Anästhesisten geschätzt und die Katecholamingabe (Noradrenalin, Adrenalin, Dobutamin und Vasopressin) dokumentiert. Zudem wurde die Kalziumkonzentration (freies, ionisiertes Ca2+) bestimmt und der Hämoglobin-Wert über eine Blutgasanalyse ausgewertet. Über einen festgelegten Transfusionsalgorithmus und Monitoring der Transfusionstrigger wie Tachykardie, Hypotension, EKG-Ischämie und Laktatazidose wurde die Menge der zu verabreichenden Kolloide, Kristalloide, Katecholamine, EK und FFP für beide Gruppen einheitlich gesteuert. Die von uns durchgeführte Untersuchung zeigt, dass sich die Hämodynamik in beiden Patientengruppen über die Dauer der Operation in vergleichbarer Weise entwickelte. Der MAD sank in beiden Kollektiven leicht, jedoch nicht signifikant über den Beobachtungszeitraum. Die vorbeschriebene hypotensive Wirkung von Humanalbumin konnte in dieser Studie daher nicht bestätigt werden. Auch der Ca2+-Spiegel verhielt sich in der HES-Gruppe ähnlich dem der Albumin Patienten und blieb nahezu konstant, stieg sogar minimal über die Dauer der Operation an. Dies ließ sich beispielhaft bei Patient Nr. 4 der Albumin-Gruppe beobachten, welcher mit einer Hypokalziämie von 0,72 mmol/l in die Operation startete (Normwert: 1,15 – 1,32 mmol/l). Dieser Patient erhielt über die Dauer des Eingriffes 1250 ml Humanalbumin (Median: 1750 ml), die Ca2+-Konzentration stieg jedoch bis t = 4 auf 0,82 mmol/l an. Die in der Literatur schon vorbeschriebenen Fälle von Hypokalziämie nach Infusion von Humanalbumin konnten somit in unserer Untersuchung nicht reproduziert werden. Daher war auch die mit einer Hypokalziämie einhergehende negative inotropische Wirkung in unserer Studie weder im HES- noch im Albumin-Kollektiv zu beobachten. Im Gegenteil konnte in beiden Gruppen sogar eine Steigerung des Herzzeitvolumens in Form einer signifikanten Erhöhung von CO (HES-Gruppe: Δ 0,9 l/min; Albumin-Gruppe: Δ 1,1 l/min) und CI (beide Gruppen: Δ 0,4 l/min/m2) über die Dauer des Eingriffes gemessen werden. Da sich die Vorlast in Form des ZVD in beiden Gruppen über die Zeit der Operation konstant hielt, die Nachlast in Form von SVR (HES-Gruppe: Δ 306 dyn-sec•cm-5, Albumin-Gruppe: Δ 270 dyn-sec•cm-5) und SVRI (HES-Gruppe: Δ 495dyn-sec/-5/m2; Albumin-Gruppe: Δ 543 dyn-sec/-5/m2) in beiden Kollektiven sogar signifikant gefallen war und sich das Schlagvolumen nahezu konstant hielt, bleibt als Ursache für das trotz allem steigende Herzzeitvolumen die signifikante Zunahme der Herzfrequenz in beiden Gruppen zu nennen (Δ 17/min). Die Schlagvolumenvariation (SVV) als Stellgröße für den Volumenbedarf hat sich am Ende der Operation in beiden Gruppen nicht signifikant von den Ausgangswerten zu Beginn unterschieden. Dies spricht dafür, dass Blutverluste über den zu Grunde liegenden Transfusionsalgorithmus adäquat ausgeglichen wurden und die SVV als Indikator zur Volumensubstitution hilfreich sein kann. Die vorbeschriebene erhöhte Blutungsneigung nach HES-Infusion konnten wir in unserer Studie nicht bestätigen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des geschätzten Blutverlustes (Albumin: im Median 1100 ml; HES: 1250 ml) sowie des Bedarfs an EK und FFP zwischen den Gruppen. Auffällig war jedoch, dass der nach der Hämoglobin-Dilutionsmethode berechnete Blutverlust höher lag als der geschätzte (mittlere Differenz zwischen errechnetem und geschätztem Blutverlust im Median in der Albumin-Gruppe: 181 ml; HES-Gruppe: 340 ml). Die Menge der infundierten Kolloide und Kristalloide unterschied sich zwischen den Gruppen an zwei Zeitpunkten signifikant: Zwei Stunden nach Schnitt ist im HES-Kollektiv signifikant mehr Kolloid verabreicht worden. Zum Operationsende hin benötigte die Albumin-Gruppe eine signifikant größere Menge an Kristalloiden um die Hämodynamik aufrecht zu erhalten. Insgesamt sind bei Beendigung der Operation in der Albumin-Gruppe im Median 1750 ml Humanalbumin und 1800 ml Kristalloide verbreicht worden. Die Patienten der HES-Gruppe benötigten im selben Zeitraum 1990 ml HES und 1500 ml Kristalloide. Dies