Podcasts about mecp2

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.07.24.550263v1?rss=1 Authors: Yang, J., Zou, S., Qiu, Z., Lai, M., Long, Q., Chen, H., Zhang, S., Xie, X., Gong, Y., Liu, A., Li, M., Bai, X. Abstract: Quiescence (G0) maintenance and exit are crucial for tissue homeostasis and regeneration in mammals. Here, we show that methyl-CpG binding protein 2 (Mecp2) expression is cell cycle-dependent and negatively regulates quiescence exit in cultured cells and in an injury-induced liver regeneration mouse model. Specifically, acute reduction of Mecp2 is required for efficient quiescence exit, as deletion of Mecp2 accelerates, while overexpression of Mecp2 delays quiescence exit, and forced expression of Mecp2 after Mecp2 conditional knockout rescues cell cycle reentry. The E3 ligase Nedd4 mediates the ubiquitination and degradation of Mecp2, and thus facilitates quiescence exit. Genome-wide study uncovered the dual role of Mecp2 in preventing quiescence exit by transcriptionally activating metabolic genes while repressing proliferation-associated genes. Particularly, disruption of two nuclear receptors (NRs), Rara or Nr1h3, accelerates quiescence exit, mimicking the Mecp2 depletion phenotype. Our studies unravel a previously unrecognized role for Mecp2 as an essential regulator of quiescence exit and tissue regeneration. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.07.03.547549v1?rss=1 Authors: Tzeng, C. P., Whitwam, T., Boxer, L. D., Li, E., Silberfeld, A., Trowbridge, S., Mei, K., Lin, C., Shamah, R., Griffith, E. C., Renthal, W., Chen, C., Greenberg, M. E. Abstract: Mutations in MECP2 give rise to Rett syndrome (RTT), an X-linked neurodevelopmental disorder that results in broad cognitive impairments in females. While the exact etiology of RTT symptoms remains unknown, one possible explanation for its clinical presentation is that loss of MeCP2 causes miswiring of neural circuits due to defects in the capacity of the brain to respond to changes in neuronal activity and sensory experience. Here we show that MeCP2 is phosphorylated at four residues in the brain (S86, S274, T308, and S421) in response to neuronal activity, and we generate a quadruple knock-in (QKI) mouse line in which all four activity-dependent sites are mutated to alanines to prevent phosphorylation. QKI mice do not display overt RTT phenotypes or detectable gene expression changes in two brain regions. However, electrophysiological recordings from the retinogeniculate synapse of QKI mice reveal that while synapse elimination is initially normal at P14, it is significantly compromised at P20. Notably, this phenotype is distinct from that previously reported for Mecp2 null mice, where synapses initially refine but then regress after the third postnatal week. We thus propose a model in which activity-induced phosphorylation of MeCP2 is critical for the proper timing of retinogeniculate synapse maturation specifically during the early postnatal period. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.04.03.535431v1?rss=1 Authors: Zlatic, S. A., Werner, E., Surapaneni, V., Lee, C. E., Gokhale, A., Singleton, K., Duong, D., Crocker, A., Gentile, K., Middleton, F., Patgiri, A., Tarquinio, D., Carpenter, R., Faundez, V. Abstract: Neurodevelopmental disorder genes are broadly expressed supporting the concept that these disorders are systemic diseases that impact neurodevelopment. We tested the systemic disease model focusing on Rett syndrome, which is caused by mutations in MECP2. Transcriptomes and proteomes of organs and brain regions from Mecp2-null mice and MECP2-null human cells were assessed. Widespread changes in the transcriptome and proteome were identified in brain regions and organs of presymptomatic Mecp2-null male mice and mutant cell lines. The extent of these transcriptome and proteome modifications was similar in cortex, liver, kidney, and skeletal muscle and more pronounced than in the hippocampus and striatum. In particular, Mecp2- and MECP2-sensitive proteomes were enriched in synaptic and metabolic annotated gene products, the latter encompassing lipid and mitochondrial pathways. MECP2 mutations altered pyruvate-dependent mitochondrial respiration while maintaining the capacity to use glutamine as a mitochondrial carbon source. We conclude that mutations in Mecp2/MECP2 perturb lipid and mitochondrial metabolism systemically limiting cellular flexibility to utilize mitochondrial fuels. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Rett syndrome is a rare but severe neurodevelopmental disorder, and current treatment approaches primarily focus on symptom management and supportive care. However, recent clinical developments are providing hope for a changing treatment landscape. In this podcast episode, experts in Rett syndrome David N. Lieberman, MD, PhD, and Jeffrey Neul, MD, PhD, discuss trofinetide and blarcamesine, 2 agents in late-stage clinical trials as treatment options for Rett syndrome. Throughout their conversation, Drs Lieberman and Neul review the pivotal LAVENDER, DAFFODIL, AVATAR, and EXCELLENCE trials, including information on the safety and efficacy profiles of trofinetide and blarcamesine. The experts end their discussion with a conversation about the potential roles of ketamine and gene therapy in the management of Rett syndrome.      Presenters:David N. Lieberman, MD, PhDInstructorDepartment of NeurologyHarvard Medical SchoolAttending PhysicianChild NeurologyBoston Children's HospitalBoston, MassachusettsJeffrey Neul, MD, PhDDirectorPediatricsVanderbilt University Medical CenterNashville, TennesseeThis activity is supported by educational funding provided by Acadia Pharmaceuticals Inc.To claim CME/CE credit for this podcast, complete the posttest here: bit.ly/3JR4qq5.For additional activities in this program, visit bit.ly/3JR4qq5 

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.03.02.530903v1?rss=1 Authors: Tomasello, D. L., Barrasa, M. I., Mankus, D., Alarcon, K. I., Lytton-Jean, A. K., Liu, X. S., Jaenisch, R. Abstract: Studies on the function of Methyl CpG binding protein 2 (MECP2) and the consequence of MECP2 deficiency and duplication have largely focused on neurons. The function of MECP2 in human glia, along with the comprehensive understanding of glial function in neurodevelopmental disorders, is much less understood. Using female and male human embryonic stem cell (hESC) lines to model MECP2 loss-of-function (LOF) in Rett Syndrome (RTT) in the developing brain, we investigated the molecular underpinnings of astrocyte (AST) development and dysfunction, and the mechanisms by which AST contribute to neuronal activity. Here we show that hESC-derived RTT ASTs have fewer mitochondria yet similar levels of reactive oxygen species compared to isogenic controls (CTR). We identified significantly diminished mitochondrial respiration that was compensated by increased glycolysis, and that the molecular mechanism behind mitochondrial dysfunction were reduced key proteins around the tricarboxylic acid (TCA) cycle and electron transport chain (ETC). We found an increased abundance of cytosolic amino acids in RTT ASTs under basal conditions that was readily depleted when energy demands were increased. We determined that RTT AST can donate their mitochondria to hESC-derived cortical neurons, and that isolated mitochondria from RTT ASTs are sufficient to cause significant changes to neuronal activity, increasing local field potentials to a hyperexcitable state. To examine mitochondrial health in the developing brain, we derived cerebral organoids. Ultrastructural analysis indicated that mitochondria from RTT hESC-derived organoids were significantly smaller compared to mitochondria from CTR organoids, indicating decreased connectivity and function, and this phenotype was stronger in glia compared to neurons. Using a multiomics epigenetics approach, we found hallmarks of RTT developmental delay and glial specific gene expression changes that corroborate altered energy metabolism and mitochondrial dysfunction. Based on these results, we propose that release of dysfunctional mitochondria from RTT ASTs to neurons furthers pathophysiology of the syndrome. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.02.24.529960v1?rss=1 Authors: Nettles, S. A., Ikeuchi, Y., Agwu, C., Bonni, A., Gabel, H. W. Abstract: A unique signature of neuronal transcriptomes is the high expression of the longest genes in the genome (e.g. greater than 100 kilobases). These genes encode proteins with essential functions in neuronal physiology, and disruption of long gene expression has been implicated in neurological disorders. DNA topoisomerases resolve topological constraints that arise on DNA and facilitate the expression of long genes in neurons. Conversely, methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2), which is disrupted in Rett syndrome, can act as a transcriptional repressor to downregulate the expression of long genes. The molecular mechanisms underlying the regulation of long genes by these factors are not fully understood, however, and whether or not they directly influence each other is not known. Here, we identify a functional interaction between MeCP2 and Topoisomerase II-beta (TOP2{beta}) in neurons. We show that MeCP2 and TOP2{beta} physically interact in vivo and map protein sequences sufficient for their physical interaction in vitro. We profile TOP2{beta} activity genome-wide in neurons and detect enrichment at regulatory regions and gene bodies of long neuronal genes, including long genes regulated by MeCP2. Further, we find that knockdown and overexpression of MeCP2 leads to altered TOP2{beta} activity at MeCP2-regulated genes. Our findings uncover a mechanism by which MeCP2 inhibits the activity of TOP2{beta} at long genes in neurons and suggest that this mechanism is disrupted in neurodevelopment disorders caused by mutation of MeCP2. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

The approach removes methyl tags from the gene and shields it from other silencing factors without changing the gene itself, raising hopes for a new treatment.

The approach removes methyl tags from the gene and shields it from other silencing factors without changing the gene itself, raising hopes for a new treatment.

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.02.08.527630v1?rss=1 Authors: Albizzati, E., Florio, E., Breccia, M., Cabasino, C., Pozzi, D., Boda, E., Battaglia, C., De Palma, C., De Quattro, C., Landsberger, N., Frasca, A. Abstract: Synaptic abnormalities represent a hallmark for several neurological diseases and clarification of the underlying mechanisms constitutes a crucial step towards the development of therapeutic strategies. Rett syndrome (RTT) is a rare neurodevelopmental disorder, mainly affecting females, caused by heterozygous mutations in the X-linked Methyl-CpG-Binding Protein 2 (MECP2) gene, leading to a deep derangement of synaptic connectivity. Although initial studies have supported the exclusive involvement of neurons, recent data have highlighted the pivotal contribution of astrocytes in RTT pathogenesis through non-cell autonomous mechanisms. Since astrocytes regulate synaptogenesis by releasing multiple molecules, we investigated the influence of soluble factors secreted by Mecp2 KO astrocytes on synaptic density. We found that Mecp2 deficiency in astrocytes negatively affects their ability to support synapse formation by releasing synaptotoxic molecules, among which we identified interleukin-6 (IL-6). Notably, aberrant IL-6 expression exclusively emerges from a dysfunctional astrocyte-neuron crosstalk, and blocking IL-6 activity prevents synaptic alterations. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.02.03.526251v1?rss=1 Authors: Belaidouni, Y., Diabira, D., Brosset-Heckel, M., Valsamides, V., Graziano, J.-C., Santos, C., Menuet, C., Wayman, G., Gaiarsa, J.-L. Abstract: Rett syndrome (RTT) is a severe neurodevelopmental disorder that arise from de novo mutations in the X-linked gene MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2). Circulating levels of the adipocyte hormone leptin are elevated in RTT patients and rodent models of the disease. Leptin targets a large number of brain structures and regulates a wide range of developmental and physiological functions which are altered in RTT. We hypothesized that elevated leptin levels might contribute to RTT pathogenesis. Accordingly, we show that pharmacological antagonism of leptin or genetic reduction of leptin production prevents the degradation of health status, weight loss and the progression of breathing and locomotor deficits. At the neuronal level, the anti-leptin strategies rescue the hippocampal excitatory/inhibitory imbalance and synaptic plasticity impairment, and Targeting leptin might therefore represent a new approach for RTT treatment. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2023.01.30.526321v1?rss=1 Authors: Rupert, D. D., Pagliaro, A. H., Choe, J., Shea, S. D. Abstract: Mutations in MECP2 cause the neurodevelopmental disorder Rett syndrome. MECP2 codes for methyl CpG binding protein 2 (MECP2), a transcriptional regulator that activates genetic programs for experience-dependent plasticity. Many neural and behavioral symptoms of Rett syndrome may result from dysregulated timing and threshold for plasticity. As a model of adult plasticity, we examine changes to auditory cortex inhibitory circuits in female mice when they are first exposed to pups; this plasticity facilitates behavioral responses to pups emitting distress calls. Brain-wide deletion of Mecp2 alters expression of markers associated with GABAergic parvalbumin interneurons (PVin) and impairs the emergence of pup retrieval. We hypothesized that loss of Mecp2 in PVin disproportionately contributes to the phenotype. Here we find that deletion of Mecp2 from PVin delayed the onset of maternal retrieval behavior and recapitulated the major molecular and neurophysiological features of brain-wide deletion of Mecp2. We observed that when PVin-selective mutants were exposed to pups, auditory cortical expression of PVin markers increased relative to that in wild type littermates. PVin-specific mutants also failed to show the inhibitory auditory cortex plasticity seen in wild type mice upon exposure to pups and their vocalizations. Finally, using an intersectional viral genetic strategy, we demonstrate that postdevelopmental loss of Mecp2 in PVin of the auditory cortex is sufficient to delay onset of maternal retrieval. Our results support a model in which PVin play a central role in adult cortical plasticity and may be particularly impaired by loss of Mecp2. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

In this podcast episode, experts in Rett syndrome, David N. Lieberman, MD, PhD, and Jeffrey Neul, MD, PhD, provide a comprehensive overview of Rett syndrome (RTT), a rare but severe neurodevelopmental disorder. They begin with a discussion on the clinical characteristics and typical disease progression of RTT before diving into the various genetic markers and how they may, or may not, be used in the diagnosis and prognosis. Finally, the experts ponder the future of RTT diagnoses, touching upon how we might identify RTT and intervene earlier, potential utilization of biomarkers, and the role of measurement-based care.Presenters:David N. Lieberman MD, PhDInstructorDepartment of NeurologyHarvard Medical SchoolAttending PhysicianChild NeurologyBoston Children's HospitalBoston, MassachusettsJeffrey Neul MD, PhDDirectorPediatricsVanderbilt University Medical CenterNashville, TennesseeThis activity is supported by educational funding provided by Acadia Pharmaceuticals Inc.To claim CME/CE credit for this podcast, complete the posttest here:https://bit.ly/3WjtMjAFor additional activities in this program, visit:https://bit.ly/3kfAn0U

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2022.10.25.513721v1?rss=1 Authors: Liu, R., Zhang, Y., smolen, p. d., Byrne, J. d. Abstract: Mechanisms of specific memory deficits associated with Rett syndrome are poorly understood, at least in part because mutations of MECP2 have confounding effects on nervous system development and basal synaptic transmission. To mitigate such empirical uncertainties, this study exploited technical advantages of the Aplysia sensorimotor synapse to examine the potential role of MeCP2 in long-term synaptic plasticity. The results indicate MeCP2 may act as an inhibitory constraint on gene expression required for formation as well as maintenance of plasticity. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by Paper Player, LLC

The technique involves editing the cellular instructions to make MECP2 protein and partially restores its levels in the brainstem. The post RNA rewrite improves breathing, survival in Rett mice appeared first on Spectrum | Autism Research News.

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2022.10.05.510925v1?rss=1 Authors: Bajikar, S. S., Anderson, A. G., Zhou, J., Durham, M. A., Trostle, A. J., Wan, Y.-W., Liu, Z., Zoghbi, H. Y. Abstract: Loss- and gain-of-function of MeCP2 causes Rett syndrome (RTT) and MECP2 duplication syndrome (MDS), respectively. MeCP2 binds methyl-cytosines to finely tune gene expression in the brain, though identifying genes robustly regulated by MeCP2 has been difficult. By integrating multiple transcriptomics datasets, we identified that MeCP2 finely regulates Growth differentiation factor 11 (Gdf11). Gdf11 is down-regulated in RTT mouse models and is inversely up-regulated in MDS mouse models. Strikingly, genetically normalizing Gdf11 dosage levels improved several behavioral deficits in a mouse model of MDS. Next, we discovered that losing one copy of Gdf11 alone was sufficient to cause multiple neurobehavioral deficits in mice, most notably hyperactivity and decreased learning and memory. This decrease in learning and memory was not due to changes in proliferation or numbers of progenitor cells in the hippocampus. Lastly, loss of one copy of Gdf11 decreased longevity and survival in mice, corroborating its putative role in aging. Our data demonstrate that Gdf11 dosage is important for brain function. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by PaperPlayer

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2022.09.23.509144v1?rss=1 Authors: Bogatova, D., Smirnakis, S., Palagina, G. Abstract: Extracting common patterns of neural circuit computations in autism spectrum and pinning them as a cause of specific core traits of autism is the first step towards identifying cell- and circuit-level targets for effective clinical intervention. Studies in human subjects with autism have identified functional links and common anatomical substrates between core restricted behavioral repertoire, cognitive rigidity, and over-stability of visual percepts during visual rivalry. To be able to study these processes with single-cell precision and exhaustive neuronal population coverage, we developed the visual bi-stable perception task for mice. Our task is based on plaid patterns consisting of two transparent gratings drifting at an angle of 120 degrees relative to each other. This results in spontaneous reversals of the perception between local component motion (motion of the plaid perceived as two separate moving grating components) and integrated global pattern motion (motion of the plaid perceived as a fused moving texture). This robust paradigm does not depend on the explicit report of the mouse, as the direction of the optokinetic nystagmus (OKN, rapid eye movements driven by either pattern or component motion) is used to infer the dominant percept. Using this paradigm, we found that the rate of perceptual reversals between global and local motion interpretations of the stimulus is reduced in MECP2 duplication mouse model of autism. Moreover, the stability of local motion percepts is greatly increased in MECP2 duplication mice at the expense of global motion percepts. Thus, our model reproduces a subclass of core features in human autism (reduced rate of visual rivalry and atypical perception of visual motion). This further offers a well-controlled approach for dissecting neuronal circuits underlying these core features if combined with mesoscale 2-photon imaging and optogenetic manipulation of neuronal circuits. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by PaperPlayer

Go online to PeerView.com/QSD860 to view the activity, download slides and practice aids, and complete the post-test to earn credit. In this activity, an expert in Rett syndrome discusses the diagnosis and management of this rare disease, as well as the latest data on emerging treatment options. A 3D animation offers an overview of MECP2 mutation, hypothesized to be a major contributor to the CNS manifestations of Rett syndrome. Upon completion of this activity, participants should be better able to: Apply diagnostic criteria to provide a timely diagnosis of Rett syndrome in infants demonstrating subtle signs and symptoms; Implement consensus recommendations on the age-specific management of patients with Rett syndrome; and Evaluate the evidence surrounding the safety, efficacy, and tolerability of emerging pharmacologic treatment options to consider implementing these novel therapies when they become available.