könnte zum einen daran liegen, dass unsere Studie unverblindet durchgeführt wurde und HES in unserer Klinik lange als Standard-Volumenersatzmittel etabliert war und von den Anästhesisten das teurere Albumin grundsätzlich etwas zurückhaltender eingesetzt wurde. Zum anderen muss aber auch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass geringere Mengen Humanalbumin nötig sind, um dieselbe hämodynamische Stabilität zu erreichen. Hinsichtlich des Katecholaminverbrauches zeigten sich zu keiner Zeit signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Der Bedarf an Noradrenalin war in beiden Kollektiven über die Dauer der Operation gestiegen. In der Albumin-Gruppe signifikant im Vergleich zum Ausgangswert. Zudem benötigten zwei Patienten aus dieser Gruppe zusätzliche Katecholamine wie Dobutamin und Epinephrin trotz vergleichbarer ASA-Ausgangssituation aller Patienten. Abschließend lässt sich sagen, dass die Auswirkungen von HES und Albumin auf die Hämodynamik in unserer Untersuchung nahezu identisch waren. Durch das monozentrische Studiendesign mit relativ kleiner Fallzahl kann eine endgültige Aussage, ob HES und Albumin als intraoperative Volumenersatzmittel bei kardiopulmonal stabilen Patienten hinsichtlich ihres Einflusses auf die Hämodynamik als definitiv gleichwertig anzusehen sind, noch nicht getroffen werden. Inwieweit das Vigileo®-System die beste Wahl für die Zwecke unserer Untersuchung war, konnte anhand der aktuellen Studienlage noch nicht abschließend geklärt werden. Über die Dauer unserer Studie konnte diese Methode jedoch zuverlässig zur Aufrechterhaltung einer stabilen Hämodynamik beitragen. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass sie bei kardiopulmonal gesunden Patienten eingesetzt wurde, in deren Fall auf die Invasivität der anderen zur Verfügung stehenden Verfahren, wie z.B. der eines Pulmonaliskatheters, gerne verzichtet wurde.

Aus zahlreichen humanmedizinischen Studien ist bekannt, dass eine Anästhesie und ein chirurgischer Eingriff zur Beeinträchtigung des Immunsystems mit Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, schweren Allgemeininfektionen oder gar zum Tod des Patienten führen können. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde untersucht, inwiefern zwei unterschiedliche Anästhesieverfahren einerseits alleine durch eine direkte Anästhetikaeinwirkung (Gruppen ohne chirurgischen Eingriff) und andererseits in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff (Gruppen mit einer Nabelexstirpation) ausgewählte Immunzellkonzentrationen bei Kälbern beeinflussen. Verglichen wurde eine reine Inhalationsanästhesie mit Isofluran (INH) mit einer kombinierten Anästhesie mit einer Xylazin-Ketamin-Einleitung und Aufrechterhaltung mit Isofluran (KOM). Insgesamt wurden 24 Anästhesien durchgeführt, jeweils sechs in den Gruppen mit (INHc, KOMc) und ohne chirurgischen Eingriff (INHo, KOMo). Die Zuordnung zu einer Anästhesieform wurde per Losverfahren entschieden. Die Anästhesien wurden an insgesamt 20 Kälbern der Rasse Deutsches Fleckvieh durchgeführt. Es handelte sich um 16 männliche und 4 weibliche Tiere, mit einem durchschnittlichen Gewicht von 81,0 ± 19,6 kg. Im Schnitt waren die Kälber 51,9 ± 22,8 Tage alt. 24 Stunden vor der OP/Anästhesie erhielten alle Kälber Meloxicam (0,5 mg/kg KGW s.c.) und zusätzlich ab diesem Zeitpunkt für fünf Tage das Antiinfektivum Cefquinomsulfat (1 mg/kg KGW s.c.) verabreicht. Einen Tag vor der Anästhesie, am Morgen vor der Anästhesie (OP-Tag), sowie ein, drei und acht Tage postoperativ wurde den Kälbern eine Blutprobe entnommen, daraus die Gesamtleukozytenzahl (WBC), der Absolutwert und die Prozentwerte der Granulozyten bestimmt und die Leukozyten isoliert. Die Lymphozytensubpopulationen CD4+ und CD8+ T-Zellen sowie die Monozyten wurden mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern markiert und im Durchflusszytometer gemessen. Bei den Leukozytenkonzentrationen war ein Anstieg der Konzentrationen bei INHc auffällig, wohingegen es bei INHo zum Absinken der Konzentrationen kam. Diese Unterschiede waren bereits am Morgen des OP-Tages vor der Anästhesie und dann am dritten postoperativen Tag statistisch signifkant. In den beiden chirurgisch versorgten Gruppen lagen die Leukozytenkonzentrationen acht Tage postoperativ über den Ausgangswerten, wohingegen sie bei den Kontrollgruppen unterhalb der Ausgangskonzentrationen blieben, jedoch ohne statistisch signifikante Unterschiede. INHo wies auch bei den Lymphozyten geringere Konzentrationen als in den anderen drei Gruppen auf. Es kam aber bei der Untersuchung der Lymphozytenkonzentrationen zwischen den Gruppen zu keinen statistisch signifikanten Unterschieden. Der Vergleich der CD4+ T-Zellkonzentrationen lieferte sowohl beim Vergleich INHc und KOMc als auch bei Untersuchung von INHo und KOMo einen Tag postoperativ statistisch signifikante Unterschiede mit deutlich geringeren Werten bei Einsatz einer reinen Inhalationsanästhesie. Bei den beiden OP-Gruppen war dieser signifikante Unterschied auch am achten postoperativen Tag feststellbar und zeigte sich auch bei den CD8+ T-Zellkonzentrationen. Zwischen den beiden Kontrollgruppen bestand bereits am Morgen des OP-Tages vor der Anästhesie ein statistisch signifikanter Unterschied bei den CD4+ T-Zellen. Ein ähnliches Bild zeigte sich im Vergleich der beiden OP-Gruppen bei den CD8+ T-Zellen. Bei den CD8+ T-Zellen kam es auch am achten postoperativen Tag bei INHc und KOMc zu einem statistisch signifikanten Unterschied. Auch der Vergleich des Verlaufs der CD4+ T-Zellkonzentrationen über alle Probenzeitpunkte hinweg erbrachte einen signifikanten Unterschied zwischen Inhalationsanästhesie und kombinierter Anästhesie mit deutlich höheren Konzentrationen nach einer kombinierten Anästhesie. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass die beiden Gruppen mit einer Isoflurananästhesie bereits am ersten Probentag vor jeglicher Manipulation geringere Werte aufwiesen als die Gruppen mit einer kombinierten Anästhesie. Die Monozyten zeigten Anstiege der Konzentrationen bei INHc und KOMc sowie bei KOMo. Bei INHo hingegen kam es zum stetigen Absinken der Konzentrationen. Hier ergab sich an allen postoperativen Probentagen ein signifikanter Unterschied zu KOMo und am dritten postoperativen Tag auch im Vergleich zur INHc-Gruppe. Bei den neutrophilen Granulozyten kam es ab dem OP-/Narkose-Tag in der INHc-Gruppe zum Anstieg der Konzentrationen. In den anderen drei Gruppen hingegen verhielten sie sich genau umgekehrt und sanken ab. Daraus ergaben sich innerhalb der Inhalationsgruppe am OP-Tag, sowie am ersten und dritten postoperativen Tag und beim Vergleich der chirurgisch versorgten Gruppen am dritten postoperativen Tag statistisch signifikante Unterschiede. Hinsichtlich des Einflusses der Anästhetika auf die Immunzellen (Leukozyten, Lymphozyten, CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, Monozyten) nehmen wir an, dass unsere Ergebnisse dafür sprechen, dass Isofluran alleine einen direkten hemmenden Effekt auf die Immunzellen besitzt, wohingegen es unter einem chirurgischen Eingriff zu einer Aktivierung der Immunabwehr und Aufhebung der negativen Isofluranwirkung kommt. Ketamin scheint einen, mitunter erst verspätet eintretenden, indirekt aktivierenden Effekt auf die Immunzellen zu haben, indem es zu einem Kortisolanstieg führt, der wiederum, nach anfänglicher Suppression, ca. 24 Stunden später eine Immunsystemaktivierung nach sich zieht. Lediglich auf die Neutrophilenchemotaxis wird Ketamin eine negative Wirkung zugeschrieben und erklärt möglicherweise das Absinken der Granulozytenkonzentrationen bei KOMc und KOMo. Aufgrund des Ergebnisses, dass nur wenige signifikante Unterschiede in den OP-Gruppen INHc und KOMc gefunden wurden, sowie der Tatsache, dass wir keine postoperativen Komplikationen in Form von Wundheilungsstörungen beobachteten, gehen wir davon aus, dass die beiden getesteten Anästhesieverfahren das Immunsystem von Kälbern bei einer Nabelbruchoperation nicht in klinisch relevanter Weise nachteilig beeinflussen.