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The technique involves editing the cellular instructions to make MECP2 protein and partially restores its levels in the brainstem.

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Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2022.08.31.505900v1?rss=1 Authors: Emery, B. A., Everett, M., Lau, B. Y. B., Krishnan, K. Abstract: Cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder is an X-linked neurodevelopmental disorder, where children exhibit motor, speech, cognitive and visual deficits during development as well as early onset of seizures and infantile spasms. CDKL5 disorder results from de novo mutations in CDKL5, which phosphorylates proteins including MECP2, an epigenetic regulator of critical period plasticity. How mutations in CDKL5 gene result in these neurological deficits is unknown. Using a male CDKL5-null mouse model, we systematically characterize the expression of perineuronal nets, which are extracellular matrix structures surrounding parvalbumin+ GABAergic neurons in the primary visual cortex. Perineuronal nets (PNNs) are considered to be barriers to synaptic plasticity, particularly at the end of critical period plasticity in binocular zone. In CDKL5-null male visual cortex, here we report an increase in high-intensity PNN expression in the binocular zone, a decrease in overall PNN expression in the monocular zone, and no differences in PNN expression in rostral V1. These results suggest that at the closure of the visual critical period plasticity, subregion-specific variations in PNN expression lead to functional differences in synaptic plasticity and ultimately, changes in visual function in male CDKL5-null mice. Additionally, the systematic characterization of subregion-specific expression patterns of perineuronal nets lay the groundwork for further studies to probe the roles for perineuronal nets beyond the binocular zone of the mouse primary visual cortex. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info Podcast created by PaperPlayer

Jeffrey L. Neul, MD, PhD, Professor of Pediatrics, Division of Neurology, Pharmacology, and Special Education at Vanderbilt University Medical Center, gives an overview of Rett syndrome.As Dr. Neul explains, ​​Rett syndrome is a rare progressive neurodevelopmental condition that primarily affects girls. These girls appear to have normal psychomotor development during the first 6 to 18 months of life, followed by a developmental “plateau,” and then rapid regression in language and motor skills. Common symptoms include hand-wringing; fits of screaming and inconsolable crying; autistic features; panic-like attacks; bruxism; episodic apnea and/or hyperpnea; gait ataxia and apraxia; tremors; seizures; and slowed head growth. Rett syndrome is most commonly caused by a sporadic mutation in the MECP2 gene on the X chromosome. The majority of cases are not inherited from a parent. Treatment mainly focuses on reducing specific symptoms of the condition as there is currently no approved treatment or cure for Rett syndrome. However, recently, positive top-line results from a phase 3 study (NCT04181723) of investigational trofinetide for Rett syndrome were announced.For more information about Rett syndrome and other rare neurological disorders, visit checkrare.com/diseases/neurology

Jeffrey Neul, MD, PhD, Professor of Pediatrics at Vanderbilt University Medical Center, discusses recent top-line results from a phase 3 trial testing trofinetide to treat children with Rett syndrome.Trofinetide is an analog of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and it is speculated that the orphan drug can restore homeostasis of neuronal signaling in diseases such as Rett syndrome.​​Rett syndrome is a rare progressive neurodevelopmental condition that primarily affects girls. These girls appear to have normal psychomotor development during the first 6 to 18 months of life, followed by a developmental “plateau,” and then rapid regression in language and motor skills. Common symptoms include hand-wringing; fits of screaming and inconsolable crying; autistic features; panic-like attacks; bruxism; episodic apnea and/or hyperpnea; gait ataxia and apraxia; tremors; seizures; and slowed head growth. Rett syndrome is most commonly caused by a sporadic mutation in the MECP2 gene on the X chromosome. The majority of cases are not inherited from a parent. Recently, positive top-line results from the Lavender study were announced. As Dr. Neul explains, the Lavender study (NCT04181723) is a phase 3 study evaluating the safety and efficacy of trofinetide in 187 Rett syndrome patients aged 5 to 20 years. Trofinetide met co-primary efficacy endpoints demonstrating statistically significant improvement over placebo in the Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ) and the Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I). On the Rett Syndrome Behaviour Questionnaire (RSBQ), change from baseline to week 12 was -5.1 in the trofinetide arm vs. -1.7 in the placebo arm (P=.0175). The Clinical Global Impression–Improvement (CGI-I) score at week 12 was 3.5 vs. 3.8 (p=0.0030; effect size=0.47). The RSBQ is a caregiver assessment of the core symptoms of Rett syndrome and the CGI-I is a global physician assessment of worsening or improving Rett syndrome.Additionally, trofinetide demonstrated a statistically significant separation over placebo on the key secondary endpoint, the Communication and Symbolic Behavior Scales Developmental Profile Infant-Toddler Checklist–Social composite score (CSBS-DP-IT–Social) change from baseline to week 12 was -0.1 vs. -1.1 (P=.0064).According to Dr. Neul, next steps following these results include two open-label extension studies as well as for the sponsor to organize a New Drug Admission (NDA) to the U.S. Food and Drug Administration. This NDA package is expected to be submitted some time this year. For more information about Rett syndrome and other rare neurological disorders, visit checkrare.com/diseases/neurology

Environmental enrichment intervention for Rett syndrome: an individually randomised stepped wedge trialJenny Downs, Jenny Rodger, Chen Li , Xuesong Tan, Nan Hu, Kingsley Wong , Nicholas de Klerk , Helen LeonardAffiliations expandPMID: 29321033PMCID: PMC5764021DOI: 10.1186/s13023-017-0752-8Free PMC articleAbstractBackground: Rett syndrome is caused by a pathogenic mutation in the MECP2 gene with major consequences for motor and cognitive development. One of the effects of impaired MECP2 function is reduced production of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), a protein required for normal neuronal development. When housed in an enriched environment, MECP2 null mice improved motor abilities and increased levels of BDNF in the brain. We investigated the effects of environmental enrichment on gross motor skills and blood BDNF levels in girls with Rett syndrome.Methods: A genetically variable group of 12 girls with a MECP2 mutation and younger than 6 years participated in a modified individually randomised stepped wedge design study. Assessments were conducted on five occasions, two during the baseline period and three during the intervention period. Gross motor function was assessed using the Rett Syndrome Gross Motor Scale (maximum score of 45) on five occasions, two during the baseline period and three during the intervention period. Blood levels of BDNF were measured at the two baseline assessments and at the end of the intervention period. The intervention comprised motor learning and exercise supplemented with social, cognitive and other sensory experiences over a six-month period.Results: At the first assessment, the mean (SD) age of the children was 3 years (1 year 1 month) years ranging from 1 year 6 months to 5 years 2 months. Also at baseline, mean (SD) gross motor scores and blood BDNF levels were 22.7/45 (9.6) and 165.0 (28.8) ng/ml respectively. Adjusting for covariates, the enriched environment was associated with improved gross motor skills (coefficient 8.2, 95%CI 5.1, 11.2) and a 321.4 ng/ml (95%CI 272.0, 370.8) increase in blood BDNF levels after 6 months of treatment. Growth, sleep quality and mood were unaffected.Conclusions: Behavioural interventions such as environmental enrichment can reduce the functional deficit in Rett syndrome, contributing to the evidence-base for management and further understanding of epigenetic mechanisms. Environmental enrichment will be an important adjunct in the evaluation of new drug therapies that use BDNF pathways because of implications for the strengthening of synapses and improved functioning.Trial registration: ACTRN12615001286538 .Keywords: BDNF; Environmental enrichment; Neurodevelopmental disorder; Neuroplasticity; Rett syndrome.

The Promise of Discovery Season 2, Episode 1: The research discussed in this episode focuses on how low doses of the drug ketamine produce fast and long-term antidepressant effects and identifies the gene (MeCP2) and processes in the brain that are involved. VKC Researcher: Lisa Monteggia, Ph.D., Barlow Family Director of the Vanderbilt Brain Institute; Professor of Pharmacology Interviewer: Jeffrey L. Neul, M.D., Ph.D., Annette Schaffer Eskind Chair and Director, Vanderbilt Kennedy Center; Professor of Pediatrics, Division of Neurology, Pharmacology, and Special Education

Interview with Pediatrician Amelia Decker, female “carrier” of MECP2 Duplication Disorder + Fragile X Syndrome

Interview with Jessica Branum, a woman "carrier" with MECP2 Duplication Disorder. 

MECP2, RAS, and TP53. JAK2, RET, and BCR-ABL. Genetics is full of abbreviated names, pedigrees, and surprisingly, math. Not to worry, though - genetics TA Aaron D'Souza shares best practices to succeed in this class.

In her second lecture, Zoghbi explains how MeCP2 molecularly modulates neuronal function. Their studies uncovered a critical link between cytosine methylation, MeCP2, and the methylating enzyme Dnmt3a, in Rett Syndrome. They hypothesized that MeCP2 partially causes Rett-Syndrome symptoms by failure of reading methylated DNA marked by Dnmt3 and indeed showed that Dnmt3-dependent mCH plays a central role in Rett pathogenesis.

In her third lecture, Zoghbi explores possible therapies for MECP2 disorders. First, using Deep Brain Stimulation (DBS), Zoghbi's team together with collaborator Dr. Jianrong Tang were able to rescue learning and memory deficits, enhance neurogenesis, correct abnormal neural network activity, and improve MeCP2-linked gene expression changes in a mouse model of Rett Syndrome. Then, she discusses two approaches to normalize the MeCP2 protein in MECP2 duplication mice: by deleting the duplicated MECP2 gene in the genome, or by decreasing MECP2 mRNA levels using antisense-oligonucleotides. Even though these two approaches seem to rescue developmental issues caused by MECP2 duplication, titrating MeCP2 levels is required in order to avoid Rett-like symptoms caused by lowering the protein too much.

In her second lecture, Zoghbi explains how MeCP2 molecularly modulates neuronal function. Their studies uncovered a critical link between cytosine methylation, MeCP2, and the methylating enzyme Dnmt3a, in Rett Syndrome. They hypothesized that MeCP2 partially causes Rett-Syndrome symptoms by failure of reading methylated DNA marked by Dnmt3 and indeed showed that Dnmt3-dependent mCH plays a central role in Rett pathogenesis.

Dr. Huda Zoghbi's work has provided insight into Autism Spectrum Disorders (ASD) by focusing on Rett Syndrome, a postnatal progressive neurological disorder. By studying the genetics of Rett Syndrome, her group made the seminal discovery of X-linked Methyl CpG-binding protein 2 (MECP2) as the gene that causes Rett Syndrome. Zoghbi's group showed that the severity of the disease was highly dependent on the amount of functional MeCP2 protein expressed. Females, who carry one normal and mutant MECP2 allele typically suffer from Rett syndrome, but the amount of functional protein is influenced by X-chromosome inactivation, and girls with more cells expressing normal allele have milder features. Surprisingly, they also showed that duplications spanning MECP2 can cause a Rett-like progressive neurological disease, highlighting the importance of MeCP2 levels for neural functions. Zoghbi describes how these findings have spurred new research into how MeCP2 affects postnatal development and brain function.

Dr. Huda Zoghbi’s work has provided insight into Autism Spectrum Disorders (ASD) by focusing on Rett Syndrome, a postnatal progressive neurological disorder. By studying the genetics of Rett Syndrome, her group made the seminal discovery of X-linked Methyl CpG-binding protein 2 (MECP2) as the gene that causes Rett Syndrome. Zoghbi’s group showed that the severity of the disease was highly dependent on the amount of functional MeCP2 protein expressed. Females, who carry one normal and mutant MECP2 allele typically suffer from Rett syndrome, but the amount of functional protein is influenced by X-chromosome inactivation, and girls with more cells expressing normal allele have milder features. Surprisingly, they also showed that duplications spanning MECP2 can cause a Rett-like progressive neurological disease, highlighting the importance of MeCP2 levels for neural functions. Zoghbi describes how these findings have spurred new research into how MeCP2 affects postnatal development and brain function.

In her third lecture, Zoghbi explores possible therapies for MECP2 disorders. First, using Deep Brain Stimulation (DBS), Zoghbi’s team together with collaborator Dr. Jianrong Tang were able to rescue learning and memory deficits, enhance neurogenesis, correct abnormal neural network activity, and improve MeCP2-linked gene expression changes in a mouse model of Rett Syndrome. Then, she discusses two approaches to normalize the MeCP2 protein in MECP2 duplication mice: by deleting the duplicated MECP2 gene in the genome, or by decreasing MECP2 mRNA levels using antisense-oligonucleotides. Even though these two approaches seem to rescue developmental issues caused by MECP2 duplication, titrating MeCP2 levels is required in order to avoid Rett-like symptoms caused by lowering the protein too much.

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.11.12.380162v1?rss=1 Authors: Achilly, N. P., He, L., Kim, O. A., Ohmae, S., Wojaczynski, G. J., Lin, T., Sillitoe, R. V., Medina, J. F., Zoghbi, H. Y. Abstract: Rett syndrome is a devastating childhood neurological disorder caused by mutations in MECP2. Of the many symptoms, motor deterioration is a significant problem for patients. In mice, deleting Mecp2 from the cortex or basal ganglia causes motor dysfunction, hypoactivity, and tremor, which are abnormalities observed in patients. However, little is known about the consequences of deleting Mecp2 from the cerebellum, a brain region critical for motor function. Here we show that deleting Mecp2 from the entire cerebellum, but not from individual cerebellar cell types, causes a delay in motor learning that is overcome by additional training. We also observed irregular firing rates of Purkinje cells and transcriptional misregulation within the cerebellum of knockout mice. These findings demonstrate that the motor deficits present in Rett syndrome arise, in part, from cerebellar dysfunction. For Rett syndrome as well as other neurodevelopmental disorders, our results highlight the importance of understanding which brain regions contribute to disease phenotypes. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Mutations in the MECP2 gene, which are associated with autism and Rett syndrome, interfere with a cell's ability to form droplets of DNA that silence gene expression. The post DNA droplets may be key to Rett syndrome, researchers say appeared first on Spectrum | Autism Research News.

Mutations in the MECP2 gene, which are associated with autism and Rett syndrome, interfere with a cell’s ability to form droplets of DNA that silence gene expression.