Die hier vorliegende Studie soll den Einfluss der perioperativen Gabe von Moxifloxazin (MXF) auf das neurokognitive Outcome und den histologischen Schaden 14 Tage nach extrakorporaler Zirkulation (EKZ) mit 45 min tief- hypothermem Kreislaufstillstand (DHCA) bei der Ratte untersuchen. 50 männliche Sprague- Dawley Ratten (330-400 g) wurden randomisiert drei Gruppen zugeteilt: Kontrolle (n=10), Sham und DHCA (je n=20). Die Sham- und DHCA- Tiere wurden weiter unterteilt in MXF und Plazebo behandelte Gruppen (n=10). Die Tiere erhielten intraperitoneal mit Beginn der Anästhesie alle zwei Stunden 6 x 100 mg/kg MXF bzw. dasselbe Volumen physiologische Kochsalzlösung. Tiere der DHCA- Gruppen wurden intubiert, mit Isofluran (2,0-2,5 Vol % in 40 % Sauerstoff) anästhesiert, katheterisiert, an die EKZ angeschlossen und über 30 min auf 15-18 °C rektale Körpertemperatur abgekühlt. Nach 45 min DHCA wurden die Tiere innerhalb von 40 min an der EKZ auf 35,5 °C rektale Körpertemperatur wiedererwärmt. Tiere der Sham- Gruppen wurden analog anästhesiert, kanüliert, jedoch weder an die EKZ angeschlossen noch einem DHCA unterzogen. Die Tiere der Kontroll- Gruppen wurden weder anästhesiert noch katheterisiert. Alle Tiere wurden präoperativ an den Tagen -2 und -1, sowie postoperativ an den Tagen 1, 2, 3 und 14 neurologisch- motorisch getestet. Die Untersuchung der neurokognitiven Funktion mit dem modifizierten Zylinder- Hole- Board- Test (ZHBT) fand täglich vom vierten bis einschließlich 13. postoperativen Tag statt. Am 14. postoperativen Tag wurden die Ratten dann in tiefer Isoflurannarkose entblutet, die Gehirne in toto entnommen, tiefgefroren (-80 °C) und histologisch untersucht. Dazu wurde eine Hämatoxylin- Eosin- Färbung, sowie eine immunhistochemische Markierung Nukleärer Faktor kappa B (NFkB) positiver Neurone angefertigt, um anhand der Menge eosinophiler Zellen sowie NFkB- positiver Neurone und der Anzahl sowie Ausdehnung der Hirninfarkte das Ausmaß des histologischen Schadens zu ermitteln. Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zu den präoperativen Ausgangswerten und den Sham- Gruppen postoperativ neurologisch- motorische Beeinträchtigungen der Tiere der beiden DHCA- Gruppen. Zudem zeigen beide DHCA- Gruppen deutliche postoperative neurokognitive Defizite im Vergleich zu den Sham- Tieren und der Kontroll- Gruppe. Der histologische Schaden ist ebenfalls in den DHCA- Gruppen am deutlichsten ausgeprägt. Dabei gibt es jedoch keinen Unterschied zwischen den mit Moxifloxazin- oder Plazebo- behandelten Tieren. Die perioperative Applikation von Moxifloxazin zeigt demnach keine positive Wirkung auf das neurokognitive Ergebnis 14 Tage nach EKZ mit 45 min DHCA an der Ratte. Um die Frage zu beantworten, ob eine Verlängerung der Applikationsdauer oder ein anderer Applikationszeitpunkt das postoperative Ergebnis verändern könnte, bedarf es weiterführender Untersuchungen.