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.08.05.238683v1?rss=1 Authors: Zalosnik, M. I., Fabio, M. C., Bertoldi, M. L., Castanares, C. N., Degano, A. L. Abstract: Background: Rett syndrome is a severe and progressive neurological disorder linked to mutations in the MeCP2 gene located on the X chromosome. So far it has not been established how the presence of a mutant form of MeCP2 can maintain essential regulation of immune responses to support the normal homeostasis of individuals. Since MeCP2 is mostly expressed as a "partially functional" protein in humans with RTT, the aim of our work was to evaluate whether a mutation in MeCP2 interferes with the induction of neuroinflammatory responses in real time. Methods: We used MeCP2308/y mouse model (MUT) and exposed it to an autoimmune challenge, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). WT and MUT mice were immunized with CFA-MOG or CFA alone (control) and clinical scores were evaluated daily. Animals were sacrificed at either 12 days post-induction (dpi, acute stage) or 30 dpi (chronic stage) and spleen and spinal cord were collected from individual mice for further studies. Cellular infiltration and microgliosis was evaluated by IHC. Cytokine production was assessed in spinal cord and in cultured splenocytes after MOG activation ex-vivo by cytometry and real time RT-PCR. Results: Our results showed that MeCP2 deficiency increased the susceptibility to develop EAE, along with a defective induction of anti-inflammatory responses and an exacerbated MOG-specific reactivity with high IFN{gamma} expression in peripheral immune sites. During the chronic stage, an increase in gene expression of pro-inflammatory cytokines (IFN{gamma}, TNF and IL-1{beta}) and downregulation of genes relevant for immune regulation (IL-10, FoxP3 and CX3CR1) was found in MUT-EAE spinal cords. Conclusions: This is the first study performed in a MeCP2 mutant mouse model that explores the pathophysiology and neuroinflammation in the context of an autoimmune challenge. We could establish that an MeCP2 mutation act intrinsically affecting neuroimmune interactions by promoting an inflammatory environment and a deficient immune regulatory setting. These results are relevant for understanding the consequences of MeCP2 mutations on immune homeostasis in MeCP2-related disorders, as well as setting the bases for further therapeutic interventions that consider the immune status in patients. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.08.03.233437v1?rss=1 Authors: Shihao, W., Xiao, L., Dongdong, Q., Linheng, Z., Tian-Lin, C., Zhifang, C., Binbin, N., Xiaofeng, R., Jing, W., Wenchao, W., Yingzhou, H., Yilin, G., Longbao, L., Yong, Y., Xintian, H., Zilong, Q. Abstract: Although CRISPR/Cas9 mediated gene editing is widely applied to mimic human disorders, whether acute manipulation of disease causing genes in the brain leads to behavioral abnormalities in non human primates remains to be determined. Here we induced genetic mutations in MECP2, a critical gene linked to Rett syndrome (RTT) and autism spectrum disorders (ASDs), in the hippocampus (DG and CA1~4) of adolescent rhesus monkeys (Macaca mulatta) in vivo via adeno associated virus (AAV) delivered Staphylococcus aureus Cas9 with sgRNAs targeting MECP2. In comparison to monkeys injected with AAV-SaCas9 alone (n = 4), numerous autistic-like behavioral abnormalities were identified in the AAV~SaCas9~sgMECP2 injected monkeys (n = 7), including social interaction deficits, abnormal sleep patterns, insensitivity to aversive stimuli, abnormal hand motions and defective social reward behaviors. Furthermore, some aspects of ASDs and RTT, such as stereotypic behaviors, did not appear in the MECP2 gene-edited monkeys, suggesting that different brain areas likely contribute to distinct ASD symptoms. This study showed that acute manipulation of disease-causing genes via in vivo gene editing directly led to behavioral changes in adolescent primates, paving the way for the rapid generation of genetically engineered non-human primate models for neurobiological studies and therapeutic development. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.07.10.195859v1?rss=1 Authors: Christian, D. L., Wu, D. Y., Martin, J. R., Moore, J. R., Liu, Y. R., Clemens, A. W., Nettles, S. A., Kirkland, N. M., Hill, C. A., Wozniak, D. F., Dougherty, J. D., Gabel, H. W. Abstract: Mutations in DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) have been detected in autism and related disorders, but how these mutations disrupt nervous system function is unknown. Here we define the effects of neurodevelopmental disease-associated DNMT3A mutations. We show that diverse mutations affect different aspects of protein activity yet lead to shared deficiencies in neuronal DNA methylation. Heterozygous DNMT3A knockout mice mimicking DNMT3A disruption in disease display growth and behavioral alterations consistent with human phenotypes. Strikingly, in these mice we detect global disruption of neuron-enriched non-CG DNA methylation, a binding site for the Rett syndrome protein MeCP2. Loss of this methylation leads to enhancer and gene dysregulation that overlaps with models of Rett syndrome and autism. These findings define effects of DNMT3A haploinsufficiency in the brain and uncover disruption of the non-CG methylation pathway as a convergence point across neurodevelopmental disorders. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.07.12.189621v1?rss=1 Authors: Rebecca SF Mok, Wen-Bo Zhang, Taimoor I Sheikh, Isabella R Fernandes, Leah C DeJong, Matthew R Hildebrandt, Marat Mufteev, Deivid C Rodrigues, Wei Wei, Alina Piekna, Jiajie Liu, Alysson R Muotri, John B Vincent, Michael W Salter, James Ellis Abstract: Rett syndrome (RTT) is a severe neurodevelopmental disorder primarily caused by heterozygous loss-of-function mutations in the X-linked gene methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) that is a global transcriptional regulator. Mutations in the methyl-binding domain (MBD) of MECP2 disrupt its interaction with methylated DNA required for proper function in the brain. Here, we investigate the effect of a novel MECP2 L124W missense mutation in the MBD in comparison to MECP2 null mutations. L124W protein had a limited ability to disrupt heterochromatic chromocenters due to decreased binding dynamics. We isolated two pairs of isogenic WT and L124W induced pluripotent stem cell lines. L124W induced excitatory neurons expressed stable protein, exhibited only increased input resistance and impaired voltage-gated Na+ and K+ currents, and their neuronal dysmorphology was limited to reduced dendritic complexity. Three isogenic pairs of MECP2 null neurons had the expected more pronounced morphological and electrophysiological phenotypes, exhibiting decreased soma area, dendrite length, capacitance and excitatory synaptic function. We examined development and maturation of excitatory neural networks using micro-electrode arrays to detect alterations in RTT connectivity. The L124W neurons had no detectable changes in network circuitry features, in contrast to MECP2 null neurons that suffered a significant change in synchronous network burst frequency and a transient extension of network burst duration. Our results from stem cell-derived RTT excitatory neurons reveal a wide range of morphological, electrophysiological and circuitry phenotypes that reflect the severity of the MECP2 mutation.Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.06.17.158311v1?rss=1 Authors: Cheng, J., Zhao, Z., Chen, L., Du, R., Wu, Y., Zhu, Q., Fan, M., Duan, X., Wu, H. Abstract: Mutations of the X-linked methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) gene in humans are responsible for most cases of Rett syndrome (RTT), an X-linked progressive neurological disorder. While genome-wide screens in clinical trials reveal several putative RTT-associated mutations on MECP2, their causative relevance regarding the functional regulation of MeCP2 on the etiologic sites at the protein level require more evidence. In this study, we demonstrate that MeCP2 is dynamically modified by O-linked-{beta}-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) at threonine 203 (T203), an etiologic site in RTT patients. Disruption of the O-GlcNAcylation of MeCP2 specifically at T203 impairs dendrite development and spine maturation in cultured hippocampal neurons, and disrupts neuronal migration, dendritic spine morphogenesis and dysfunction of synaptic transmission in the developing and juvenile mouse cerebral cortex. Mechanistically, genetic disruption of O-GlcNAcylation at T203 on MeCP2 decreases neuronal activity-induced induction of Bdnf transcription. Our study highlights the critical role of MeCP2 T203 O-GlcNAcylation in neural development and synaptic transmission potentially via BDNF. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

In this episode of the Epigenetics Podcast, we caught up with Sir Adrian Bird, Buchanan Professor of Genetics at the University of Edinburgh to talk about his work on CpG islands, DNA methylation, and the role of DNA methylation in human diseases.   Adrian Bird has been a pioneer in studying the CpG dinucleotide sequence. The CpG dinucleotide is distributed genome-wide and has several properties expected of a genomic signaling module. The extent to which CpG signaling is involved in development, differentiation, and disease is only just beginning to emerge. Adrian Bird's work indicates that proteins that bind methylated CpGs recruit chromatin modifying enzymes to reinforce gene silencing, whereas proteins that bind unmethylated CpGs promote the formation of active chromatin. These results suggest that CpG acts as a global modulator of genome activity.   One of the best-studied methyl-CpG binding proteins is MeCP2, which is almost as abundant as histones in neurons. MeCP2-deficient children acquire serious neurological disorders, in particular the autism spectrum disorder Rett Syndrome. Due to its monogenic origin, Rett Syndrome has become one of the most experimentally accessible of such disorders and studies of MeCP2 offer a golden opportunity to understand its complex pathology at a molecular level. Adrian Bird created a mouse model of Rett Syndrome which has accelerated the understanding of this disorder, most notably by demonstrating that advanced Rett-like symptoms in mice can be “cured” by reintroducing a functional MeCP2 gene.    In this interview, podcast host Stefan Dillinger and Adrian discuss CpG islands, DNA methylation, and how the discovery of MeCP2 lead to the discovery of a possible treatment of Rett Syndrome.   References S. Lindsay, A. P. Bird (1987) Use of restriction enzymes to detect potential gene sequences in mammalian DNA (Nature) DOI: 10.1038/327336a0  R. R. Meehan, J. D. Lewis, … A. P. Bird (1989) Identification of a mammalian protein that binds specifically to DNA containing methylated CpGs (Cell) DOI: 10.1016/0092-8674(89)90430-3  R. R. Meehan, J. D. Lewis, A. P. Bird (1992) Characterization of MeCP2, a vertebrate DNA binding protein with affinity for methylated DNA (Nucleic Acids Research) DOI: 10.1093/nar/20.19.5085  Eric U. Selker, Nikolaos A. Tountas, … Michael Freitag (2003) The methylated component of the Neurospora crassa genome (Nature) DOI: 10.1038/nature01564  Robert J. Klose, Shireen A. Sarraf, … Adrian P. Bird (2005) DNA binding selectivity of MeCP2 due to a requirement for A/T sequences adjacent to methyl-CpG (Molecular Cell) DOI: 10.1016/j.molcel.2005.07.021  Jacky Guy, Jian Gan, … Adrian Bird (2007) Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome (Science (New York, N.Y.)) DOI: 10.1126/science.1138389  Daniel H. Ebert, Harrison W. Gabel, … Michael E. Greenberg (2013) Activity-dependent phosphorylation of MeCP2 threonine 308 regulates interaction with NCoR (Nature) DOI: 10.1038/nature12348   Contact Active Motif on Twitter Epigenetics Podcast on Twitter Active Motif on Linked-In Active Motif on Facebook eMail: podcast@activemotif.com

Link to bioRxiv paper: http://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.06.12.147876v1?rss=1 Authors: Villani, C., Sacchetti, G., Carli, M., Invernizzi, R. W. Abstract: Motor skill is a specific area of disability of Rett syndrome (RTT), a rare disorder occurring almost exclusively in girls, caused by loss-of-function mutations of the X-linked methyl-CpG-binding protein2 (MECP2) gene, encoding the MECP2 protein, a member of the methyl-CpG-binding domain nuclear proteins family. Brain 5-HT, which is defective in RTT patients and Mecp2 mutant mice, regulates motor circuits and SSRIs enhance motor skill learning and plasticity. In the present study, we used heterozygous (Het) Mecp2 female and Mecp2-null male mice to investigate whether fluoxetine, a SSRI with pleiotropic effects on neuronal circuits, rescues motor coordination deficits. Repeated administration of 10 mg/kg fluoxetine fully rescued rotarod deficit in Mecp2 Het mice regardless of age, route of administration or pre-training to rotarod. The motor improvement was confirmed in the beam walking test while no effect was observed in the hanging-wire test, suggesting a preferential action of fluoxetine on motor coordination. Citalopram mimicked the effects of fluoxetine, while the inhibition of 5-HT synthesis abolished the fluoxetine-induced improvement of motor coordination. Mecp2 null mice, which responded poorly to fluoxetine in the rotarod, showed reduced 5-HT synthesis in the prefrontal cortex, hippocampus and striatum, and reduced efficacy of fluoxetine in raising extracellular 5-HT as compared to female mutants. No sex differences were observed in the ability of fluoxetine to desensitize 5-HT1A autoreceptors upon repeated administration. These findings indicate that fluoxetine rescues motor coordination in Mecp2 Het mice through its ability to enhance brain 5-HT and suggest that drugs enhancing 5-HT neurotransmission may have beneficial effects on motor symptoms of RTT. Copy rights belong to original authors. Visit the link for more info

Welcome to Remarkable - a podcast about the families all over the world, who love someone with Rett Syndrome. Rett Syndrome is a rare neurodevelopmental, genetic disorder that is caused by mutations on the X chromosome on a gene called MECP2. It causes problems in brain function, and that in turn effects every part of the body - from breathing, to walking, talking, digestion and beyong. There is no current cure for Rett Syndrome. I will be working with some amazing Rett Syndrome families to bring you the rest of the podcast series closer to October 2019, so I hope you stick around - tell your friends - subscribe and keep in touch. Awareness is built by the community around us, so I thank you for listening and we will be back soon with stories about life with Rett Syndrome. You can find out more about our family at www.teamjovie.com --- Send in a voice message: https://anchor.fm/remarkablepodcast/message

This week, we discuss Rett syndrome. Throughout the episode, we highlight Huda Zoghbi, a badass female scientist who found the gene underlying Rett syndrome. Rett syndrome is a rare non-inherited genetic disease that occurs mostly in young girls, caused by mutations in the gene MECP2. We cover a paper about a couple amino acids that could underlie the variability in severity of Rett syndrome. Then, we talk about diagnosis and potential treatments.

出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：看过电影《雨人》的，一定对剧中患有自闭症却展现出惊人计算天才的Raymond印象深刻，事实上据美国2014年研究，自闭症患病率是1/68，平均68人中就有1人可能是自闭症，对照到中国，会是多令人焦虑的天文数字？我们要如何一步步认识和接纳这群自闭症孩子，让他们可以得到应有的教育、照护，同一般人有机会追求幸福的人生？在SELF讲坛上，中科院神经科学研究所的仇子龙带我们认识“雨人”的世界。---嘉宾介绍---仇子龙中国科学院神经科学研究所 研究员以下内容为仇子龙演讲实录：大家好！很高兴来到我们中国科学院的SELF论坛，之前看到SELF论坛在北京有非常出色的分享，因为我的同事参加。很高兴在上海参加SELF论坛，跟大家聊一聊我们的研究跟社会、大家有什么关系。刚才大家已经看到，主持人分享了一段视频，这是一个很著名的电影，我相信大家可能大部分都看过，是《雨人》。两个兄弟，一个是达斯汀•霍夫曼演的很明显有重复刻板行为的人；另外一个很英俊潇洒是汤姆•克鲁斯演的，他们两个人是兄弟，为什么一个好像跟世界格格不入，另外一个又是这么的潇洒呢？他们就是基因的不同。自1988年《雨人》在美国公映以后，雨人和自闭症深入了美国社会的人心。所以今天与大家聊一聊“雨人”的世界。“雨人”是一种患上了严重的神经发育疾病，我们叫自闭症。自闭症在医学上也被称为孤独症。孤独症是我国南京医科大学陶国泰教授命名的，所以我们很多时候为了纪念他，在中国又称之为孤独症。在医学上谁最早发现的呢？是由美国约翰霍普金斯大学的肯纳教授。在肯纳教授1943年发现之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现。那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的这种天才，是不是每一个自闭症的孩子都会有计算天赋呢？当然不是。这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍。让我们认识一下“阿斯伯格综合征”，这由阿斯伯格医生发现的。阿斯伯格医生是奥地利维也纳大学很有名的医学教授，我们知道上个世纪30年代的维也纳是全世界医学的中心，诞生了很多有名的大家，比如说弗洛伊德。当时阿斯伯格医生以德文撰写文献：他发现有这么一类孩子，都是男孩儿，他们有很多小天赋又不喜欢与人交往，整天待在很封闭的内心世界，他把那些小男孩儿称为“小教授”，叫“little professor”。他德文撰写的文献，直到十九世纪六十年代才被英国科学家发现，后来就将这种疾病命名为阿斯伯格综合征，为了纪念他。但是大家想过没有阿斯伯格医生发现的，难道只是具有天才的自闭症吗？他们为什么从来没有报道不具有天才的自闭症孩子呢？我们知道有天才的自闭症孩子，其实只是一小部分对不对？当时为什么从来没有报道过呢？是因为1930年代末的奥地利已经被纳粹德国吞并了，这是一个医学和社会学的悲剧，当时的纳粹德国奉行的是“积极优生学”，所谓“积极优生学”就是认为有生殖缺陷的孩子，他不值当社会为之耗费能源。他们会怎么样呢？会把他送进类似于像集中营那样的机构，还不是犹太孩子，就是一般的德国孩子，如果出现先天性的出生缺陷，比如说刚才沈老师说的，如果有肢体缺陷、智力缺陷、神经发育缺陷，他们会送进很残忍的这种像集中营一样的医院，让孩子慢慢地去世。这是医学和社会学的悲剧。所以当时阿斯伯格医生也是众多被纳粹德国、被希特勒洗脑的医生之一，他为什么没有出来报道呢？是因为他把具有智力障碍的这些自闭症孩子，其实都送进了所谓这些医院了。经过了80年我们知道，其实自闭症孩子并不是不可教育的，教育他们并不是浪费社会的资源，这个后面我会给大家提到。这个也是人类社会花了80年才认识到的，非常不容易。到现在为止，我们已经很高兴看到全世界都在关注自闭症问题，2007年联合国将4月2号命名为“自闭症的全世界关注日”。关于自闭症的患病率，有各种说法，美国最新的是1/68，还有英国、韩国、全世界等等不同的数据。中国的最新的患病率，我相信也将在今年由卫生部牵头的各大中心的督察会颁布。如果每出生68个孩子里面，就有一个自闭症的患儿，那对于人类社会的影响是非常之大的，所以自闭症和孤独症才成为唯一一个连续三次登上美国顶尖的《时代周刊》、《新闻周刊》的、被全美国社会关注的一种重要的疾病。自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因有关的。在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——21例他家里面有两个或者三个这种自闭症孩子，发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上。所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，又不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案，自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，一种非常复杂的遗传性精神疾病。知道它与基因有关的话，怎么来寻找这个自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察我们染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过了数十年的人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。大家已经生活在一个“千元基因组的时代”、“千元外显子的时代”。经常会出来这种广告——花一千元或者几千元，可以得知你基因组的某些信息。这些都象征着我们人类在快速地走进一个获知我们自身遗传信息的时代。获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”。所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理。患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的。另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症。大家看到左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：可以认识到一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症。究竟一个基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？如何认识这个问题，我举一个例子：比如说唐氏综合症，大家知道这叫21三体，用最经典的方法，在显微镜下如果看到某位孕妇的孩子的21号染色体变成三条，这是一个细胞增殖过程中出现了畸变，如果这样的话，这个医生一定会建议家长终止这个妊娠，因为我们知道如果21号染色体是三条的话，生出来的小宝宝一定会患上唐氏综合症，目前会有严重的智力障碍而且目前还没有药可以解救。而且这个可以非常早期地发现，可以在孕期头三个月就发现，此时终止妊娠对孕妇的损伤是非常小的，所以这是一个直接的证据，现在估计每个孕妇基本都会要做，因为25岁以上、35岁以上，孩子有唐氏综合症是有一定机率的，35岁以上有1/300，还是不小的。花费相当便宜的价格，就可以排除这么危险的因素。那么有遗传突变，会不会一定得病呢？不一定。再举一个例子，著名的影星安吉丽娜•茱莉。大家知道她前两年很有名的一个新闻——她母亲跟她姐姐都患上严重的乳腺癌，好像已经去世了。她对自己的一个基因进行了测序，这个基因的名字叫BRCA，这个基因已经被证明与乳腺癌、妇科肿瘤关系非常密切，她发现自己的BRCA基因跟自己妈妈和姐姐的基因都含有同样突变，那意味着什么？医生马上就给她一个直接的建议：经过研究发现你有同样的突变，鉴于您的妈妈姐姐已经患上严重的乳腺癌了，我们认为您以后患乳腺癌的机率是70%——给出了一个非常准确的估计，不是说一定，而是百分之七十几。对于我们一般人来说百分之七十几是一个非常令人害怕的数字，对不对？而且一旦罹患乳腺癌跟妇科疾病还是比较致命的，所以安吉丽娜•茱莉采取了一个非常勇敢的举措，她马上切除了自己的乳房跟子宫，这也是一个她自己的决定。虽然这个基因的突变不一定会导致她马上患恶性的癌症，但是提示她患癌症的可能性是非常之大的。所以如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系。目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前的筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的。所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的咨询那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，是令人觉得焦虑的数字。我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组的测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。这个就是我们的一个基因组，他们已经发现在每个染色体上都潜在着数个与自闭症相关的基因。所以目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。科学家怎么样来研究呢？就像刚才沈老师说的一样，我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式 。大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？ 大家看到上面一个猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，hunan是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要像沈老师那样寻找药物的靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症，我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，完全不影响，平常的生活质量还是非常高的。所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命。为什么要研究疾病？包括需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的一些努力。最后给大家介绍一下，我最近在看一些书，我想知道美国1943年肯纳医生定义了自闭症以后，美国社会发现了什么？什么时候会像现在一样对自闭症那么宽容了？一开始就那样吗？美国社会怎么来认识自闭症的？跟大家分享一下我自己编的一个简易编年史，先是科学再是社会，第一个1938年奥地利的阿斯伯格医生发现了具有社交功能缺陷但是有天赋的男孩儿；1943年肯纳医生发表了第一篇论文，描述了11个自闭症孩子，但是很遗憾，当时肯纳医生他还没有认识到自闭症是先天疾病，还没法认识到是基因决定的疾病，于是认为是父母教养的关系。我想想看其实我觉得当时也不怪他，因为当时一九四几年二战刚打完，所有跟基因有关的事情都被认为是叫“积极优生学”，很糟糕，所以与其认为是基因上有了问题，简直就是被判了死刑，还不如认为是后天的问题。后天怎么办呢？肯定是父母教养的不当。现在我们知道是这一个非常错误的认识，父母已经遭受了孩子患病这样一种打击了，还要遭受医生对他的指责。后来Rimland博士自己就是自闭症孩子的家长，他发表了这样一本书，找到了很多很多的孩子和家长，他发现家长对他们都是很有爱的，不是因为父母教养的问题，后来又经过反复的争论，最终肯纳医生在医学大会上承认自闭症是一种先天的疾病。后来1977年双生子研究，科学上提供了第一个证据，认为自闭症是跟基因相关的。后来还发生了一个乌龙，认为它是跟疫苗相关的，我这里就不多提了。最后2012年，全基因组测序和外显子测序被首次用在自闭症的基因测序中，最终这个研究走向了科学的轨道。最后给大家分享一下社会篇，1933年第一位被医生确诊的孩子出生了，他的名字叫Donald，我认为他是一位最幸福的自闭症孩子。为什么呢？因为他出生在美国中部一个小城市，他家境很殷实，家里是开银行的，在美国中部环境又非常简单，他不需要与社会有很多冲突，在小镇上只有几千人，所有人都认识他、所有人都很宽容他，他上了小学中学还上了大学，他上完大学以后就回到他的家乡，找了一份工作，他也不需要工作，他只是半天上班，半天去打高尔夫球，我认为他是全世界最幸福的一位自闭症孩子，他现在已经80多岁了，还健在。但是很遗憾，我觉得全世界所有的自闭症孩子都没有他幸福。为什么呢？1962年英国的自闭症家长成立这样一个协会，为什么成立协会？像美国后来也成立了协会，因为在当时的美国，就好像现在的中国一样，自闭症家长是孤立无助的，这种康复机构也很少，医学的医生也很少——全美国就这么几个医生能看——找谁呢？所以当时的家长团结起来，成立这样一个协会，就是为了去争取利益。大家看到左边这个是1974年罗纳德里根——当时还是州长，后来是总统——签署了《自闭症儿童公平教育法令》，当时的十九世纪六十年代和七十年代的美国，自闭症孩子是不允许进入公立学校的，认为不可以教育，也是有点那个意思。后来自闭症家长团队起来，去状告美国政府，首先是宾州政府成功了，因为他们发现自闭症孩子确实是可以教育的。所以一系列政策都是因为自闭症家长奋斗产生的，好多家长团体向律师去状告取得的成功等等。包括后来的《雨人》，这都是美国社会一步一步怎么样来接纳自闭症、认识自闭症，对他们表示宽容的一种历程，我觉得我们中国通过他们的历程，可以学到很多、避免走很多弯路。最后值得提的是美国最大的一个对冲基金的头，叫Jim Simons，他其实是一个数学家，他开的全美国最成功的一个对冲基金，赚了很多很多钱，但他的孩子也是一个自闭症，他的女儿是一个明确的自闭症患者。他2003年成立了美国最大的自闭症研究基金会，资助了好多好多钱，专门用于研究自闭症的科学研究，所以从那以后，自闭症的研究也走上了科学的道路。2007年联合国颁布了“自闭症关注日”，从全世界都开始非常关注这种疾病。那么这也是一个需要跟大家分享的，在上海的一个公益团体。这是上海有名的曹鹏先生，他今年已经94岁高龄了，他们每周都会在建国新路少年宫里面，开一个天使之音音乐沙龙，他们从2008年开始，已经做了9年了。很多孩子一开始去那的时候症状非常明显，经过数年参加这个沙龙、参加活动到现在可以上台演奏，我去参加了好多次他们的活动，非常令人感动，所以我想大家以后有机会的时候，看一下天使之音音乐沙龙的孩子们的演奏。还有一个是几年前发现，有这样一个淘宝的公益店，叫金羽翼，讲了康康这样一个故事，康康当时只有十几岁，他画了很多画，这些画都被金羽翼放在这样一些网上义卖，大家看到他的画很漂亮，还有其他好多一些孩子画的非常漂亮等等。北京的金羽翼的公益店就帮助自闭症的孩子去画画，然后帮他们做日历义卖。我还在我们所里办过这种义卖。康康他的妈妈后来我们认识了，她叫邹文女士。康康一开始是一个非常严重的自闭症孩子，非常严重，跟最严重的自闭症孩子没什么两样。但今年已经18岁，可以生活自理，可以到市场买菜给他父母做一顿饭。我觉得这一切都跟康康妈妈邹文女士的努力分不开的，所以她写了这么一本书——《康康的世界》，大家有机会去读一下，我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组self@cnic.cn联系。