Von Juni 1997 bis April 2001 wurden 97 Patienten, die an einem unilateralen uvealen Melanom litten, mit dem Gamma-Knife radiochirurgisch behandelt. Die Melanome aller 97 Patienten waren aufgrund der Lokalisation oder der Größe für eine Therapie mit Ruthenium-Applikatoren nicht geeignet. Alle 97 Patienten, die sich der Therapie mit dem Gamma-Knife unterzogen, wurden in eine engmaschige Nachsorge aufgenommen. Bei der Nachsorge wurden in regelmäßigen Abständen klinische, echographische und neuroradiologische Untersuchungen durchgeführt. Die Daten der Patienten beziehen sich auf einen Zeitraum von median drei Jahren nach erstmalig erfolgter Bestrahlung mit dem Gamma-Knife. Bei 73 der 97 Patienten lagen Daten mit einem Jahr Nachbeobachtungszeit (median 12 Monate (Konfidenzintervall: 9-15 Monate)) nach erfolgter Bestrahlung vor. Alle 73 Patienten konnten bulbuserhaltend therapiert werden. Von einer lokalen Tumorkontrolle konnte bei 72 Patienten der 73 Patienten gesprochen werden. Die lokale Tumorkontrolle wurde als Stoppen der Tumorprogression oder als Tumorregression definiert. So war bei einem der 73 Patienten keine lokale Tumorkontrolle möglich. Im Echogramm konnte nun die maximale apikale Tumorhöhe im standardisierten A- Bild gemessen und mit den Ausgangswerten bei primärer Diagnosestellung verglichen werden. Bei primärer Diagnosestellung ließ sich ein Wert von median 8,0 mm festhalten. Bei einjähriger Nachbeobachtungszeit nach Bestrahlung mit dem Gamma-Knife war die maximale apikale Tumorhöhe auf den medianen Wert von 5,7 mm abgesunken. Bei 7 Patienten musste innerhalb des folgenden Jahres nach Behandlung mit dem Gamma-Knife eine Enukleation durchgeführt werden. Bei 33 Patienten lagen Daten mit zwei Jahren Nachbeobachtungszeit nach erfolgter Bestrahlung vor. Eine lokale Tumorkontrolle war bei allen 33 Patienten möglich. Auch im Echogramm konnte nun median ein deutlich Rückgang der maximalen apikalen Tumorhöhe verzeichnet werden. So war nun nach Ablauf der zweijährigen Nachbeobachtungszeit nach Bestrahlung mit dem Gamma-Knife die maximale apikale Tumorhöhe auf den medianen Wert von 4,3 mm abgesunken. Der Unterschied war statistisch hochsignifikant. Bei 1 Patienten musste innerhalb des folgenden Jahres eine Enukleation durchgeführt werden. Bei 15 Patienten lagen Daten mit drei Jahren Nachbeobachtungszeit nach erfolgter Bestrahlung vor. Eine lokale Tumorkontrolle war bei allen 15 Patienten möglich. Hier war ebenfalls ein deutlicher Rückgang der maximalen apikalen Tumorhöhe im Echogramm zu verzeichnen. So war die maximale apikale Tumorhöhe auf den medianen Wert von 4,6 mm abgesunken. Innerhalb des folgenden Jahres musste nun bei keinem der 15 Patienten eine Enukleation durchgeführt werden. Die klinischen Ergebnisse der 97 Patienten haben gezeigt, dass mittels einer stereotaktischen Präzisionsbestrahlung mit dem Gamma-Knife Patienten mit großen oder ungünstig gelegenen uvealen Melanomen, die nur durch eine Enukleation hätten behandelt werden können, in hohem Prozentsatz erfolgsversprechend bulbuserhaltend therapiert werden konnten. Die Wahrscheinlichkeit einer Enukleation war im ersten Jahr nach erfolgter Bestrahlung mit dem Gamma-Knife am größten und nahm in der Behandlungsserie in den folgenden Jahren rapide ab.

Thrombozyten von Patienten mit disseminierter Arteriosklerose wie bei pAVK zeigen eine erhöhte Reaktivität. In vorherigen Arbeiten wurde gezeigt, daß diese Aktivitätserhöhung postoperativ nach Gefäßeingriffen weiter ansteigt, weshalb es vermehrt zu Komplikationen auf dem kardiovaskulären Gebiet bzw. peripher zu Restenosierungen kommen kann. In dieser Dissertation soll mittels der SPAA-Methode geprüft werden, wie sich Thrombozyten von Patienten mit pAVK im Vergleich zu gesunden Kontrollen bei Inkubation mit verschiedenen Substanzen zur Thromboseprophylaxe verhalten. Aufgrund der Eigenschaften von Thrombozyten kann hinsichtlich einer Adhäsion der Thrombozyten an der Gefäßwand, in unserem Fall der Glasoberfläche und einem Haften der Thrombozyten untereinander, was als Aggregation bezeichnet wird, unterschieden werden. Das SPAA-Modell kann diese beiden Ereignisse mit hoher Sensitivität und Spezifität messen. Es zeigt sich, daß die Adhäsionsausgangswerte der pAVK-Patienten doppelt so hoch sind, wie die der Kontrollgruppe. Ebenso tritt bei diesen im Gegensatz zu den gesunden Kontrollen, bei denen keine spontane Aggregation nachweisbar ist, bereits vor den Inkubationsversuchen in 37% der Fälle eine spontane Thrombozytenaggregation auf. Das bestätigten die Ergebnisse vorangegangener Untersuchungen, daß Thrombozyten von pAVK Patienten hyperreaktiv sind. Dieses Phänomen ist nicht nur bei den Ausgangswerten mit plättchenreichem Plasma, sondern in besonderem Maße bei Zugabe von Substanzen, die in den Gerinnungsablauf eingreifen. Dabei fällt auf, wie besonders nach Zugabe von Heparinen bei Patienten eine Steigerung der Adhäsion auftritt. Auf UFH reagieren sogar Kontrollplasmen mit erhöhten Adhäsionswerten. Ein dämpfender Effekt zeigt sich bei Substanzen, die frei von Heparinfragmenten sind. Ebenso führen alle Heparine (UFH, LMWH) zu einer gesteigerten Aggregation sowohl bei Patienten als auch Kontrollen, als Ausdruck einer akuten Aktivierung. Wiederum haben von Heparinfragmenten freie Substanzen auch hier einen dämpfenden Effekt auf die Thrombozytenaggregation. Es stellt sich somit die Frage, ob für pAVK-Patienten nicht Wirkstoffe, die nicht mit Thrombozyten reagieren, von größerem Nutzen sind.