出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：看过电影《雨人》的，一定对剧中患有自闭症却展现出惊人计算天才的Raymond印象深刻，事实上据美国2014年研究，自闭症患病率是1/68，平均68人中就有1人可能是自闭症，对照到中国，会是多令人焦虑的天文数字？我们要如何一步步认识和接纳这群自闭症孩子，让他们可以得到应有的教育、照护，同一般人有机会追求幸福的人生？在SELF讲坛上，中科院神经科学研究所的仇子龙带我们认识“雨人”的世界。---嘉宾介绍---仇子龙中国科学院神经科学研究所 研究员以下内容为仇子龙演讲实录：大家好！很高兴来到我们中国科学院的SELF论坛，之前看到SELF论坛在北京有非常出色的分享，因为我的同事参加。很高兴在上海参加SELF论坛，跟大家聊一聊我们的研究跟社会、大家有什么关系。刚才大家已经看到，主持人分享了一段视频，这是一个很著名的电影，我相信大家可能大部分都看过，是《雨人》。两个兄弟，一个是达斯汀•霍夫曼演的很明显有重复刻板行为的人；另外一个很英俊潇洒是汤姆•克鲁斯演的，他们两个人是兄弟，为什么一个好像跟世界格格不入，另外一个又是这么的潇洒呢？他们就是基因的不同。自1988年《雨人》在美国公映以后，雨人和自闭症深入了美国社会的人心。所以今天与大家聊一聊“雨人”的世界。“雨人”是一种患上了严重的神经发育疾病，我们叫自闭症。自闭症在医学上也被称为孤独症。孤独症是我国南京医科大学陶国泰教授命名的，所以我们很多时候为了纪念他，在中国又称之为孤独症。在医学上谁最早发现的呢？是由美国约翰霍普金斯大学的肯纳教授。在肯纳教授1943年发现之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现。那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的这种天才，是不是每一个自闭症的孩子都会有计算天赋呢？当然不是。这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍。让我们认识一下“阿斯伯格综合征”，这由阿斯伯格医生发现的。阿斯伯格医生是奥地利维也纳大学很有名的医学教授，我们知道上个世纪30年代的维也纳是全世界医学的中心，诞生了很多有名的大家，比如说弗洛伊德。当时阿斯伯格医生以德文撰写文献：他发现有这么一类孩子，都是男孩儿，他们有很多小天赋又不喜欢与人交往，整天待在很封闭的内心世界，他把那些小男孩儿称为“小教授”，叫“little professor”。他德文撰写的文献，直到十九世纪六十年代才被英国科学家发现，后来就将这种疾病命名为阿斯伯格综合征，为了纪念他。但是大家想过没有阿斯伯格医生发现的，难道只是具有天才的自闭症吗？他们为什么从来没有报道不具有天才的自闭症孩子呢？我们知道有天才的自闭症孩子，其实只是一小部分对不对？当时为什么从来没有报道过呢？是因为1930年代末的奥地利已经被纳粹德国吞并了，这是一个医学和社会学的悲剧，当时的纳粹德国奉行的是“积极优生学”，所谓“积极优生学”就是认为有生殖缺陷的孩子，他不值当社会为之耗费能源。他们会怎么样呢？会把他送进类似于像集中营那样的机构，还不是犹太孩子，就是一般的德国孩子，如果出现先天性的出生缺陷，比如说刚才沈老师说的，如果有肢体缺陷、智力缺陷、神经发育缺陷，他们会送进很残忍的这种像集中营一样的医院，让孩子慢慢地去世。这是医学和社会学的悲剧。所以当时阿斯伯格医生也是众多被纳粹德国、被希特勒洗脑的医生之一，他为什么没有出来报道呢？是因为他把具有智力障碍的这些自闭症孩子，其实都送进了所谓这些医院了。经过了80年我们知道，其实自闭症孩子并不是不可教育的，教育他们并不是浪费社会的资源，这个后面我会给大家提到。这个也是人类社会花了80年才认识到的，非常不容易。到现在为止，我们已经很高兴看到全世界都在关注自闭症问题，2007年联合国将4月2号命名为“自闭症的全世界关注日”。关于自闭症的患病率，有各种说法，美国最新的是1/68，还有英国、韩国、全世界等等不同的数据。中国的最新的患病率，我相信也将在今年由卫生部牵头的各大中心的督察会颁布。如果每出生68个孩子里面，就有一个自闭症的患儿，那对于人类社会的影响是非常之大的，所以自闭症和孤独症才成为唯一一个连续三次登上美国顶尖的《时代周刊》、《新闻周刊》的、被全美国社会关注的一种重要的疾病。自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因有关的。在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——21例他家里面有两个或者三个这种自闭症孩子，发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上。所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，又不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案，自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，一种非常复杂的遗传性精神疾病。知道它与基因有关的话，怎么来寻找这个自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察我们染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过了数十年的人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。大家已经生活在一个“千元基因组的时代”、“千元外显子的时代”。经常会出来这种广告——花一千元或者几千元，可以得知你基因组的某些信息。这些都象征着我们人类在快速地走进一个获知我们自身遗传信息的时代。获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”。所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理。患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的。另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症。大家看到左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：可以认识到一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症。究竟一个基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？如何认识这个问题，我举一个例子：比如说唐氏综合症，大家知道这叫21三体，用最经典的方法，在显微镜下如果看到某位孕妇的孩子的21号染色体变成三条，这是一个细胞增殖过程中出现了畸变，如果这样的话，这个医生一定会建议家长终止这个妊娠，因为我们知道如果21号染色体是三条的话，生出来的小宝宝一定会患上唐氏综合症，目前会有严重的智力障碍而且目前还没有药可以解救。而且这个可以非常早期地发现，可以在孕期头三个月就发现，此时终止妊娠对孕妇的损伤是非常小的，所以这是一个直接的证据，现在估计每个孕妇基本都会要做，因为25岁以上、35岁以上，孩子有唐氏综合症是有一定机率的，35岁以上有1/300，还是不小的。花费相当便宜的价格，就可以排除这么危险的因素。那么有遗传突变，会不会一定得病呢？不一定。再举一个例子，著名的影星安吉丽娜•茱莉。大家知道她前两年很有名的一个新闻——她母亲跟她姐姐都患上严重的乳腺癌，好像已经去世了。她对自己的一个基因进行了测序，这个基因的名字叫BRCA，这个基因已经被证明与乳腺癌、妇科肿瘤关系非常密切，她发现自己的BRCA基因跟自己妈妈和姐姐的基因都含有同样突变，那意味着什么？医生马上就给她一个直接的建议：经过研究发现你有同样的突变，鉴于您的妈妈姐姐已经患上严重的乳腺癌了，我们认为您以后患乳腺癌的机率是70%——给出了一个非常准确的估计，不是说一定，而是百分之七十几。对于我们一般人来说百分之七十几是一个非常令人害怕的数字，对不对？而且一旦罹患乳腺癌跟妇科疾病还是比较致命的，所以安吉丽娜•茱莉采取了一个非常勇敢的举措，她马上切除了自己的乳房跟子宫，这也是一个她自己的决定。虽然这个基因的突变不一定会导致她马上患恶性的癌症，但是提示她患癌症的可能性是非常之大的。所以如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系。目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前的筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的。所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的咨询那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，是令人觉得焦虑的数字。我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组的测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。这个就是我们的一个基因组，他们已经发现在每个染色体上都潜在着数个与自闭症相关的基因。所以目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。科学家怎么样来研究呢？就像刚才沈老师说的一样，我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式 。大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？ 大家看到上面一个猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，hunan是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要像沈老师那样寻找药物的靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症，我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，完全不影响，平常的生活质量还是非常高的。所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命。为什么要研究疾病？包括需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的一些努力。最后给大家介绍一下，我最近在看一些书，我想知道美国1943年肯纳医生定义了自闭症以后，美国社会发现了什么？什么时候会像现在一样对自闭症那么宽容了？一开始就那样吗？美国社会怎么来认识自闭症的？跟大家分享一下我自己编的一个简易编年史，先是科学再是社会，第一个1938年奥地利的阿斯伯格医生发现了具有社交功能缺陷但是有天赋的男孩儿；1943年肯纳医生发表了第一篇论文，描述了11个自闭症孩子，但是很遗憾，当时肯纳医生他还没有认识到自闭症是先天疾病，还没法认识到是基因决定的疾病，于是认为是父母教养的关系。我想想看其实我觉得当时也不怪他，因为当时一九四几年二战刚打完，所有跟基因有关的事情都被认为是叫“积极优生学”，很糟糕，所以与其认为是基因上有了问题，简直就是被判了死刑，还不如认为是后天的问题。后天怎么办呢？肯定是父母教养的不当。现在我们知道是这一个非常错误的认识，父母已经遭受了孩子患病这样一种打击了，还要遭受医生对他的指责。后来Rimland博士自己就是自闭症孩子的家长，他发表了这样一本书，找到了很多很多的孩子和家长，他发现家长对他们都是很有爱的，不是因为父母教养的问题，后来又经过反复的争论，最终肯纳医生在医学大会上承认自闭症是一种先天的疾病。后来1977年双生子研究，科学上提供了第一个证据，认为自闭症是跟基因相关的。后来还发生了一个乌龙，认为它是跟疫苗相关的，我这里就不多提了。最后2012年，全基因组测序和外显子测序被首次用在自闭症的基因测序中，最终这个研究走向了科学的轨道。最后给大家分享一下社会篇，1933年第一位被医生确诊的孩子出生了，他的名字叫Donald，我认为他是一位最幸福的自闭症孩子。为什么呢？因为他出生在美国中部一个小城市，他家境很殷实，家里是开银行的，在美国中部环境又非常简单，他不需要与社会有很多冲突，在小镇上只有几千人，所有人都认识他、所有人都很宽容他，他上了小学中学还上了大学，他上完大学以后就回到他的家乡，找了一份工作，他也不需要工作，他只是半天上班，半天去打高尔夫球，我认为他是全世界最幸福的一位自闭症孩子，他现在已经80多岁了，还健在。但是很遗憾，我觉得全世界所有的自闭症孩子都没有他幸福。为什么呢？1962年英国的自闭症家长成立这样一个协会，为什么成立协会？像美国后来也成立了协会，因为在当时的美国，就好像现在的中国一样，自闭症家长是孤立无助的，这种康复机构也很少，医学的医生也很少——全美国就这么几个医生能看——找谁呢？所以当时的家长团结起来，成立这样一个协会，就是为了去争取利益。大家看到左边这个是1974年罗纳德里根——当时还是州长，后来是总统——签署了《自闭症儿童公平教育法令》，当时的十九世纪六十年代和七十年代的美国，自闭症孩子是不允许进入公立学校的，认为不可以教育，也是有点那个意思。后来自闭症家长团队起来，去状告美国政府，首先是宾州政府成功了，因为他们发现自闭症孩子确实是可以教育的。所以一系列政策都是因为自闭症家长奋斗产生的，好多家长团体向律师去状告取得的成功等等。包括后来的《雨人》，这都是美国社会一步一步怎么样来接纳自闭症、认识自闭症，对他们表示宽容的一种历程，我觉得我们中国通过他们的历程，可以学到很多、避免走很多弯路。最后值得提的是美国最大的一个对冲基金的头，叫Jim Simons，他其实是一个数学家，他开的全美国最成功的一个对冲基金，赚了很多很多钱，但他的孩子也是一个自闭症，他的女儿是一个明确的自闭症患者。他2003年成立了美国最大的自闭症研究基金会，资助了好多好多钱，专门用于研究自闭症的科学研究，所以从那以后，自闭症的研究也走上了科学的道路。2007年联合国颁布了“自闭症关注日”，从全世界都开始非常关注这种疾病。那么这也是一个需要跟大家分享的，在上海的一个公益团体。这是上海有名的曹鹏先生，他今年已经94岁高龄了，他们每周都会在建国新路少年宫里面，开一个天使之音音乐沙龙，他们从2008年开始，已经做了9年了。很多孩子一开始去那的时候症状非常明显，经过数年参加这个沙龙、参加活动到现在可以上台演奏，我去参加了好多次他们的活动，非常令人感动，所以我想大家以后有机会的时候，看一下天使之音音乐沙龙的孩子们的演奏。还有一个是几年前发现，有这样一个淘宝的公益店，叫金羽翼，讲了康康这样一个故事，康康当时只有十几岁，他画了很多画，这些画都被金羽翼放在这样一些网上义卖，大家看到他的画很漂亮，还有其他好多一些孩子画的非常漂亮等等。北京的金羽翼的公益店就帮助自闭症的孩子去画画，然后帮他们做日历义卖。我还在我们所里办过这种义卖。康康他的妈妈后来我们认识了，她叫邹文女士。康康一开始是一个非常严重的自闭症孩子，非常严重，跟最严重的自闭症孩子没什么两样。但今年已经18岁，可以生活自理，可以到市场买菜给他父母做一顿饭。我觉得这一切都跟康康妈妈邹文女士的努力分不开的，所以她写了这么一本书——《康康的世界》，大家有机会去读一下，我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组self@cnic.cn联系。

出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：看过电影《雨人》的，一定对剧中患有自闭症却展现出惊人计算天才的Raymond印象深刻，事实上据美国2014年研究，自闭症患病率是1/68，平均68人中就有1人可能是自闭症，对照到中国，会是多令人焦虑的天文数字？我们要如何一步步认识和接纳这群自闭症孩子，让他们可以得到应有的教育、照护，同一般人有机会追求幸福的人生？在SELF讲坛上，中科院神经科学研究所的仇子龙带我们认识“雨人”的世界。---嘉宾介绍---仇子龙中国科学院神经科学研究所 研究员以下内容为仇子龙演讲实录：大家好！很高兴来到我们中国科学院的SELF论坛，之前看到SELF论坛在北京有非常出色的分享，因为我的同事参加。很高兴在上海参加SELF论坛，跟大家聊一聊我们的研究跟社会、大家有什么关系。刚才大家已经看到，主持人分享了一段视频，这是一个很著名的电影，我相信大家可能大部分都看过，是《雨人》。两个兄弟，一个是达斯汀•霍夫曼演的很明显有重复刻板行为的人；另外一个很英俊潇洒是汤姆•克鲁斯演的，他们两个人是兄弟，为什么一个好像跟世界格格不入，另外一个又是这么的潇洒呢？他们就是基因的不同。自1988年《雨人》在美国公映以后，雨人和自闭症深入了美国社会的人心。所以今天与大家聊一聊“雨人”的世界。“雨人”是一种患上了严重的神经发育疾病，我们叫自闭症。自闭症在医学上也被称为孤独症。孤独症是我国南京医科大学陶国泰教授命名的，所以我们很多时候为了纪念他，在中国又称之为孤独症。在医学上谁最早发现的呢？是由美国约翰霍普金斯大学的肯纳教授。在肯纳教授1943年发现之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现。那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的这种天才，是不是每一个自闭症的孩子都会有计算天赋呢？当然不是。这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍。让我们认识一下“阿斯伯格综合征”，这由阿斯伯格医生发现的。阿斯伯格医生是奥地利维也纳大学很有名的医学教授，我们知道上个世纪30年代的维也纳是全世界医学的中心，诞生了很多有名的大家，比如说弗洛伊德。当时阿斯伯格医生以德文撰写文献：他发现有这么一类孩子，都是男孩儿，他们有很多小天赋又不喜欢与人交往，整天待在很封闭的内心世界，他把那些小男孩儿称为“小教授”，叫“little professor”。他德文撰写的文献，直到十九世纪六十年代才被英国科学家发现，后来就将这种疾病命名为阿斯伯格综合征，为了纪念他。但是大家想过没有阿斯伯格医生发现的，难道只是具有天才的自闭症吗？他们为什么从来没有报道不具有天才的自闭症孩子呢？我们知道有天才的自闭症孩子，其实只是一小部分对不对？当时为什么从来没有报道过呢？是因为1930年代末的奥地利已经被纳粹德国吞并了，这是一个医学和社会学的悲剧，当时的纳粹德国奉行的是“积极优生学”，所谓“积极优生学”就是认为有生殖缺陷的孩子，他不值当社会为之耗费能源。他们会怎么样呢？会把他送进类似于像集中营那样的机构，还不是犹太孩子，就是一般的德国孩子，如果出现先天性的出生缺陷，比如说刚才沈老师说的，如果有肢体缺陷、智力缺陷、神经发育缺陷，他们会送进很残忍的这种像集中营一样的医院，让孩子慢慢地去世。这是医学和社会学的悲剧。所以当时阿斯伯格医生也是众多被纳粹德国、被希特勒洗脑的医生之一，他为什么没有出来报道呢？是因为他把具有智力障碍的这些自闭症孩子，其实都送进了所谓这些医院了。经过了80年我们知道，其实自闭症孩子并不是不可教育的，教育他们并不是浪费社会的资源，这个后面我会给大家提到。这个也是人类社会花了80年才认识到的，非常不容易。到现在为止，我们已经很高兴看到全世界都在关注自闭症问题，2007年联合国将4月2号命名为“自闭症的全世界关注日”。关于自闭症的患病率，有各种说法，美国最新的是1/68，还有英国、韩国、全世界等等不同的数据。中国的最新的患病率，我相信也将在今年由卫生部牵头的各大中心的督察会颁布。如果每出生68个孩子里面，就有一个自闭症的患儿，那对于人类社会的影响是非常之大的，所以自闭症和孤独症才成为唯一一个连续三次登上美国顶尖的《时代周刊》、《新闻周刊》的、被全美国社会关注的一种重要的疾病。自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因有关的。在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——21例他家里面有两个或者三个这种自闭症孩子，发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上。所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，又不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案，自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，一种非常复杂的遗传性精神疾病。知道它与基因有关的话，怎么来寻找这个自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察我们染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过了数十年的人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。大家已经生活在一个“千元基因组的时代”、“千元外显子的时代”。经常会出来这种广告——花一千元或者几千元，可以得知你基因组的某些信息。这些都象征着我们人类在快速地走进一个获知我们自身遗传信息的时代。获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”。所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理。患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的。另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症。大家看到左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：可以认识到一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症。究竟一个基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？如何认识这个问题，我举一个例子：比如说唐氏综合症，大家知道这叫21三体，用最经典的方法，在显微镜下如果看到某位孕妇的孩子的21号染色体变成三条，这是一个细胞增殖过程中出现了畸变，如果这样的话，这个医生一定会建议家长终止这个妊娠，因为我们知道如果21号染色体是三条的话，生出来的小宝宝一定会患上唐氏综合症，目前会有严重的智力障碍而且目前还没有药可以解救。而且这个可以非常早期地发现，可以在孕期头三个月就发现，此时终止妊娠对孕妇的损伤是非常小的，所以这是一个直接的证据，现在估计每个孕妇基本都会要做，因为25岁以上、35岁以上，孩子有唐氏综合症是有一定机率的，35岁以上有1/300，还是不小的。花费相当便宜的价格，就可以排除这么危险的因素。那么有遗传突变，会不会一定得病呢？不一定。再举一个例子，著名的影星安吉丽娜•茱莉。大家知道她前两年很有名的一个新闻——她母亲跟她姐姐都患上严重的乳腺癌，好像已经去世了。她对自己的一个基因进行了测序，这个基因的名字叫BRCA，这个基因已经被证明与乳腺癌、妇科肿瘤关系非常密切，她发现自己的BRCA基因跟自己妈妈和姐姐的基因都含有同样突变，那意味着什么？医生马上就给她一个直接的建议：经过研究发现你有同样的突变，鉴于您的妈妈姐姐已经患上严重的乳腺癌了，我们认为您以后患乳腺癌的机率是70%——给出了一个非常准确的估计，不是说一定，而是百分之七十几。对于我们一般人来说百分之七十几是一个非常令人害怕的数字，对不对？而且一旦罹患乳腺癌跟妇科疾病还是比较致命的，所以安吉丽娜•茱莉采取了一个非常勇敢的举措，她马上切除了自己的乳房跟子宫，这也是一个她自己的决定。虽然这个基因的突变不一定会导致她马上患恶性的癌症，但是提示她患癌症的可能性是非常之大的。所以如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系。目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前的筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的。所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的咨询那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，是令人觉得焦虑的数字。我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组的测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。这个就是我们的一个基因组，他们已经发现在每个染色体上都潜在着数个与自闭症相关的基因。所以目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。科学家怎么样来研究呢？就像刚才沈老师说的一样，我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式 。大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？ 大家看到上面一个猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，hunan是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要像沈老师那样寻找药物的靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症，我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，完全不影响，平常的生活质量还是非常高的。所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命。为什么要研究疾病？包括需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的一些努力。最后给大家介绍一下，我最近在看一些书，我想知道美国1943年肯纳医生定义了自闭症以后，美国社会发现了什么？什么时候会像现在一样对自闭症那么宽容了？一开始就那样吗？美国社会怎么来认识自闭症的？跟大家分享一下我自己编的一个简易编年史，先是科学再是社会，第一个1938年奥地利的阿斯伯格医生发现了具有社交功能缺陷但是有天赋的男孩儿；1943年肯纳医生发表了第一篇论文，描述了11个自闭症孩子，但是很遗憾，当时肯纳医生他还没有认识到自闭症是先天疾病，还没法认识到是基因决定的疾病，于是认为是父母教养的关系。我想想看其实我觉得当时也不怪他，因为当时一九四几年二战刚打完，所有跟基因有关的事情都被认为是叫“积极优生学”，很糟糕，所以与其认为是基因上有了问题，简直就是被判了死刑，还不如认为是后天的问题。后天怎么办呢？肯定是父母教养的不当。现在我们知道是这一个非常错误的认识，父母已经遭受了孩子患病这样一种打击了，还要遭受医生对他的指责。后来Rimland博士自己就是自闭症孩子的家长，他发表了这样一本书，找到了很多很多的孩子和家长，他发现家长对他们都是很有爱的，不是因为父母教养的问题，后来又经过反复的争论，最终肯纳医生在医学大会上承认自闭症是一种先天的疾病。后来1977年双生子研究，科学上提供了第一个证据，认为自闭症是跟基因相关的。后来还发生了一个乌龙，认为它是跟疫苗相关的，我这里就不多提了。最后2012年，全基因组测序和外显子测序被首次用在自闭症的基因测序中，最终这个研究走向了科学的轨道。最后给大家分享一下社会篇，1933年第一位被医生确诊的孩子出生了，他的名字叫Donald，我认为他是一位最幸福的自闭症孩子。为什么呢？因为他出生在美国中部一个小城市，他家境很殷实，家里是开银行的，在美国中部环境又非常简单，他不需要与社会有很多冲突，在小镇上只有几千人，所有人都认识他、所有人都很宽容他，他上了小学中学还上了大学，他上完大学以后就回到他的家乡，找了一份工作，他也不需要工作，他只是半天上班，半天去打高尔夫球，我认为他是全世界最幸福的一位自闭症孩子，他现在已经80多岁了，还健在。但是很遗憾，我觉得全世界所有的自闭症孩子都没有他幸福。为什么呢？1962年英国的自闭症家长成立这样一个协会，为什么成立协会？像美国后来也成立了协会，因为在当时的美国，就好像现在的中国一样，自闭症家长是孤立无助的，这种康复机构也很少，医学的医生也很少——全美国就这么几个医生能看——找谁呢？所以当时的家长团结起来，成立这样一个协会，就是为了去争取利益。大家看到左边这个是1974年罗纳德里根——当时还是州长，后来是总统——签署了《自闭症儿童公平教育法令》，当时的十九世纪六十年代和七十年代的美国，自闭症孩子是不允许进入公立学校的，认为不可以教育，也是有点那个意思。后来自闭症家长团队起来，去状告美国政府，首先是宾州政府成功了，因为他们发现自闭症孩子确实是可以教育的。所以一系列政策都是因为自闭症家长奋斗产生的，好多家长团体向律师去状告取得的成功等等。包括后来的《雨人》，这都是美国社会一步一步怎么样来接纳自闭症、认识自闭症，对他们表示宽容的一种历程，我觉得我们中国通过他们的历程，可以学到很多、避免走很多弯路。最后值得提的是美国最大的一个对冲基金的头，叫Jim Simons，他其实是一个数学家，他开的全美国最成功的一个对冲基金，赚了很多很多钱，但他的孩子也是一个自闭症，他的女儿是一个明确的自闭症患者。他2003年成立了美国最大的自闭症研究基金会，资助了好多好多钱，专门用于研究自闭症的科学研究，所以从那以后，自闭症的研究也走上了科学的道路。2007年联合国颁布了“自闭症关注日”，从全世界都开始非常关注这种疾病。那么这也是一个需要跟大家分享的，在上海的一个公益团体。这是上海有名的曹鹏先生，他今年已经94岁高龄了，他们每周都会在建国新路少年宫里面，开一个天使之音音乐沙龙，他们从2008年开始，已经做了9年了。很多孩子一开始去那的时候症状非常明显，经过数年参加这个沙龙、参加活动到现在可以上台演奏，我去参加了好多次他们的活动，非常令人感动，所以我想大家以后有机会的时候，看一下天使之音音乐沙龙的孩子们的演奏。还有一个是几年前发现，有这样一个淘宝的公益店，叫金羽翼，讲了康康这样一个故事，康康当时只有十几岁，他画了很多画，这些画都被金羽翼放在这样一些网上义卖，大家看到他的画很漂亮，还有其他好多一些孩子画的非常漂亮等等。北京的金羽翼的公益店就帮助自闭症的孩子去画画，然后帮他们做日历义卖。我还在我们所里办过这种义卖。康康他的妈妈后来我们认识了，她叫邹文女士。康康一开始是一个非常严重的自闭症孩子，非常严重，跟最严重的自闭症孩子没什么两样。但今年已经18岁，可以生活自理，可以到市场买菜给他父母做一顿饭。我觉得这一切都跟康康妈妈邹文女士的努力分不开的，所以她写了这么一本书——《康康的世界》，大家有机会去读一下，我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组self@cnic.cn联系。