Der vasoaktive Einfluss von drei etablierten Injektionsanästhesie-Methoden wird im Hinblick auf Bolusgaben, wie sie zum Vertiefen einer bestehenden Allgemeinanästhesie angewendet werden, für das Kaninchen sonographisch an der A. carotis communis und der Aorta abdomi-nalis untersucht. In Ergänzung dazu werden echokardiographische Messungen und ein Herz-Kreislauf-Monitoring durchgeführt. In einer experimentellen Studie wird bei insgesamt 34 Kaninchen der Einfluss einer Propofol (PROP)-Monoanästhesie, einer Ketamin-Xylazin (KX)-Kombinationsanästhesie und einer Medetomidin-Midazolam-Fentanyl (MMF)-Kombinationsanästhesie auf die Vasoaktivität getestet. Nach Narkoseeinleitung mit den jeweils zu untersuchenden Anästhetika in gebräuch-licher Dosierung werden die Kaninchen intubiert und mit 100 % Sauerstoff versorgt bzw. kontrolliert beatmet. Die Versuche gliedern sich in drei Abschnitte, in denen nacheinander die auf eine Testbolus-Applikation der zu untersuchenden Anästhetika hin eintretenden Verände-rungen an der A. carotis communis, der Aorta abdominalis und dem Herzen über einen Mess-zeitraum von jeweils 10 Minuten sonographisch dargestellt werden. In der MMF-Versuchsgruppe wird in einem vierten Versuchsabschnitt die Wirkung der Antagonisten Ati-pamezol-Flumazenil-Naloxon (AFN) bis zum vollständigen Erwachen der Tiere an der A. carotis communis untersucht. Im Rahmen der sonographischen Untersuchungen wird der Gefäßdurchmesser, die maximale systolische (MSB) und die maximale enddiastolische Blutflussgeschwindigkeit (MEB) der A. carotis communis und der Aorta abdominalis sowie der endsystolische und der enddiastoli-sche linksventrikuläre Durchmesser und die fractional shortening des Herzens bestimmt. Das Monitoring schließt die Bestimmung der Herzfrequenz, des endexspiratorischen CO2-Partialdrucks, der peripheren Sauerstoffsättigung, des systolischen, diastolischen und mittle-ren Blutdrucks sowie die Aufnahme der Amplitude einer plethysmographischen Kurve ein. Die Ergebnisse der Studie demonstrieren, dass alle drei Anästhesiemethoden eine vasoaktive Wirkung an den untersuchten Gefäßen ausüben. Ein Propofol-Bolus führt dabei sowohl an der A. carotis communis als auch an der Aorta abdominalis zu einer für 5 bis 7 Minuten nach Bolusgabe signifikanten Vasokonstriktion bei gleichzeitiger Zunahme der MSB und Abnahme der MEB und des Blutdrucks. Ein KX-Bolus bewirkt an beiden Gefäßen eine entsprechend lang anhaltende signifikante Vasodilatation bei gleichzeitiger Abnahme der MSB und Zu-nahme des Blutdrucks. Die MEB ist nur in der A. carotis communis signifikant vermindert. Ein MMF-Bolus führt an der A. carotis communis zu keiner signifikanten Veränderung des Gefäßdurchmessers, während er an der Aorta abdominalis kurzfristig signifikant zunimmt. Die MSB ist in beiden Gefäßen signifikant vermindert, während die MEB nur in der Aorta abdominalis signifikant abfällt. Der Blutdruck ist nur in der ersten Minute nach Bolusgabe signifikant erhöht. In allen drei Versuchsgruppen nähern sich die Werte für den Gefäßdurch-messer bei beiden Gefäßen innerhalb des 10-minütigen Messzeitraumes wieder vollständig den Ausgangswerten an, während der Einfluss der Anästhestika auf die MSB und MEB nur an der A. carotis communis innerhalb des Messzeitraumes vollständig reversibel ist. Neben der vasoaktiven Wirkung lässt sich für alle drei Anästhesieverfahren eine negativ-inotrope und -chronotrope Wirkung nachweisen, die in der KX-Gruppe am stärksten und in der PROP-Gruppe am geringsten ausgeprägt ist. Durch die Erkenntnisse der Studie erweitert sich das Wissen über die untersuchten Anästhe-tika bezüglich ihrer kardiovaskulären Wirkungen nach Bolusgaben. Dieses Wissen ermöglicht nicht nur eine enorme Verbesserung der Standardisierung experimenteller Studien der Athero-sklerose- und Diabetesforschung, sondern trägt darüber hinaus dazu bei, Anästhetika-induzierte kardiovaskuläre Reaktionen insbesondere bei Risikopatienten richtig einzuschätzen und zu stabilisieren.

In der Pathogenese, Progression und den akuten Ereignissen der Atherosklerose haben die Wachstumsfaktoren VEGF und PDGF und das Chemokin MCP-1 große Bedeutung. Durch Veränderung der Ausbildung dieser Proteine könnte der Lauf der durch Atherosklerose bedingten Erkrankungen positiv beeinflusst werden. Untersuchungen von Medikamenten oder Nahrungsbestandteilen die einen Einfluss auf die Genexpression dieser Proteine haben sind somit von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von diätetisch zugeführten, niedrig dosierten w-3 Fettsäuren auf die Serumspiegel von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 und die Expression und Proteinbildung von MCP-1 und PDGF unter dem Einfluss von alleiniger Adhärenzstimulation oder Zugabe von verschiedenen gängigen Stimulanzien in mononukleären Zellen untersucht. In der Atherogenese spielen mononukleäre Zellen eine zentrale Rolle. Da w-3 Fettsäuren einen positiven Effekt in den durch Atherosklerose bedingten Krankheiten haben und vorausgegangene Studien sehr hohe, in der Praxis nicht mögliche Dosierungen gewählt wurden, ist eine Studie zu deren Einfluss, in niedriger, jedoch wirksamer Dosierung, auf die Expression von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 von großer Bedeutung. Dafür wurde ein randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Interventionsstudie an 14 männlichen gesunden Freiwilligen durchgeführt. Die Probanden der Verumgruppe erhielten zusätzlich zu ihrer normalen Ernährung für sechs Wochen täglich 3g und dann für weitere sechs Wochen 1,5g w-3 Fettsäuren. Die anfängliche hohe Dosierung wurde gewählt um eine Aufsättigung mit w-3 Fettsäuren zu erreichen. Die Probanden der Placebogruppe erhielten entsprechend Placebokapseln die in ihrem Fettsäurenprofil der westlichen Ernährung angepasst waren. Die Expressionsänderungen der genannten Proteine wurden in den Zellstimulationen auf der Genomebene mittels der etablierten 3n-rT-PCR als auch auf der Proteinebene mittels ELISA gemessen. Aufgrund von o.g. methodischen Problemen waren diese Ergebnisse jedoch angesichts der großen Mühen leider nicht verwertbar. Die Konzentrationen von VEGF, PDGF-AB und MCP-1 im Serum der Probanden wurden mittels ELISA gemessen. Hier zeigten sich deutliche interindividuelle Schwankungen. Die Konzentration von VEGF im Serum der Probanden der Verumgruppe senkte sich nach 3 Monaten durchschnittlich um 54±18% gegenüber den Ausgangswerten. Die Konzentration von VEGF im Serum der Placebogruppe änderte sich im Durchschnitt nicht, jedoch schwankten die Werte. Die Konzentration von PDGF-AB senkte sich im Serum der Verumgruppe nach 3 Monaten durchschnittlich um 57±20%. Die Konzentration von PDGF-AB veränderte sich in der Placebogruppe über den Untersuchungszeitraum nicht relevant. In der Verumgruppe senkte sich die Konzentration von MCP-1 im Serum der Probanden nach 3 Monaten im Durchschnitt um 43±17%. In der Placebogruppe war keine nennenswerte Veränderung vorhanden. Diese Ergebnisse waren statistisch relevant. Bei gesunden Probanden beeinflussen niedrig dosierte w-3 Fettsäuren die Regulation von VEGF, PDGF-AB und MCP-1. Somit wird die antiatherosklerotische Wirkung von w-3 Fettsäuren über die Beeinflussung der Genexpression und Proteinbildung proatherogener Faktoren auch in niedrigen Dosierungen bestätigt. Ein Einfluss von w-3 Fettsäuren auf VEGF wurde hier erstmals beim Menschen beschrieben.