出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：看过电影《雨人》的，一定对剧中患有自闭症却展现出惊人计算天才的Raymond印象深刻，事实上据美国2014年研究，自闭症患病率是1/68，平均68人中就有1人可能是自闭症，对照到中国，会是多令人焦虑的天文数字？我们要如何一步步认识和接纳这群自闭症孩子，让他们可以得到应有的教育、照护，同一般人有机会追求幸福的人生？在SELF讲坛上，中科院神经科学研究所的仇子龙带我们认识“雨人”的世界。---嘉宾介绍---仇子龙中国科学院神经科学研究所 研究员以下内容为仇子龙演讲实录：大家好！很高兴来到我们中国科学院的SELF论坛，之前看到SELF论坛在北京有非常出色的分享，因为我的同事参加。很高兴在上海参加SELF论坛，跟大家聊一聊我们的研究跟社会、大家有什么关系。刚才大家已经看到，主持人分享了一段视频，这是一个很著名的电影，我相信大家可能大部分都看过，是《雨人》。两个兄弟，一个是达斯汀•霍夫曼演的很明显有重复刻板行为的人；另外一个很英俊潇洒是汤姆•克鲁斯演的，他们两个人是兄弟，为什么一个好像跟世界格格不入，另外一个又是这么的潇洒呢？他们就是基因的不同。自1988年《雨人》在美国公映以后，雨人和自闭症深入了美国社会的人心。所以今天与大家聊一聊“雨人”的世界。“雨人”是一种患上了严重的神经发育疾病，我们叫自闭症。自闭症在医学上也被称为孤独症。孤独症是我国南京医科大学陶国泰教授命名的，所以我们很多时候为了纪念他，在中国又称之为孤独症。在医学上谁最早发现的呢？是由美国约翰霍普金斯大学的肯纳教授。在肯纳教授1943年发现之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现。那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的这种天才，是不是每一个自闭症的孩子都会有计算天赋呢？当然不是。这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍。让我们认识一下“阿斯伯格综合征”，这由阿斯伯格医生发现的。阿斯伯格医生是奥地利维也纳大学很有名的医学教授，我们知道上个世纪30年代的维也纳是全世界医学的中心，诞生了很多有名的大家，比如说弗洛伊德。当时阿斯伯格医生以德文撰写文献：他发现有这么一类孩子，都是男孩儿，他们有很多小天赋又不喜欢与人交往，整天待在很封闭的内心世界，他把那些小男孩儿称为“小教授”，叫“little professor”。他德文撰写的文献，直到十九世纪六十年代才被英国科学家发现，后来就将这种疾病命名为阿斯伯格综合征，为了纪念他。但是大家想过没有阿斯伯格医生发现的，难道只是具有天才的自闭症吗？他们为什么从来没有报道不具有天才的自闭症孩子呢？我们知道有天才的自闭症孩子，其实只是一小部分对不对？当时为什么从来没有报道过呢？是因为1930年代末的奥地利已经被纳粹德国吞并了，这是一个医学和社会学的悲剧，当时的纳粹德国奉行的是“积极优生学”，所谓“积极优生学”就是认为有生殖缺陷的孩子，他不值当社会为之耗费能源。他们会怎么样呢？会把他送进类似于像集中营那样的机构，还不是犹太孩子，就是一般的德国孩子，如果出现先天性的出生缺陷，比如说刚才沈老师说的，如果有肢体缺陷、智力缺陷、神经发育缺陷，他们会送进很残忍的这种像集中营一样的医院，让孩子慢慢地去世。这是医学和社会学的悲剧。所以当时阿斯伯格医生也是众多被纳粹德国、被希特勒洗脑的医生之一，他为什么没有出来报道呢？是因为他把具有智力障碍的这些自闭症孩子，其实都送进了所谓这些医院了。经过了80年我们知道，其实自闭症孩子并不是不可教育的，教育他们并不是浪费社会的资源，这个后面我会给大家提到。这个也是人类社会花了80年才认识到的，非常不容易。到现在为止，我们已经很高兴看到全世界都在关注自闭症问题，2007年联合国将4月2号命名为“自闭症的全世界关注日”。关于自闭症的患病率，有各种说法，美国最新的是1/68，还有英国、韩国、全世界等等不同的数据。中国的最新的患病率，我相信也将在今年由卫生部牵头的各大中心的督察会颁布。如果每出生68个孩子里面，就有一个自闭症的患儿，那对于人类社会的影响是非常之大的，所以自闭症和孤独症才成为唯一一个连续三次登上美国顶尖的《时代周刊》、《新闻周刊》的、被全美国社会关注的一种重要的疾病。自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因有关的。在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——21例他家里面有两个或者三个这种自闭症孩子，发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上。所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，又不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案，自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，一种非常复杂的遗传性精神疾病。知道它与基因有关的话，怎么来寻找这个自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察我们染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过了数十年的人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。大家已经生活在一个“千元基因组的时代”、“千元外显子的时代”。经常会出来这种广告——花一千元或者几千元，可以得知你基因组的某些信息。这些都象征着我们人类在快速地走进一个获知我们自身遗传信息的时代。获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”。所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理。患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的。另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症。大家看到左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：可以认识到一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症。究竟一个基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？如何认识这个问题，我举一个例子：比如说唐氏综合症，大家知道这叫21三体，用最经典的方法，在显微镜下如果看到某位孕妇的孩子的21号染色体变成三条，这是一个细胞增殖过程中出现了畸变，如果这样的话，这个医生一定会建议家长终止这个妊娠，因为我们知道如果21号染色体是三条的话，生出来的小宝宝一定会患上唐氏综合症，目前会有严重的智力障碍而且目前还没有药可以解救。而且这个可以非常早期地发现，可以在孕期头三个月就发现，此时终止妊娠对孕妇的损伤是非常小的，所以这是一个直接的证据，现在估计每个孕妇基本都会要做，因为25岁以上、35岁以上，孩子有唐氏综合症是有一定机率的，35岁以上有1/300，还是不小的。花费相当便宜的价格，就可以排除这么危险的因素。那么有遗传突变，会不会一定得病呢？不一定。再举一个例子，著名的影星安吉丽娜•茱莉。大家知道她前两年很有名的一个新闻——她母亲跟她姐姐都患上严重的乳腺癌，好像已经去世了。她对自己的一个基因进行了测序，这个基因的名字叫BRCA，这个基因已经被证明与乳腺癌、妇科肿瘤关系非常密切，她发现自己的BRCA基因跟自己妈妈和姐姐的基因都含有同样突变，那意味着什么？医生马上就给她一个直接的建议：经过研究发现你有同样的突变，鉴于您的妈妈姐姐已经患上严重的乳腺癌了，我们认为您以后患乳腺癌的机率是70%——给出了一个非常准确的估计，不是说一定，而是百分之七十几。对于我们一般人来说百分之七十几是一个非常令人害怕的数字，对不对？而且一旦罹患乳腺癌跟妇科疾病还是比较致命的，所以安吉丽娜•茱莉采取了一个非常勇敢的举措，她马上切除了自己的乳房跟子宫，这也是一个她自己的决定。虽然这个基因的突变不一定会导致她马上患恶性的癌症，但是提示她患癌症的可能性是非常之大的。所以如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系。目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前的筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的。所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的咨询那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，是令人觉得焦虑的数字。我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组的测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。这个就是我们的一个基因组，他们已经发现在每个染色体上都潜在着数个与自闭症相关的基因。所以目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。科学家怎么样来研究呢？就像刚才沈老师说的一样，我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式 。大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？ 大家看到上面一个猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，hunan是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要像沈老师那样寻找药物的靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症，我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，完全不影响，平常的生活质量还是非常高的。所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命。为什么要研究疾病？包括需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的一些努力。最后给大家介绍一下，我最近在看一些书，我想知道美国1943年肯纳医生定义了自闭症以后，美国社会发现了什么？什么时候会像现在一样对自闭症那么宽容了？一开始就那样吗？美国社会怎么来认识自闭症的？跟大家分享一下我自己编的一个简易编年史，先是科学再是社会，第一个1938年奥地利的阿斯伯格医生发现了具有社交功能缺陷但是有天赋的男孩儿；1943年肯纳医生发表了第一篇论文，描述了11个自闭症孩子，但是很遗憾，当时肯纳医生他还没有认识到自闭症是先天疾病，还没法认识到是基因决定的疾病，于是认为是父母教养的关系。我想想看其实我觉得当时也不怪他，因为当时一九四几年二战刚打完，所有跟基因有关的事情都被认为是叫“积极优生学”，很糟糕，所以与其认为是基因上有了问题，简直就是被判了死刑，还不如认为是后天的问题。后天怎么办呢？肯定是父母教养的不当。现在我们知道是这一个非常错误的认识，父母已经遭受了孩子患病这样一种打击了，还要遭受医生对他的指责。后来Rimland博士自己就是自闭症孩子的家长，他发表了这样一本书，找到了很多很多的孩子和家长，他发现家长对他们都是很有爱的，不是因为父母教养的问题，后来又经过反复的争论，最终肯纳医生在医学大会上承认自闭症是一种先天的疾病。后来1977年双生子研究，科学上提供了第一个证据，认为自闭症是跟基因相关的。后来还发生了一个乌龙，认为它是跟疫苗相关的，我这里就不多提了。最后2012年，全基因组测序和外显子测序被首次用在自闭症的基因测序中，最终这个研究走向了科学的轨道。最后给大家分享一下社会篇，1933年第一位被医生确诊的孩子出生了，他的名字叫Donald，我认为他是一位最幸福的自闭症孩子。为什么呢？因为他出生在美国中部一个小城市，他家境很殷实，家里是开银行的，在美国中部环境又非常简单，他不需要与社会有很多冲突，在小镇上只有几千人，所有人都认识他、所有人都很宽容他，他上了小学中学还上了大学，他上完大学以后就回到他的家乡，找了一份工作，他也不需要工作，他只是半天上班，半天去打高尔夫球，我认为他是全世界最幸福的一位自闭症孩子，他现在已经80多岁了，还健在。但是很遗憾，我觉得全世界所有的自闭症孩子都没有他幸福。为什么呢？1962年英国的自闭症家长成立这样一个协会，为什么成立协会？像美国后来也成立了协会，因为在当时的美国，就好像现在的中国一样，自闭症家长是孤立无助的，这种康复机构也很少，医学的医生也很少——全美国就这么几个医生能看——找谁呢？所以当时的家长团结起来，成立这样一个协会，就是为了去争取利益。大家看到左边这个是1974年罗纳德里根——当时还是州长，后来是总统——签署了《自闭症儿童公平教育法令》，当时的十九世纪六十年代和七十年代的美国，自闭症孩子是不允许进入公立学校的，认为不可以教育，也是有点那个意思。后来自闭症家长团队起来，去状告美国政府，首先是宾州政府成功了，因为他们发现自闭症孩子确实是可以教育的。所以一系列政策都是因为自闭症家长奋斗产生的，好多家长团体向律师去状告取得的成功等等。包括后来的《雨人》，这都是美国社会一步一步怎么样来接纳自闭症、认识自闭症，对他们表示宽容的一种历程，我觉得我们中国通过他们的历程，可以学到很多、避免走很多弯路。最后值得提的是美国最大的一个对冲基金的头，叫Jim Simons，他其实是一个数学家，他开的全美国最成功的一个对冲基金，赚了很多很多钱，但他的孩子也是一个自闭症，他的女儿是一个明确的自闭症患者。他2003年成立了美国最大的自闭症研究基金会，资助了好多好多钱，专门用于研究自闭症的科学研究，所以从那以后，自闭症的研究也走上了科学的道路。2007年联合国颁布了“自闭症关注日”，从全世界都开始非常关注这种疾病。那么这也是一个需要跟大家分享的，在上海的一个公益团体。这是上海有名的曹鹏先生，他今年已经94岁高龄了，他们每周都会在建国新路少年宫里面，开一个天使之音音乐沙龙，他们从2008年开始，已经做了9年了。很多孩子一开始去那的时候症状非常明显，经过数年参加这个沙龙、参加活动到现在可以上台演奏，我去参加了好多次他们的活动，非常令人感动，所以我想大家以后有机会的时候，看一下天使之音音乐沙龙的孩子们的演奏。还有一个是几年前发现，有这样一个淘宝的公益店，叫金羽翼，讲了康康这样一个故事，康康当时只有十几岁，他画了很多画，这些画都被金羽翼放在这样一些网上义卖，大家看到他的画很漂亮，还有其他好多一些孩子画的非常漂亮等等。北京的金羽翼的公益店就帮助自闭症的孩子去画画，然后帮他们做日历义卖。我还在我们所里办过这种义卖。康康他的妈妈后来我们认识了，她叫邹文女士。康康一开始是一个非常严重的自闭症孩子，非常严重，跟最严重的自闭症孩子没什么两样。但今年已经18岁，可以生活自理，可以到市场买菜给他父母做一顿饭。我觉得这一切都跟康康妈妈邹文女士的努力分不开的，所以她写了这么一本书——《康康的世界》，大家有机会去读一下，我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组self@cnic.cn联系。

出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：看过电影《雨人》的，一定对剧中患有自闭症却展现出惊人计算天才的Raymond印象深刻，事实上据美国2014年研究，自闭症患病率是1/68，平均68人中就有1人可能是自闭症，对照到中国，会是多令人焦虑的天文数字？我们要如何一步步认识和接纳这群自闭症孩子，让他们可以得到应有的教育、照护，同一般人有机会追求幸福的人生？在SELF讲坛上，中科院神经科学研究所的仇子龙带我们认识“雨人”的世界。---嘉宾介绍---仇子龙中国科学院神经科学研究所 研究员以下内容为仇子龙演讲实录：大家好！很高兴来到我们中国科学院的SELF论坛，之前看到SELF论坛在北京有非常出色的分享，因为我的同事参加。很高兴在上海参加SELF论坛，跟大家聊一聊我们的研究跟社会、大家有什么关系。刚才大家已经看到，主持人分享了一段视频，这是一个很著名的电影，我相信大家可能大部分都看过，是《雨人》。两个兄弟，一个是达斯汀•霍夫曼演的很明显有重复刻板行为的人；另外一个很英俊潇洒是汤姆•克鲁斯演的，他们两个人是兄弟，为什么一个好像跟世界格格不入，另外一个又是这么的潇洒呢？他们就是基因的不同。自1988年《雨人》在美国公映以后，雨人和自闭症深入了美国社会的人心。所以今天与大家聊一聊“雨人”的世界。“雨人”是一种患上了严重的神经发育疾病，我们叫自闭症。自闭症在医学上也被称为孤独症。孤独症是我国南京医科大学陶国泰教授命名的，所以我们很多时候为了纪念他，在中国又称之为孤独症。在医学上谁最早发现的呢？是由美国约翰霍普金斯大学的肯纳教授。在肯纳教授1943年发现之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现。那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的这种天才，是不是每一个自闭症的孩子都会有计算天赋呢？当然不是。这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍。让我们认识一下“阿斯伯格综合征”，这由阿斯伯格医生发现的。阿斯伯格医生是奥地利维也纳大学很有名的医学教授，我们知道上个世纪30年代的维也纳是全世界医学的中心，诞生了很多有名的大家，比如说弗洛伊德。当时阿斯伯格医生以德文撰写文献：他发现有这么一类孩子，都是男孩儿，他们有很多小天赋又不喜欢与人交往，整天待在很封闭的内心世界，他把那些小男孩儿称为“小教授”，叫“little professor”。他德文撰写的文献，直到十九世纪六十年代才被英国科学家发现，后来就将这种疾病命名为阿斯伯格综合征，为了纪念他。但是大家想过没有阿斯伯格医生发现的，难道只是具有天才的自闭症吗？他们为什么从来没有报道不具有天才的自闭症孩子呢？我们知道有天才的自闭症孩子，其实只是一小部分对不对？当时为什么从来没有报道过呢？是因为1930年代末的奥地利已经被纳粹德国吞并了，这是一个医学和社会学的悲剧，当时的纳粹德国奉行的是“积极优生学”，所谓“积极优生学”就是认为有生殖缺陷的孩子，他不值当社会为之耗费能源。他们会怎么样呢？会把他送进类似于像集中营那样的机构，还不是犹太孩子，就是一般的德国孩子，如果出现先天性的出生缺陷，比如说刚才沈老师说的，如果有肢体缺陷、智力缺陷、神经发育缺陷，他们会送进很残忍的这种像集中营一样的医院，让孩子慢慢地去世。这是医学和社会学的悲剧。所以当时阿斯伯格医生也是众多被纳粹德国、被希特勒洗脑的医生之一，他为什么没有出来报道呢？是因为他把具有智力障碍的这些自闭症孩子，其实都送进了所谓这些医院了。经过了80年我们知道，其实自闭症孩子并不是不可教育的，教育他们并不是浪费社会的资源，这个后面我会给大家提到。这个也是人类社会花了80年才认识到的，非常不容易。到现在为止，我们已经很高兴看到全世界都在关注自闭症问题，2007年联合国将4月2号命名为“自闭症的全世界关注日”。关于自闭症的患病率，有各种说法，美国最新的是1/68，还有英国、韩国、全世界等等不同的数据。中国的最新的患病率，我相信也将在今年由卫生部牵头的各大中心的督察会颁布。如果每出生68个孩子里面，就有一个自闭症的患儿，那对于人类社会的影响是非常之大的，所以自闭症和孤独症才成为唯一一个连续三次登上美国顶尖的《时代周刊》、《新闻周刊》的、被全美国社会关注的一种重要的疾病。自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因有关的。在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——21例他家里面有两个或者三个这种自闭症孩子，发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上。所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，又不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案，自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，一种非常复杂的遗传性精神疾病。知道它与基因有关的话，怎么来寻找这个自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察我们染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过了数十年的人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。大家已经生活在一个“千元基因组的时代”、“千元外显子的时代”。经常会出来这种广告——花一千元或者几千元，可以得知你基因组的某些信息。这些都象征着我们人类在快速地走进一个获知我们自身遗传信息的时代。获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”。所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理。患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的。另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症。大家看到左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：可以认识到一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症。究竟一个基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？如何认识这个问题，我举一个例子：比如说唐氏综合症，大家知道这叫21三体，用最经典的方法，在显微镜下如果看到某位孕妇的孩子的21号染色体变成三条，这是一个细胞增殖过程中出现了畸变，如果这样的话，这个医生一定会建议家长终止这个妊娠，因为我们知道如果21号染色体是三条的话，生出来的小宝宝一定会患上唐氏综合症，目前会有严重的智力障碍而且目前还没有药可以解救。而且这个可以非常早期地发现，可以在孕期头三个月就发现，此时终止妊娠对孕妇的损伤是非常小的，所以这是一个直接的证据，现在估计每个孕妇基本都会要做，因为25岁以上、35岁以上，孩子有唐氏综合症是有一定机率的，35岁以上有1/300，还是不小的。花费相当便宜的价格，就可以排除这么危险的因素。那么有遗传突变，会不会一定得病呢？不一定。再举一个例子，著名的影星安吉丽娜•茱莉。大家知道她前两年很有名的一个新闻——她母亲跟她姐姐都患上严重的乳腺癌，好像已经去世了。她对自己的一个基因进行了测序，这个基因的名字叫BRCA，这个基因已经被证明与乳腺癌、妇科肿瘤关系非常密切，她发现自己的BRCA基因跟自己妈妈和姐姐的基因都含有同样突变，那意味着什么？医生马上就给她一个直接的建议：经过研究发现你有同样的突变，鉴于您的妈妈姐姐已经患上严重的乳腺癌了，我们认为您以后患乳腺癌的机率是70%——给出了一个非常准确的估计，不是说一定，而是百分之七十几。对于我们一般人来说百分之七十几是一个非常令人害怕的数字，对不对？而且一旦罹患乳腺癌跟妇科疾病还是比较致命的，所以安吉丽娜•茱莉采取了一个非常勇敢的举措，她马上切除了自己的乳房跟子宫，这也是一个她自己的决定。虽然这个基因的突变不一定会导致她马上患恶性的癌症，但是提示她患癌症的可能性是非常之大的。所以如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系。目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前的筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的。所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的咨询那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，是令人觉得焦虑的数字。我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组的测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。这个就是我们的一个基因组，他们已经发现在每个染色体上都潜在着数个与自闭症相关的基因。所以目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。科学家怎么样来研究呢？就像刚才沈老师说的一样，我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式 。大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？ 大家看到上面一个猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，hunan是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要像沈老师那样寻找药物的靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症，我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，完全不影响，平常的生活质量还是非常高的。所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命。为什么要研究疾病？包括需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的一些努力。最后给大家介绍一下，我最近在看一些书，我想知道美国1943年肯纳医生定义了自闭症以后，美国社会发现了什么？什么时候会像现在一样对自闭症那么宽容了？一开始就那样吗？美国社会怎么来认识自闭症的？跟大家分享一下我自己编的一个简易编年史，先是科学再是社会，第一个1938年奥地利的阿斯伯格医生发现了具有社交功能缺陷但是有天赋的男孩儿；1943年肯纳医生发表了第一篇论文，描述了11个自闭症孩子，但是很遗憾，当时肯纳医生他还没有认识到自闭症是先天疾病，还没法认识到是基因决定的疾病，于是认为是父母教养的关系。我想想看其实我觉得当时也不怪他，因为当时一九四几年二战刚打完，所有跟基因有关的事情都被认为是叫“积极优生学”，很糟糕，所以与其认为是基因上有了问题，简直就是被判了死刑，还不如认为是后天的问题。后天怎么办呢？肯定是父母教养的不当。现在我们知道是这一个非常错误的认识，父母已经遭受了孩子患病这样一种打击了，还要遭受医生对他的指责。后来Rimland博士自己就是自闭症孩子的家长，他发表了这样一本书，找到了很多很多的孩子和家长，他发现家长对他们都是很有爱的，不是因为父母教养的问题，后来又经过反复的争论，最终肯纳医生在医学大会上承认自闭症是一种先天的疾病。后来1977年双生子研究，科学上提供了第一个证据，认为自闭症是跟基因相关的。后来还发生了一个乌龙，认为它是跟疫苗相关的，我这里就不多提了。最后2012年，全基因组测序和外显子测序被首次用在自闭症的基因测序中，最终这个研究走向了科学的轨道。最后给大家分享一下社会篇，1933年第一位被医生确诊的孩子出生了，他的名字叫Donald，我认为他是一位最幸福的自闭症孩子。为什么呢？因为他出生在美国中部一个小城市，他家境很殷实，家里是开银行的，在美国中部环境又非常简单，他不需要与社会有很多冲突，在小镇上只有几千人，所有人都认识他、所有人都很宽容他，他上了小学中学还上了大学，他上完大学以后就回到他的家乡，找了一份工作，他也不需要工作，他只是半天上班，半天去打高尔夫球，我认为他是全世界最幸福的一位自闭症孩子，他现在已经80多岁了，还健在。但是很遗憾，我觉得全世界所有的自闭症孩子都没有他幸福。为什么呢？1962年英国的自闭症家长成立这样一个协会，为什么成立协会？像美国后来也成立了协会，因为在当时的美国，就好像现在的中国一样，自闭症家长是孤立无助的，这种康复机构也很少，医学的医生也很少——全美国就这么几个医生能看——找谁呢？所以当时的家长团结起来，成立这样一个协会，就是为了去争取利益。大家看到左边这个是1974年罗纳德里根——当时还是州长，后来是总统——签署了《自闭症儿童公平教育法令》，当时的十九世纪六十年代和七十年代的美国，自闭症孩子是不允许进入公立学校的，认为不可以教育，也是有点那个意思。后来自闭症家长团队起来，去状告美国政府，首先是宾州政府成功了，因为他们发现自闭症孩子确实是可以教育的。所以一系列政策都是因为自闭症家长奋斗产生的，好多家长团体向律师去状告取得的成功等等。包括后来的《雨人》，这都是美国社会一步一步怎么样来接纳自闭症、认识自闭症，对他们表示宽容的一种历程，我觉得我们中国通过他们的历程，可以学到很多、避免走很多弯路。最后值得提的是美国最大的一个对冲基金的头，叫Jim Simons，他其实是一个数学家，他开的全美国最成功的一个对冲基金，赚了很多很多钱，但他的孩子也是一个自闭症，他的女儿是一个明确的自闭症患者。他2003年成立了美国最大的自闭症研究基金会，资助了好多好多钱，专门用于研究自闭症的科学研究，所以从那以后，自闭症的研究也走上了科学的道路。2007年联合国颁布了“自闭症关注日”，从全世界都开始非常关注这种疾病。那么这也是一个需要跟大家分享的，在上海的一个公益团体。这是上海有名的曹鹏先生，他今年已经94岁高龄了，他们每周都会在建国新路少年宫里面，开一个天使之音音乐沙龙，他们从2008年开始，已经做了9年了。很多孩子一开始去那的时候症状非常明显，经过数年参加这个沙龙、参加活动到现在可以上台演奏，我去参加了好多次他们的活动，非常令人感动，所以我想大家以后有机会的时候，看一下天使之音音乐沙龙的孩子们的演奏。还有一个是几年前发现，有这样一个淘宝的公益店，叫金羽翼，讲了康康这样一个故事，康康当时只有十几岁，他画了很多画，这些画都被金羽翼放在这样一些网上义卖，大家看到他的画很漂亮，还有其他好多一些孩子画的非常漂亮等等。北京的金羽翼的公益店就帮助自闭症的孩子去画画，然后帮他们做日历义卖。我还在我们所里办过这种义卖。康康他的妈妈后来我们认识了，她叫邹文女士。康康一开始是一个非常严重的自闭症孩子，非常严重，跟最严重的自闭症孩子没什么两样。但今年已经18岁，可以生活自理，可以到市场买菜给他父母做一顿饭。我觉得这一切都跟康康妈妈邹文女士的努力分不开的，所以她写了这么一本书——《康康的世界》，大家有机会去读一下，我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组self@cnic.cn联系。

出品：中国科普博览 SELF格致论道讲坛导语：看过电影《雨人》的，一定对剧中患有自闭症却展现出惊人计算天才的Raymond印象深刻，事实上据美国2014年研究，自闭症患病率是1/68，平均68人中就有1人可能是自闭症，对照到中国，会是多令人焦虑的天文数字？我们要如何一步步认识和接纳这群自闭症孩子，让他们可以得到应有的教育、照护，同一般人有机会追求幸福的人生？在SELF讲坛上，中科院神经科学研究所的仇子龙带我们认识“雨人”的世界。---嘉宾介绍---仇子龙中国科学院神经科学研究所 研究员以下内容为仇子龙演讲实录：大家好！很高兴来到我们中国科学院的SELF论坛，之前看到SELF论坛在北京有非常出色的分享，因为我的同事参加。很高兴在上海参加SELF论坛，跟大家聊一聊我们的研究跟社会、大家有什么关系。刚才大家已经看到，主持人分享了一段视频，这是一个很著名的电影，我相信大家可能大部分都看过，是《雨人》。两个兄弟，一个是达斯汀•霍夫曼演的很明显有重复刻板行为的人；另外一个很英俊潇洒是汤姆•克鲁斯演的，他们两个人是兄弟，为什么一个好像跟世界格格不入，另外一个又是这么的潇洒呢？他们就是基因的不同。自1988年《雨人》在美国公映以后，雨人和自闭症深入了美国社会的人心。所以今天与大家聊一聊“雨人”的世界。“雨人”是一种患上了严重的神经发育疾病，我们叫自闭症。自闭症在医学上也被称为孤独症。孤独症是我国南京医科大学陶国泰教授命名的，所以我们很多时候为了纪念他，在中国又称之为孤独症。在医学上谁最早发现的呢？是由美国约翰霍普金斯大学的肯纳教授。在肯纳教授1943年发现之前，这个世界有没有自闭症？肯定有，所以其实我们谈论的是一种疾病在医学上被定义，而不是这个疾病的产生。我相信这个疾病自古就有，自打人类的产生就会出现。那么我们还会听到一种病，大家看到自闭症有时候被分几种，达斯汀•霍夫曼演的雨人有计算的这种天才，是不是每一个自闭症的孩子都会有计算天赋呢？当然不是。这种智商天赋跟自闭症有什么关系呢？大家看到其实它们并不是平行的关系，纵坐标是所谓的智商跟天才，横坐标就是自闭症发病的症状的严重性，从左边到右边：左边是严重；右边是轻度。在这四个象限里面，代表着三到四种不同的患自闭症的孩子：左上角我们看到这种就是达斯汀•霍夫曼扮演的“Rain man”，它叫高功能自闭症，他的症状很严重，但同时有一部分天才；右上角我们叫阿斯伯格综合征，他们的症状略轻，但同时也有计算的天才。70%—80%的自闭症孩子，都属于中间这个区域，其实并没有明显的或者还没有表现出这种小天赋，甚至在某些程度上还有智力的障碍。让我们认识一下“阿斯伯格综合征”，这由阿斯伯格医生发现的。阿斯伯格医生是奥地利维也纳大学很有名的医学教授，我们知道上个世纪30年代的维也纳是全世界医学的中心，诞生了很多有名的大家，比如说弗洛伊德。当时阿斯伯格医生以德文撰写文献：他发现有这么一类孩子，都是男孩儿，他们有很多小天赋又不喜欢与人交往，整天待在很封闭的内心世界，他把那些小男孩儿称为“小教授”，叫“little professor”。他德文撰写的文献，直到十九世纪六十年代才被英国科学家发现，后来就将这种疾病命名为阿斯伯格综合征，为了纪念他。但是大家想过没有阿斯伯格医生发现的，难道只是具有天才的自闭症吗？他们为什么从来没有报道不具有天才的自闭症孩子呢？我们知道有天才的自闭症孩子，其实只是一小部分对不对？当时为什么从来没有报道过呢？是因为1930年代末的奥地利已经被纳粹德国吞并了，这是一个医学和社会学的悲剧，当时的纳粹德国奉行的是“积极优生学”，所谓“积极优生学”就是认为有生殖缺陷的孩子，他不值当社会为之耗费能源。他们会怎么样呢？会把他送进类似于像集中营那样的机构，还不是犹太孩子，就是一般的德国孩子，如果出现先天性的出生缺陷，比如说刚才沈老师说的，如果有肢体缺陷、智力缺陷、神经发育缺陷，他们会送进很残忍的这种像集中营一样的医院，让孩子慢慢地去世。这是医学和社会学的悲剧。所以当时阿斯伯格医生也是众多被纳粹德国、被希特勒洗脑的医生之一，他为什么没有出来报道呢？是因为他把具有智力障碍的这些自闭症孩子，其实都送进了所谓这些医院了。经过了80年我们知道，其实自闭症孩子并不是不可教育的，教育他们并不是浪费社会的资源，这个后面我会给大家提到。这个也是人类社会花了80年才认识到的，非常不容易。到现在为止，我们已经很高兴看到全世界都在关注自闭症问题，2007年联合国将4月2号命名为“自闭症的全世界关注日”。关于自闭症的患病率，有各种说法，美国最新的是1/68，还有英国、韩国、全世界等等不同的数据。中国的最新的患病率，我相信也将在今年由卫生部牵头的各大中心的督察会颁布。如果每出生68个孩子里面，就有一个自闭症的患儿，那对于人类社会的影响是非常之大的，所以自闭症和孤独症才成为唯一一个连续三次登上美国顶尖的《时代周刊》、《新闻周刊》的、被全美国社会关注的一种重要的疾病。自闭症究竟怎么产生的呢？是不是我们看到某些新闻上写的疫苗、重金属呢？经过严格的医学的科学的实验，我们已经知道自闭症是与基因有关的。在上个世纪70年代，英国的一个著名的研究发现“21例双生子”——21例他家里面有两个或者三个这种自闭症孩子，发现如果是同卵双生子和异卵双生子的话，他们患自闭症的机率会大大增加，在同卵双生子中一个孩子患自闭症，另外一个患自闭症的机率高达60%以上。所以这里我们可以学到两点：第一，它肯定是与基因有关的，因为同卵双生他们基因是一模一样的；第二，它又很复杂，又不是简单的黑与白的关系，如果是黑与白的关系，那同卵双生一个得病，另外一个肯定会得病，所以我们科学家研究经过了数十年还没有得到清楚答案，自闭症是一个基因决定的，同时又是基因与环境共同决定的，一种非常复杂的遗传性精神疾病。知道它与基因有关的话，怎么来寻找这个自闭症的致病基因呢？这又是一个非常艰难的科学问题。我们可以想象在上个世纪70年代，当医生刚刚发现这个双生子有可能提示自闭症跟基因有关的时候，家长就会问“请你把我的孩子的自闭症基因找到，好不好？”直到1980年之前，科学家还只能用显微镜去观察我们染色体的畸变，比如说是多了一条、少了一条，还是一块发生了畸变，我们还没有办法对单个基因进行测序。但经过了数十年的人类基因测序的飞速进展，包括人类基因组计划，我们现在已经可以用全基因组连锁分析、关联分析以及最近的全基因组的和全外显子组的测序。大家已经生活在一个“千元基因组的时代”、“千元外显子的时代”。经常会出来这种广告——花一千元或者几千元，可以得知你基因组的某些信息。这些都象征着我们人类在快速地走进一个获知我们自身遗传信息的时代。获取这些信息对我们探究这些遗传疾病的原因有什么关系？我们就可以知道这个基因是如何突变的。基因的突变分两种：一种叫“编码突变”；第二种叫“拷贝数的变异”。所谓“编码突变”，举个例子，我们研究的一个基因叫MECP2，这个基因的编码突变导致了小女孩会患一种严重的神经发育疾病——瑞特综合征——小女孩大概1岁的时候，就患上严重的癫痫而且无法说话，很多时候不能行走、生活不能自理。患瑞特综合征的女孩，95%、96%以上都有这一个基因的突变，各种编码区的突变破坏了对蛋白质的功能，影响了女孩大脑的发育，这才得病了。这是科学家花了20年获知的。另外一个方面，如果这个基因变多会怎么样？我们知道这个变少会让女孩得病，但最近2009年科学家也知道，这个基因的变多会让男孩儿患上严重的自闭症。大家看到左边，这些都是患有严重自闭症的孩子，他们的特点就是红框里面，这个MECP2的基因变多，从一份变成了两份，所以这个就给我们提供了一个很重要的窗户：可以认识到一个基因的变多就可以让孩子患上那么严重的自闭症。究竟一个基因让他们大脑发生了什么变化呢？这个是我们的研究，在这之前先给大家简介一下：我们可以通过检测基因来寻找遗传病的原因，那么我们是不是每个人都应该去做基因检测、去测我们的基因组，看一看我们有没有可能患上某些疾病呢？如何认识这个问题，我举一个例子：比如说唐氏综合症，大家知道这叫21三体，用最经典的方法，在显微镜下如果看到某位孕妇的孩子的21号染色体变成三条，这是一个细胞增殖过程中出现了畸变，如果这样的话，这个医生一定会建议家长终止这个妊娠，因为我们知道如果21号染色体是三条的话，生出来的小宝宝一定会患上唐氏综合症，目前会有严重的智力障碍而且目前还没有药可以解救。而且这个可以非常早期地发现，可以在孕期头三个月就发现，此时终止妊娠对孕妇的损伤是非常小的，所以这是一个直接的证据，现在估计每个孕妇基本都会要做，因为25岁以上、35岁以上，孩子有唐氏综合症是有一定机率的，35岁以上有1/300，还是不小的。花费相当便宜的价格，就可以排除这么危险的因素。那么有遗传突变，会不会一定得病呢？不一定。再举一个例子，著名的影星安吉丽娜•茱莉。大家知道她前两年很有名的一个新闻——她母亲跟她姐姐都患上严重的乳腺癌，好像已经去世了。她对自己的一个基因进行了测序，这个基因的名字叫BRCA，这个基因已经被证明与乳腺癌、妇科肿瘤关系非常密切，她发现自己的BRCA基因跟自己妈妈和姐姐的基因都含有同样突变，那意味着什么？医生马上就给她一个直接的建议：经过研究发现你有同样的突变，鉴于您的妈妈姐姐已经患上严重的乳腺癌了，我们认为您以后患乳腺癌的机率是70%——给出了一个非常准确的估计，不是说一定，而是百分之七十几。对于我们一般人来说百分之七十几是一个非常令人害怕的数字，对不对？而且一旦罹患乳腺癌跟妇科疾病还是比较致命的，所以安吉丽娜•茱莉采取了一个非常勇敢的举措，她马上切除了自己的乳房跟子宫，这也是一个她自己的决定。虽然这个基因的突变不一定会导致她马上患恶性的癌症，但是提示她患癌症的可能性是非常之大的。所以如果有肿瘤家族史，我们是非常建议去进行这种重要基因的突变检测，能够告知你潜在的风险、提早做好预防工作，但是你一定要明白携带这个肿瘤基因的突变，并不一定会患肿瘤、患癌症，这还不是一个清楚的关系。就像自闭症一样，有时候很多自闭症的基因并不一定像MECP2一样，我们刚才说MECP2这个基因，只要一倍增他一定会患自闭症；但是其他很多基因它突变以后并不一定会患自闭症，所以这是一个很复杂的关系。目前自闭症的诊断，还是完全依赖临床的诊断。大家肯定很沮丧，为什么我们不能准确地认识呢？为什么我们不能像黑和白一样到医院就能马上诊断这个孩子是不是患有自闭症呢？但是很抱歉地告诉大家，这还是科学和医学发展的一个历程，为什么呢？因为自闭症是跟抑郁症和情感障碍，以及多动症和精神分裂一类的精神疾病，精神疾病其实都是很少有客观性的指标的，不是验个血、验个尿液、验一个心跳就能知道的。所以如果说您看到所谓有自闭症的产前的筛查，听过这个讲座您要明白这是商家利益陷阱，是骗人的。所以怎么样对幼儿进行自闭症遗传风险的评估呢？我们可不可以预知一下我的孩子有没有可能患自闭症？这个要依托于我们基础科研跟医生的一些共同的努力，就像安吉丽娜•茱莉接受了美国医生的咨询那样，要经过医生严格的咨询，要听医生的，不要听除了医生以外的其他人。我们也只能通过医生给您一个建议。怎么样寻找中国自闭症患者中的致病基因呢？这是一个非常重要的问题，中国是全世界这么一个人口大国，我们中国有多少自闭症的患儿，是令人觉得焦虑的数字。我们从过去两年到三年中已经启动了一个全中国大规模的外显子测序的计划，众多医院开始了工作，比如上海的精神卫生中心儿科医院、新华医院和山东大学齐鲁儿童医院等等。但是就像我提到的一样，自闭症的基因检测工作其实是非常难的工作，有突变还不一定患病，可能是众多基因患病，怎么办呢？所以我们现在正在采取像AlphaGo一样的人工智能和深度学习的方法，来帮我们认识这样一种复杂的精神遗传疾病。讲一下现在开展的研究，我们刚刚开始，但是美国、欧洲已经开展了20年，特别是在过去的5年之内，美国、欧洲开展了大量的全基因组的测序：他们收集了成千上万例美国和欧洲的自闭症的孩子的样本来寻找基因。这个就是我们的一个基因组，他们已经发现在每个染色体上都潜在着数个与自闭症相关的基因。所以目前已经发现了多达一百多种与自闭症相关的基因，怎么研究呢？这么一百多种基因又有什么规律呢？他们经过研究发现这一百多种基因大多数都编码一些重要的蛋白质，这些蛋白质关系到我们神经突触的连接。我们的神经元跟神经元之间是通过纽扣一样的结构联系起来的，这种联系是可塑性的，可以被我们的认知所变化，所以这种联系就会与我们日常的行为跟认知非常相关。所以这提出了一种非常明确的假设——大脑神经网络连接的破坏很有可能是导致了自闭症的原因。科学家怎么样来研究呢？就像刚才沈老师说的一样，我们需要通过动物模型，我们找到了在自闭症病人中的潜在的致病基因，怎么证明这些基因确实会引起自闭症呢？首先美国科学家做了一个实验，把在人类小男孩儿中可以引起自闭症的基因MECP2做了一个转基因小鼠，最左边是一个正常小鼠，左边第二个是一个携带有人类MECP2基因的小鼠，这个好像跟人的自闭症孩子一样很多时候有重复刻板的行为，我们给小鼠做了一个社交实验，给小鼠做一个选择——你是喜欢跟同伴一起玩？还是一个人呆着？小鼠跟人一样，也是喜欢跟同伴一起玩，像左边这样喜欢跟另外一只关在笼子里面的小鼠呆在一起，尽管它碰不到，而不喜欢在右边一个人呆着；但是携带有人类MECP2基因突变的小鼠，却表现出它不太喜欢跟同伴呆在一起，提示MECP2这个基因在小鼠里面很可能能导致这种类似的症状。但是小鼠跟我们人的大脑，还是有巨大差异的。这是一个等比例图，人类大脑和小鼠大脑差得是多么之大。所以我们觉得可不可以这样：用跟人很相像的，我们的表亲猕猴模型，模拟人类复杂的精神疾病呢？我们过去几年的一个工作就是将影响人类患上自闭症的MECP2基因转到猴子的基因组里去。这个是分别于2011年和2014年诞生于我们中科院上海神经科研究所的转基因猴。大家想不想知道这个转基因猴会怎么样？它们会像人类患有自闭症吗？大家发现左边右边的猴子有什么不一样吗？待一会儿你会明显的看到。一般我们说猴子坐不住，是吧？猴急猴急的，像左边这样它会爬来爬去、上窜小跳，很调皮的。但是右面这只猴子却很固执地走一个圆圈而且不掉头，它一旦固定了就不会掉头。其实右边这只猴子就是携带了我们人类MECP2基因的一只转基因猴。所以通过这样转基因猴的研究方法，我们证明了MECP2转基因的猴可以让他患有重复刻板的行为。我也想知道，当猴子携带有人类的MECP2基因以后，它会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其他小猴子交往呢？左边大家看到两只小猴子坐在一起，这是我们认为猴群里面一个社会交往的行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为。右边两只我们已经知道它是转基因猴了。科学实验是非常枯燥乏味的，我们这个实验看上去很简单，分了不同年龄做了三年，每年做一次，每次要做很长很长时间，做这个实验的同学每天的工作就是坐在那看电脑。现在我们有一些自动分析的方式，几年前还是人工的方式 。大家看到右边这两只猴子，有时候会很近，物理距离会很近、会挨着，但是很少会坐在一起、表示出很亲密的这样一种状态。所以通过数年的研究，我们反复地重复各种各样的行为，我们认为得到了这样一种自闭症的猕猴的模型，为我们研究自闭症提供这样一种工具。怎么样通过转基因猴来研究这个自闭症呢？我们想回答这么一个科学的问题——一个基因的变多，怎样改变我们人类大脑？ 因为人的大脑不能直接研究，所以我们问的是一个基因变多，怎么改变灵长类大脑？ 大家看到上面一个猕猴跟灵长类大脑还是非常相象的，monkey是猴子，hunan是人，想通过这样转入只有一个基因的转基因猴的大脑核磁共振成像研究，我们就有可能知道一个自闭症的基因怎么样改变我们灵长类的大脑。知道以后我们想能不能通过一些潜在的“干预”的方法呢？怎么来干预这个脑疾病呢？我们知道脑疾病是非常复杂的，大家看到这个是我们的一个梦想之路，还没有走通是一个梦想。什么叫“精准医学”？首先我们需要寻找这种神经疾病的原因，很多原因是由基因导致的，有了基因以后，我们需要建立模型，这是小鼠，我们还可以建立猕猴模型，最终我们需要像沈老师那样寻找药物的靶点，最终在人类的病患里进行临床的实验。对于我们大脑疾病来说，在什么平台、什么动物里进行这个实验，就非常重要了。就像我刚才说的，小鼠它也会有非常复杂的认知行为，但是自闭症这样一种复杂的精神疾病，我觉得如果想在人体里进行临床实验的话，还必须在猴子身上得到一些实验，最终才能帮助我们对自闭症的孩子有更多有效的干预。比如说对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，有种干预的方法叫“深脑电刺激”，是把一种很纤细的电极植入病人的大脑，这个病人是帕金森症，我们知道重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，比如上台阶都不行，那么通过这种DBS的深脑电刺激治疗，就能显著地改善，像奇迹一样，本来肢体震颤很厉害，通过这种纤细电极的植入，戴上这样一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。所以发明这个深脑电刺激方法的两位美国科学家，已经在2014年获得了拉斯克奖。这样一种很有意思的方法，大家觉得好像在大脑里插电极很恐怖是吗？其实并不是，我们上海瑞金医院、很多医院都可以做，做完以后并不影响日常的生活，完全不影响，平常的生活质量还是非常高的。所以可不可以用很多这种我们现在正在发展的，我们叫“神经调控”的方法，来干预我们大脑的功能、治疗我们的疾病呢？也是我们接下来研究的重点之一。所以我还有个梦想是，我们可不可以改变猴子的基因呢？我们给他多的就是基因，那可不可以用基因编辑的方法，去把多的基因给剔掉，然后是不是这个原来打圈的这个猴子就不打圈了，是吧？所以这都是我们正在开展的研究，也希望有机会以后跟大家分享。最重要的，我觉得还希望跟大家分享，就是说我们的研究并不是冷冰冰的疾病。2009年回国以后，一开始我就不敢说我是做自闭症的，因为觉得不是做疾病研究的。后来发现做着做着很多病人的家长、医生，包括公益团体都会来找到我，我觉得这是一个超越了基础研究的一些使命。为什么要研究疾病？包括需要我们科学家、医生、公益团体、家长以及自闭症儿童共同的一些努力。最后给大家介绍一下，我最近在看一些书，我想知道美国1943年肯纳医生定义了自闭症以后，美国社会发现了什么？什么时候会像现在一样对自闭症那么宽容了？一开始就那样吗？美国社会怎么来认识自闭症的？跟大家分享一下我自己编的一个简易编年史，先是科学再是社会，第一个1938年奥地利的阿斯伯格医生发现了具有社交功能缺陷但是有天赋的男孩儿；1943年肯纳医生发表了第一篇论文，描述了11个自闭症孩子，但是很遗憾，当时肯纳医生他还没有认识到自闭症是先天疾病，还没法认识到是基因决定的疾病，于是认为是父母教养的关系。我想想看其实我觉得当时也不怪他，因为当时一九四几年二战刚打完，所有跟基因有关的事情都被认为是叫“积极优生学”，很糟糕，所以与其认为是基因上有了问题，简直就是被判了死刑，还不如认为是后天的问题。后天怎么办呢？肯定是父母教养的不当。现在我们知道是这一个非常错误的认识，父母已经遭受了孩子患病这样一种打击了，还要遭受医生对他的指责。后来Rimland博士自己就是自闭症孩子的家长，他发表了这样一本书，找到了很多很多的孩子和家长，他发现家长对他们都是很有爱的，不是因为父母教养的问题，后来又经过反复的争论，最终肯纳医生在医学大会上承认自闭症是一种先天的疾病。后来1977年双生子研究，科学上提供了第一个证据，认为自闭症是跟基因相关的。后来还发生了一个乌龙，认为它是跟疫苗相关的，我这里就不多提了。最后2012年，全基因组测序和外显子测序被首次用在自闭症的基因测序中，最终这个研究走向了科学的轨道。最后给大家分享一下社会篇，1933年第一位被医生确诊的孩子出生了，他的名字叫Donald，我认为他是一位最幸福的自闭症孩子。为什么呢？因为他出生在美国中部一个小城市，他家境很殷实，家里是开银行的，在美国中部环境又非常简单，他不需要与社会有很多冲突，在小镇上只有几千人，所有人都认识他、所有人都很宽容他，他上了小学中学还上了大学，他上完大学以后就回到他的家乡，找了一份工作，他也不需要工作，他只是半天上班，半天去打高尔夫球，我认为他是全世界最幸福的一位自闭症孩子，他现在已经80多岁了，还健在。但是很遗憾，我觉得全世界所有的自闭症孩子都没有他幸福。为什么呢？1962年英国的自闭症家长成立这样一个协会，为什么成立协会？像美国后来也成立了协会，因为在当时的美国，就好像现在的中国一样，自闭症家长是孤立无助的，这种康复机构也很少，医学的医生也很少——全美国就这么几个医生能看——找谁呢？所以当时的家长团结起来，成立这样一个协会，就是为了去争取利益。大家看到左边这个是1974年罗纳德里根——当时还是州长，后来是总统——签署了《自闭症儿童公平教育法令》，当时的十九世纪六十年代和七十年代的美国，自闭症孩子是不允许进入公立学校的，认为不可以教育，也是有点那个意思。后来自闭症家长团队起来，去状告美国政府，首先是宾州政府成功了，因为他们发现自闭症孩子确实是可以教育的。所以一系列政策都是因为自闭症家长奋斗产生的，好多家长团体向律师去状告取得的成功等等。包括后来的《雨人》，这都是美国社会一步一步怎么样来接纳自闭症、认识自闭症，对他们表示宽容的一种历程，我觉得我们中国通过他们的历程，可以学到很多、避免走很多弯路。最后值得提的是美国最大的一个对冲基金的头，叫Jim Simons，他其实是一个数学家，他开的全美国最成功的一个对冲基金，赚了很多很多钱，但他的孩子也是一个自闭症，他的女儿是一个明确的自闭症患者。他2003年成立了美国最大的自闭症研究基金会，资助了好多好多钱，专门用于研究自闭症的科学研究，所以从那以后，自闭症的研究也走上了科学的道路。2007年联合国颁布了“自闭症关注日”，从全世界都开始非常关注这种疾病。那么这也是一个需要跟大家分享的，在上海的一个公益团体。这是上海有名的曹鹏先生，他今年已经94岁高龄了，他们每周都会在建国新路少年宫里面，开一个天使之音音乐沙龙，他们从2008年开始，已经做了9年了。很多孩子一开始去那的时候症状非常明显，经过数年参加这个沙龙、参加活动到现在可以上台演奏，我去参加了好多次他们的活动，非常令人感动，所以我想大家以后有机会的时候，看一下天使之音音乐沙龙的孩子们的演奏。还有一个是几年前发现，有这样一个淘宝的公益店，叫金羽翼，讲了康康这样一个故事，康康当时只有十几岁，他画了很多画，这些画都被金羽翼放在这样一些网上义卖，大家看到他的画很漂亮，还有其他好多一些孩子画的非常漂亮等等。北京的金羽翼的公益店就帮助自闭症的孩子去画画，然后帮他们做日历义卖。我还在我们所里办过这种义卖。康康他的妈妈后来我们认识了，她叫邹文女士。康康一开始是一个非常严重的自闭症孩子，非常严重，跟最严重的自闭症孩子没什么两样。但今年已经18岁，可以生活自理，可以到市场买菜给他父母做一顿饭。我觉得这一切都跟康康妈妈邹文女士的努力分不开的，所以她写了这么一本书——《康康的世界》，大家有机会去读一下，我们知道自闭症孩子也可以有很幸福的人生。今天就给大家分享到这里，谢谢大家！“SELF格致论道”是中国科学院全力推出、中国科普博览承办的科学讲坛，致力于精英思想的跨界传播，由中国科学院计算机网络信息中心和中国科学院科学传播局联合主办。登陆“SELF格致论道”官方网站、关注微信公众号“SELF格致论道讲坛”、微博“SELF格致论道”获取更多信息。更多合作与SELF工作组self@cnic.cn联系。