Ziel dieser Arbeit war es zu bestimmen ob durch systemische Gabe von Sulfiten, welche als Nahrungsmitteladditiva weit verbreitet vorkommen, bzw. Sulfiten in Kombination mit den Antioxidantien d-alpha-Tocopherol und Ascorbinsäure bzw. alleiniger Antioxidantien- oder alleiniger Placebogabe, die phototoxische Lyse der Erythrozyten und die Lichtempfindlichkeit des jeweiligen Individuums modifiziert werden kann. Je zehn Probanden nahmen über 8 Tage täglich 2x200 mg Natriumdisulfit und Placebokapseln bzw. 2x200 mg Natriumdisulfit, 2x1000 mg Ascorbinsäure und 2x500 IE d-alpha Tocopherol bzw. 2x1000 mg Ascorbinsäure, 2x500 IE d-alpha Tocopherol und Placebokapseln oder nur Placebokapseln ein. Vor (Tag 0) und an Tag 8 dieser Einnahme wurde den Probanden Blut für die Bestimmung der Antioxidantienkonzentrationen und einen Photohämolysetest entnommen. Der Photohämolysetest, bei dem Fenofibrat als photoxische Substanz verwendet wurde, basiert auf der photoxisch induzierten Lyse von Erythrozyten durch die Bestrahlung. Diese erfolgte bei dieser Untersuchung mit UVA- und UVB-reicher Strahlung. Weiter wurde die minimale Erythemdosis (MED) für UVB-reiche Strahlung sowie die UVB-induzierte Steigerung des Blutflusses laserdopplerflowmetrisch an Tag 0 und Tag 8 bestimmt. Nach alleiniger Einnahme von Sulfit zeigte sich im Vergleich zu den Ausgangswerten an Tag 8 die Antioxidantienkonzentration im Serum weitgehend unverändert. Es zeigte sich keine signifikante Änderung der Photohämolyse im UVA-Bereich. Die UVB-induzierte Photohämolyse verringerte sich, im Sinne einer photoprotektiven Wirkung über einen weiten Dosis-Bereich. Die MED zeigte keine deutliche Veränderung. Die Bestrahlungs-induzierte Steigerung des Hautblutflusses war in einigen bestrahlten Arealen nach Sulfiteinnahme signifikant abgefallen. Nach gleichzeitiger Gabe von Antioxidantien und Sulfit stiegen die Serumkonzentrationen von Ascorbinsäure und d-alpha-Tocopherol signifikant an. Im Vergleich zu den Ausgangswerten kam es zur Verminderung der Photohämolyse im UVA-Bereich. Im UVB-Bereich zeigte sich nur eine geringe Verminderung der Photohämolyse. Die MED blieb weitgehend unverändert. Die UV-induzierte Steigerung des Hautblutflusses verminderte sich signifikant. Die ausschließliche Einnahme von Antioxidantien führte zu einem signifikanten Anstieg der Ascorbinsäure- und d-alpha-Tocopherolkonzentrationen im Serum. Im Fenofibrat-abhängigen Photohämolysetest zeigte sich ein protektiver Effekt sowohl gegenüber UVA- als auch gegenüber UVB Bestrahlung mit einem signifikanten Abfall des Medians der Photohämolyse. Die MED stieg nur gering an. Die UV-induzierte Steigerung des Hautblutflusses war signifikant reduziert. Bei alleiniger Placeboeinnahme zeigte sich keine signifikante Änderung der o.g. Parameter. Eine phototoxische Wirkung von Sulfiten nach systemischer Gabe konnte in unseren Unteruchungen nicht sicher verifiziert werden. Einer lediglich unterschwelligen Phototoxizität im UVB-Bereich müßte durch weitere Untersuchungen nachgegangen werden, ebenso einer möglicherweise photoprotektiven Wirkung, die sich beim Photohämolysetest im UVA-Bereich und in einer Verminderung des Medians der UV-induzierten Steigerung des Hautblutflusses nach Sulfiteinnahme zeigte.