This week’s guest is highly accomplished racing driver Ryan Dalziel. You can find Ryan’s bio on his web site here: http://www.ryandalziel.com/biography Ryan supports research to cure Rett Syndrome, a serious lifelong neurological disorder that is caused by random mutations in a gene called MECP2. We’ve stepped up with a donation of $100, and we’d love it if you’d join us with whatever you can give, not only as thanks to Ryan for his time but to help some kids. Find out more about Rett Syndrome here: https://reverserett.org/donate/ For a great introduction to Ryan as a driver, have a look at his driver promo from Pirelli World Challenge: https://www.youtube.com/watch?v=E4CoRpL9sxE Ryan’s currently driving a Nismo DPi car. What’s a DPi Car? http://www.imsa.com/qa-2017-daytona-prototype-international-dpi-concept Photos of the Nismo car Ryan drives in the IMSA Weathertech championship: https://www.flickr.com/photos/nissan-racing/sets/72157678954260585 As always, find out more about us at our web site: http://crossthreaded.us. Thanks for listening!

There's more to life than the four letters of DNA, and our cells use a chemical tag known as DNA methylation to mark out certain parts of the genome, helping cells to remember what they're doing. And, as you might expect, it's pretty important. Plus, how your GCSE success could be encoded in your genes, an important molecular cause of autism identified, and an illuminating gene of the month. Like this podcast? Please help us by supporting the Naked Scientists

In this episode of the eLife podcast we hear about using photographs to diagnose rare genetic disorders, an unexpected benefit of exercise, hybridizing fish species, the mysteries of the MECP2 gene, and the risks and benefits of using gene drives to alter wild populations. Get the references and the transcripts for this programme from the Naked Scientists website

Background: Methyl-CpG binding protein 2 (MECP2) is a protein that specifically binds methylated DNA, thus regulating transcription and chromatin organization. Mutations in the gene have been identified as the principal cause of Rett syndrome, a severe neurological disorder. Although the role of MECP2 has been extensively studied in nervous tissues, still very little is known about its function and cell type specific distribution in other tissues. Results: Using immunostaining on tissue cryosections, we characterized the distribution of MECP2 in 60 cell types of 16 mouse neuronal and non-neuronal tissues. We show that MECP2 is expressed at a very high level in all retinal neurons except rod photoreceptors. The onset of its expression during retina development coincides with massive synapse formation. In contrast to astroglia, retinal microglial cells lack MECP2, similar to microglia in the brain, cerebellum, and spinal cord. MECP2 is also present in almost all non-neural cell types, with the exception of intestinal epithelial cells, erythropoietic cells, and hair matrix keratinocytes. Our study demonstrates the role of MECP2 as a marker of the differentiated state in all studied cells other than oocytes and spermatogenic cells. MECP2-deficient male (Mecp2(-/y)) mice show no apparent defects in the morphology and development of the retina. The nuclear architecture of retinal neurons is also unaffected as the degree of chromocenter fusion and the distribution of major histone modifications do not differ between Mecp2(-/y) and Mecp2(wt) mice. Surprisingly, the absence of MECP2 is not compensated by other methyl-CpG binding proteins. On the contrary, their mRNA levels were downregulated in Mecp2(-/y) mice. Conclusions: MECP2 is almost universally expressed in all studied cell types with few exceptions, including microglia. MECP2 deficiency does not change the nuclear architecture and epigenetic landscape of retinal cells despite the missing compensatory expression of other methyl-CpG binding proteins. Furthermore, retinal development and morphology are also preserved in Mecp2 null mice. Our study reveals the significance of MECP2 function in cell differentiation and sets the basis for future investigations in this direction.

Thu, 21 Oct 2010 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13128/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/13128/1/Becker_Annette.pdf Becker, Annette ddc:570, ddc:500, Fakultät für Biologie

Mon, 16 Mar 2009 12:00:00 +0100 https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12935/ https://edoc.ub.uni-muenchen.de/12935/1/Agarwal_Noopur.pdf Agarwal, Noopur ddc:570, ddc:500, Fakultät für

Several new genomic disorders caused by copy number variation (CNV) of genes whose dosage is critical for the physiological function of the nervous system have been recently identified. Dup(7)(q11.23) patients carry duplications of the genomic region deleted in Williams-Beuren syndrome, they are characterized by prominent speech delay. The phenotypes of Potocki-Lupski syndrome and MECP2 duplication syndrome were neuropsychologically examined in detail, which revealed autism as an endophenotype and a prominent behavioral feature of these disorders. Tandem duplication of LMNB1 was reported to cause adult-onset autosomal dominant leukodystrophy. PAFAH1B1/LIS1 and YWHAE, which were deleted in isolated lissencephaly (PAFAH1B1/LIS1 alone) and Miller-Dieker syndrome (both genes), were found to be duplicated in patients with developmental delay. Finally, two novel microdeletion syndromes affecting 17q21.31 and 15q13.3, as well as their reciprocal duplications, were also identified. In this review, we provide an overview of the phenotypic manifestation of these syndromes and the rearrangements causing them. Copyright (C) 2009 S. Karger AG, Basel

Background: Rett syndrome, a common cause of mental retardation in females, is caused by mutations in the MECP2 gene. Most females with MECP2 mutations fulfil the established clinical criteria for Rett syndrome, but single cases of asymptomatic carriers have been described. It is therefore likely that there are individuals falling between these two extreme phenotypes. Objective: To describe three patients showing only minor symptoms of Rett syndrome. Findings: The patient with the best intellectual ability had predominantly psychiatric problems with episodes of uncontrolled aggression that have not been described previously in individuals with MECP2 mutations. All three patients had normal hand function, communicated well, and showed short spells of hyperventilation only under stress. Diagnosis in such individuals requires the identification of subtle signs of Rett syndrome in girls with a mild mental handicap. Analysis of the MECP2 gene revealed mutations that are often found in classical Rett syndrome. Skewed X inactivation was present in all three cases, which may explain the mild phenotype. Conclusions: Because of skewed X inactivation, the phenotype of Rett patients may be very mild and hardly recognisable.